Антагонисты аденозина при сердечной недостаточности. Антагонисты вазопрессина в лечении сердечной недостаточности

Обновлено: 05.06.2024

DOC

РЕЗЮМЕ

Актуальность

Течение аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (АДПБП) часто сопровождается болевым синдромом, артериальной гипертензией и почечной недостаточностью. В доклинических исследованиях показано, что антагонисты V2-рецепторов вазопрессина тормозят рост кист и замедляют снижение функции почек.

Методы

В этом многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом трехлетнем исследовании фазы 3 1445 пациентов в возрасте от 18 до 50 лет с наличием АДПБП, у которых общий объем почек составлял не менее 750 мл и расчетный клиренс креатинина — не менее 60 мл/мин, были случайным образом распределены в соотношении 2:1 для приема или антагониста V2-рецепторов толваптана в максимально переносимом из трех режимов приема два раза в день, или плацебо. Первичным исходом служило изменение общего объема почек. Вторичные конечные точки включали комбинацию времени до клинического прогрессирования (определенного как ухудшение функции почек, боль в почках, артериальная гипертензия, и альбуминурия) и частоты снижения функции почек.

Результаты

Выводы

По сравнению с плацебо, толваптан замедлял увеличение общего объема почек и снижение функции почек за трехлетний период у пациентов с АДПБП, однако его прием сопровождался более высокой частотой досрочной отмены препарата вследствие нежелательных явлений.

КОММЕНТАРИИ

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) является наиболее распространенным моногенным заболеванием почек и четвертой по важности причиной развития терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов во всем мире. Данное заболевание сопровождается прогрессированием почечных кист с развитием боли в почках, артериальной гипертензии и в дальнейшем — почечной недостаточности. Эффективные методы лечения АДПБП отсутствуют. Исследования на животных моделях показали, что антидиуретический гормон аргинин-вазопрессин и его вторичный мессенджер, циклический аденозин-3′,5′-монофосфат (цАМФ), стимулируют пролиферацию клеток почечных кист и секрецию в них жидкости. Угнетение секреции вазопрессина путем потребления большого количества жидкости, инактивации гена вазопрессина и блокада V2-рецепторов тормозят развитие кист и способствуют сохранению функции почек. Результаты этих доклинических исследований служат основанием для изучения толваптана, антагониста V2-рецепторов вазопрессина, у пациентов с АДПБП. Толваптан одобрен для лечения дилюционной гипонатриемии (в некоторых странах) и перегрузки объемом при сердечной недостаточности (в Японии).

У пациентов с АДПБП прием толваптана в течение трех лет замедлял увеличение общего объема почек и снижение функции почек, однако потенциальные преимущества сопровождались увеличением рисков. Жажда, полиурия и сопутствующие нежелательные явления могут повлиять на переносимость эффективных доз толваптана. Необходим мониторинг потенциального влияния на уровни печеночных ферментов, а также на концентрацию натрия и мочевой кислоты в плазме крови.

Жак Шанар ( Jacques CHANARD )

Профессор нефрологии

Комментарий Захаровой Е.В.

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек — генетически обусловленное заболевание, протекающее с неуклонным ростом кистозных образований в почках, печени, реже в яичниках и других органах, а также в части случаев — с образованием аневризм сосудов головного мозга. Проведенное исследование показало, что применение антагониста V2-рецепторов вазопрессина (толваптана), используемого при лечении несахарного диабета, замедляет рост кист и снижение почечной функции. Однако, поскольку по своему патогенетическому действию этот препарат вызывает полиурию, возможности его применения при АДПБП ограничены.

Е. В. Захарова, к. м. н., доцент кафедры нефрологии МГМСУ, зав. отделением нефрологии ГБУЗ ГКБ им. С. П. Боткина, заместитель главного редактора журнала «Нефрология и Диализ», заместитель председателя Российского Диализного Общества, председатель комитета ISN GO по России и СНГ, член комитета ERA - EDTA по постоянному медицинскому образованию

Ваптаны — антагонисты рецепторов вазопрессина — в лечении сердечной недостаточности.

Резюме. Обзор посвящен перспективам применения нового класса лекарственных средств — ваптанов при сердечной недостаточности. Рассматриваются результаты наиболее важных клинических исследований, касающихся применения антагонистов рецепторов вазопрессина при дисфункции миокарда.

ВВЕДЕНИЕ

В последние десятилетия в результате широкого внедрения программ первичной и вторичной профилактики продолжительность жизни пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями существенно увеличилась (Gaziano T.A., 2007). Кроме того, общая продолжительность жизни лиц в общей популяции также испытывает тенденцию к росту, особенно в развитых странах мира. В целом, возрастной ценз пациентов с документированной сердечной недостаточностью (СН), являющейся финальной стадией фактически любого кардиоваскулярного заболевания, также несколько увеличился (Ljung R., Hallqvist J., 2006). При этом затраты системы здравоохранения на лечение и профилактику неблагоприятных клинических исходов в этой когорте пациентов растут в геометрической прогрессии (Yusuf S. et al., 2002). Необходимо отметить, что именно госпитальный этап лечения рассматривается как наиболее затратный (Cowie M.R. et al., 1999; Mehra M.R. et al., 2008). Причем половина всех запланированных визитов пациентов с СН к врачу общей практики заканчивается госпитализацией, а фактическая частота последней тесно ассоциирована с возрастом пациентов (McKee P.A. et al., 1971). Кроме того, у лиц пожилого и старческого возраста наиболее высока частота ургентной госпитализации по поводу прогрессирования СН (Gauthier N. et al., 2008; Mehra M.R. et al., 2008). Именно эта категория населения и формирует основную группу риска неблагоприятного исхода среди популяции пациентов с СН (American Heart Association, 2001). При этом смертность при сердечной декомпенсации в первые 60 дней после поступления в стационар составляет около 10%, однако в течение последующих 6 мес еще 35% пациентов обычно повторно госпитализируют или они погибают (Cuffe M.S. et al., 2000; 2002). Необходимо отметить, что смертность больных с СН остается недопустимо высокой даже несмотря на применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов бета-адренорецепторов, спиронолактона и антагонистов рецепторов к ангиотензину II в рекомендованных дозах (Recio-Mayoral A. et al., 2007; Gauthier N. et al., 2008). В этой связи поиск путей оптимизации медикаментозной стратегии лечения больных с СН продолжает оставаться актуальным (Mehra M.R. et al., 2008). Отметим тот факт, что большинство рандомизированных клинических испытаний (РКИ) в этой области были адресованы пациентам с так называемым стабильным течением хронической СН (Francis G.S. et al., 1990; Klein L. et al., 2003; Mehra M.R. et al., 2008). Лишь в отдельных случаях проводили оценку клинических исходов у больных с прогрессирующей хронической СН (advance heart failure), требующей госпитализации (Klein L. et al., 2003). Чаще всего исследователи обращали внимание на улучшение параметров гемодинамики, в том числе изменение легочного капиллярного давления и фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), повышение диуреза, уменьшение отечного синдрома и одышки (Sackner-Bernstein J.D. et al., 2005a). Однако оказалось, что оптимизация гемодинамических характеристик не всегда является твердым гарантом улучшения ближайшего исхода и редукции кардиоваскулярной смертности (Sackner-Bernstein J.D. et al., 2005b). Во многих случаях агрессивная диуретическая терапия или инотропная поддержка миокарда способствуют существенной реверсии клинических признаков СН, но при этом ассоциируется с ухудшением ближайшего прогноза, чаще всего вследствие гипокалиемии, индуцированной фатальной аритмии, системной гипотензии и нейрогуморальной активации (Francis G.S. et al., 1984; Cooper H.A. et al., 1999; Schrier R.W., Abraham W.T., 1999).

Таким образом, для пациентов с прогрессирующей хронической СН симптоматическое лечение не всегда благоприятно сказывается на ближайшем и отдаленном прогнозе, а также может негативно отражаться на частоте повторных госпитализаций (Chin M.H., Goldman L., 1996). Попытки решить эту проблему привели к созданию нового класса лекарственных средств — антагонистов рецепторов вазопрессина (Goldsmith S.R., 1999; Hays R.M., 2006; Olszewski W., Głuszek J., 2007; Peters H.P. et al., 2007).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВАЗОПРЕССИНА

Физиологические эффекты вазопрессина при СН не всегда однозначны. Повышение секреции этого нейрогормона способствует увеличению осмолярности плазмы крови, возникновению гиповолемии и гипотензии, вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов, снижению диуреза (Burrell L.M. et al., 1994; Greenberg A., Verbalis J.G., 2006). Кроме того, вазопрессин обладает способностью стимулировать высвобождение ангиотензина II, ограничивающего в свою очередь физиологические эффекты первого (Chikanza I.C., Grossman A.S., 1998). Вазопрессин реализует свои эффекты в результате взаимодействия с двумя типами рецепторов: V1 (идентифицированы их две субпопуляции: V1a и V1b) и V2 (таблица) (Chikanza I.C., Grossman A.S., 1998). Стимуляция высвобождения вазопрессина под действием ангиотензина II может быть одним из объяснений факта наличия существенной элевации плазменного пула вазопрессина у больных с СН (Francis G.S. et al., 1990). Кроме того, существуют данные о том, что при СН экспрессия каналов, чувствительных к вазопрессину и ответственных за трансфер воды, существенно повышается (Nielsen S. et al., 1999), причем этот процесс регулируется по механизму up- and down-regulation (Xu D.L. et al., 1997). Таким образом, теоретически плацдарм для реализации акваретических эффектов антагонистов рецепторов вазопрессина при СН может быть значительно расширен.

Таблица

Локализация и биологические эффекты рецепторов
к вазопрессину

Гладкомышечные клетки сосудов и мочевого пузыря, миометрий, адипоциты, гепатоциты, кардиомиоциты, тромбоциты, эпителиальные клетки, в том числе в собирательных канальцах нефрона, эндотелиальные и глиальные клетки

Вазоконстрикция, гликогенолиз, стимуляция агрегации тромбоцитов, роста и миграции гладкомышечных клеток

Высвобождение адренокортикотропного гормона

Эпителиальные клетки проксимального отдела нефрона

Реабсорбция воды, стимуляция освобождения фактора Виллебранда

Установлено, что блокада V2-рецепторов вазопрессина способствует повышению диуреза (преимущественно за счет воды — акварезис) (Palm C. et al., 2006) без сопутствующей негативной активации ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем, гипотензии, гипокалиемии и стимуляции жажды (Greenberg A., Verbalis J.G., 2006; Veeraveedu P.T. et al., 2008). Именно перспектива реверсии отечного синдрома у пациентов с гипонатриемией делает ваптаны столь привлекательными для клинического применения, поскольку снижение пула натрия в плазме крови у больных с СН обычно приводит к тяжелому рефрактерному отечному синдрому и прогрессированию дисфункции миокарда (Kumar S. et al., 2007; Shoji M., Yasujima M., 2007).

Проведенные ранее испытания показали высокую безопасность ваптанов вообще и толваптана в частности (Cawley M.J., 2007; Solberg O.G., Omland T., 2007; Udelson J.E. et al., 2007a, b). Наиболее вероятными побочными эффектами этого класса препаратов являются частое мочеиспускание и сухость во рту. Причем вероятность возникновения и выраженность побочных эффектов не проявляет линейной зависимости от суточной дозы (Shoaf S.E. et al., 2007; Solberg O.G., Omland T., 2007).

Хороший профиль переносимости ваптанов позволяет рассматривать их как один из перспективных классов лекарственных средств в лечении при отечном синдроме у пациентов не только с СН, но и портальной гипертензией, циррозом печени и нефропатией, в том числе поликистозной дисплазией почек/печени и полиурии при несахарном диабете (Ali F. et al., 2007; Ginès P., 2007; Harman C., 2007; Miyazaki T. et al., 2007).

Однако в исследованиях на животных установлено, что хроническая селективная блокада V2-рецепторов сопровождается повышением в плазме крови концентрации вазопрессина, который способен оказывать стимулирующее влияние на V1a-рецепторы (De Luca L. et al., 2005; Hobbs R.E., Tang W.H., 2006). Последние опосредуют митотические влияния (Nakamura Y. et al., 2000) и обусловливают гипертрофию (Greenberg A., Verbalis J.G., 2006). В то же время комбинированная блокада V1a-/V2R-рецепторов кониваптаном способствовала реализации благоприятных гемодинамических эффектов, таких как редукция легочного капиллярного давления, давления в правом предсердии и общего периферического сосудистого сопротивления. Однако до сих пор точно не известно, какой вклад вносит в эти процессы селективная блокада каждого из V1a- и V2R-рецепторов. Ответы на эти вопросы должны были дать клинические исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ К ВАЗОПРЕССИНУ

В настоящее время созданы и прошли первые этапы клинических испытаний два антагониста рецепторов к вазопрессину: кониваптан (conivaptan) (неспецифический антагонист V1a- и V2-рецепторов) и толваптан (tolvaptan) (селективный непетидный антагонист V2 -рецепторов) (Goldsmith S.R., 1999; Costello-Boerrigter L.C. et al., 2007). Ваптаны, созданные несколько позднее, ликсиваптан (lixivaptan) и сатаваптан (satavaptan), а также SR-121463 находятся на стадии изучения (Palm C. et al., 2006; Quittnat F., Gross P., 2006; Ali F. et al., 2007; Bolignano D. et al., 2007; Siegel A.J., 2008).

Установлено, что внутривенное введение кониваптана у больных с тяжелой СН в условиях острого теста по сравнению с плацебо приводило к повышению диуреза, ФВ ЛЖ, снижению легочного капиллярного давления и давления в правом предсердии без негативного влияния на сердечный индекс, артериальное давление, частоту сердечных сокращений, периферическое сосудистое сопротивление (Udelson J.E. et al., 2001).

Толваптан при длительном применении приводил к повышению диуреза, редукции отечного синдрома (Madias N.E., 2007). Необходимо отметить, что препарат сохранял эффективность у пациентов с гипонатриемией и даже способствовал восстановлению концентрации этого электролита в плазме крови (Gheorghiade M. et al., 2000; 2002). В испытании SALT (Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia) препарат оказался эффективным при эу- и гиперволемической гипонатриемии (Schrier R.W. et al., 2006).

В крупном проекте EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study With Tolvaptan) предполагалось оценить способность толваптана в дозе 30 мг/сут к улучшению клинических исходов у пациентов (n=4133) с СН при краткосрочном и длительном применении препарата (Konstam M.A. et al., 2007). Первичной конечной точкой исследования явилась кардиоваскулярная смерть и госпитализация вследствие прогрессирования СН. Период наблюдения составил в среднем 9,9 мес (2–24 мес). В целом, препарат хорошо переносился, только у 2,5% пациентов отмечали нежелательные побочные эффекты, требующие отмены толваптана, хотя в группе плацебо и исследуемого препарата общая частота отказов от лечения составила 21 и 22% соответственно. Общая смертность в группе толваптана и плацебо составила 25,9 и 26,3% соответственно (HR=0,98; 95% CI=0,87–1,11). Твердой конечной точки достигли 42,0% пациентов в исследуемой группе и 40,2% — в группе плацебо (HR=1,04; 95% CI=0,95–1,14). Кардиоваскулярная смерть в течение 1-го года составила 25,0% в группе толваптана и 26,0% — в группе плацебо. Кривые Каплана — Мейера (Kaplan — Meier curves), касающиеся твердых конечных точек, для двух групп наблюдения были идентичными (superimposable). Авторы пришли к заключению, что толваптан не оказывает какого-либо позитивного влияния на выживаемость у пациентов с тяжелой СН при длительном наблюдении, но и не приводит к негативным последствиям. Вместе с тем толваптан способствовал снижению выраженности отечного синдрома, одышки, повышению диуреза, снижению потребности в петлевых диуретиках уже в 1-е сутки от начала лечения.

Анализируя полученные данные, можно отметить, что позитивное влияние препарата прослеживалось только при краткосрочном наблюдении, а мощность эффекта была достаточно скромна. Фактически оказалось, что минимизируя влияние в отношении электролитного баланса, препарат не способен оказывать существенное влияние на интраваскулярный объем жидкости (Yancy C.W., 2007). Напротив, его способность к реверсии отечного синдрома сомнению не подвергается (Chen S. et al., 2007; Munger M.A., 2007). В этой связи вряд ли оправдано считать, что терапия толваптаном сможет улучшить клинический статус и прогноз у всех пациентов с СН, госпитализированных вследствие ее прогрессирования (Cleland J.G. et al., 2007). Если краткосрочные эффекты толваптана выглядят многообещающе, то результаты РКИ EVEREST, продемонстрировавшие фактическую бесполезность длительной терапии препаратом для улучшения отдаленного прогноза у больных с СН, не будут являться основанием для пересмотра действующих клинических рекомендаций в пользу толваптана (Yamamura Y. et al., 2007). Однако проведенные испытания доказали высокую безопасность и хорошую переносимость препарата, особенно у пациентов с гипонатриемией (Munger M.A., 2007; Patel G.P., Balk R.A., 2007; Rossi G.P., 2007). В настоящее время Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (U.S. Food and Drug Administration/FDA) не одобрило толваптан для длительного применения у больных с прогрессирующей СН, тогда как неселективный антагонист V1a-/V2-рецепторов для парентерального применения кониваптан такое одобрение уже получил (Greenberg А., 2007; Lemmens-Gruber R., Kamyar M., 2008).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, к настоящему времени существуют достаточно безопасные лекарственные средства, относящиеся к классу ваптанов, позволяющие корригировать одно из наиболее угрожаемых в плане реализации неблагоприятного исхода состояний — гипонатриемию. Последнюю можно рассматривать в рамках фактически любого отечного синдрома, в частности ассоциированного с СН, нефропатией и портальной гипертензией. Возможность достижения достаточно быстрого контроля за объемом внеклеточного сектора посредством индукции акварезиса, восстановление пула натрия, отсутствие негативного влияния на нейрогуморальный профиль и улучшение клинического состояния больных является одним из преимуществ ваптанов, особенно у пациентов с тяжелой СН и рефрактерностью к диуретикам. Вместе с тем возможность повышения вероятности выживания пациентов с дисфункцией миокарда при длительном применении антагонистов рецепторов к вазопрессину пока не доказана, что требует продолжения исследований в этом направлении.

ЛИТЕРАТУРА

Ваптани — антагоністи рецепторів вазопресину — у лікуванні серцевої недостатності

Березін Олександр Євгенійович

Резюме. Огляд присвячено перспективам застосування нового класу лікарських засобів — ваптанам при серцевій
недостатності. Розглядаються результати найбільш
важливих клінічних досліджень щодо застосування
антагоністів рецепторів вазопресину при дисфункції міокарда.

Ключові слова:серцева недостатність, кардіоваскулярний
ризик, ваптани, лікування, прогноз

Vaptans — vasopressin receptor antagonists — for the treatment of heart failure

Berezin Alexander E

Summary. Review is addressing to perspectives of the new drugs class (vaptanes) implementation for heart failure. Results of the most important clinical trials regarding vasopressine receptor antagonists in the heart failure population are considered.

Key words: heart failure, cardiovascular risk, vaptanes, treatment, prognosis

Адрес для переписки:
Березин Александр Евгеньевич
69121, Запорожье, а/я 6323
Запорожский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 2

Пути оптимизации диуретической терапии при застойной хронической сердечной недостаточности – место торасемида пролонгированного высвобождения

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), являясь одним из самых распространенных, неуклонно прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний, представляет собой крайне важную медико-социальную проблему во всем мире. В Российской Федерации распространенность клинически выраженной ХСН составляет 4,5% (5,1 млн человек), годовая смертность данной категории пациентов — 12% (612 тыс. больных). При этом среди всех больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), госпитализированных в любой стационар, декомпенсация ХСН служит основной причиной госпитализации в 16,8%, а в стационары, имеющие кардиологические отделения, — в 49% случаев [1—4]. Наряду с увеличением распространенности ХСН в последние декады возросла и частота госпитализаций, связанных с ХСН, что существенно повысило расходы на оказание медицинской помощи в этой группе больных [5, 6]. Важно также и то, что прогноз после госпитализации по поводу острой декомпенсации ХСН ухудшается; это проявляется высокими показателями смертности (9—15%) и частоты повторных госпитализаций (30—45%) в течение 6 мес после выписки из стационара [7—10].

При этом уместно отметить, что наблюдаемые в настоящее время тенденции в заболеваемости при ХСН обозначились на фоне внедрения в широкую клиническую практику таких нейрогуморальных модуляторов, как β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР). Вполне обоснованно с этими препаратами связывается увеличение времени дожития больных, чем, отчасти, объясняется и увеличение распространенности ХСН, а также частоты связанных с ней госпитализаций. Поэтому в этой ситуации особую актуальность обретает совершенствование методов эффективного лечения и профилактики декомпенсации ХСН [10].

Один из наиболее распространенных и неблагоприятных клинических вариантов прогрессирования ХСН связан с задержкой жидкости, проявляющейся появлением или усилением отеков, одышки, застоя в легких. В этой связи мероприятия, направленные на коррекцию водного гомеостаза, рассматриваются как важнейший инструмент гармонизации нейрогуморального дисбаланса, а диуретики — как препараты первой линии при лечении острой и хронической сердечной недостаточности. Диуретики рекомендуются всем больным с жалобами и симптомами, свидетельствующими о наличии застоя, независимо от величины фракции выброса. Нерациональное же применение препаратов этой группы является одной из важных причин декомпенсации ХСН [11—16].

Хорошо известно, что стремление обеспечить положительный диурез с максимально быстрым достижением оптимальной дегидратации нередко чревато развитием таких нежелательных явлений, как электролитные нарушения и ухудшение функции почек на фоне рикошетной гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС), симпатико-адреналовой, аденозиновой и натрийуретической пептидной систем почек. И, как следствие, закономерно возрастает вероятность рецидива отечного синдрома, обострения течения ХСН, нарушений ритма сердца, метаболических расстройств, снижается качество жизни, в том числе из-за учащенного мочеиспускания [17—21].

К сожалению, большинство попыток оптимизировать дегидратационную терапию путем внедрения в практику препаратов с отличными от диуретиков свойствами, таких как натрийуретические пептиды, антагонисты рецепторов вазопрессина, аденозина и левосимендан, окончились неудачей [7, 22—26].

Таким образом, для решения практически важной задачи — быстрого достижения и устойчивого поддержания эуволемического состояния при минимуме побочных реакций — первостепенное клиническое значение сохраняет вопрос правильного выбора диуретика и интенсивности дегидратационного лечения.

Диуретики: классификация и механизм действия

Диуретики представляют собой гетерогенную группу препаратов, различающихся по механизму действия, фармакологическим свойствам и показаниям к назначению. В соответствии с местом их действия в нефроне препараты делятся на 4 группы:

проксимальные диуретики (проксимальный извитой каналец): ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) и осмотические диуретики (маннитол, сорбитол и др., в настоящее время их применение ограничено);
петлевые диуретики (восходящая часть петли Генле): ингибиторы Na+/2Cl-/K+-котранспортера: фуросемид, торасемид, буметанид, этакриновая кислота;
диуретики дистального извитого канальца: ингибиторы Na+/Cl-котранспортера (гидрохлоротиазид и тиазидоподобные диуретики);
диуретики собирательной трубочки: блокаторы Na+-каналов (антагонисты альдостерона, амилорид, триамтерен).

Обобщая сведения о механизмах действия диуретиков для понимания их эффектов, необходимо выделить следующее:

Лечение нарушений ритма и блокад сердца при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST

Ключевые слова

Полный текст

Нарушения ритма сердца час то развиваются в первые сутки инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМСП ST ) и нередко еще до госпитализации больного и мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ). Некоторые из них кратковременны, не представляют опасности для больного, а поэтому не требуют лечения. Основной задачей в остром периоде ИМСП ST является своевременная диагностика и неотложная терапия жизнеопасных (злокачественных) желудочковых аритмий – ЖА (желудочковая тахиаритмия – ЖТ/фибрилляция желудочков – ФЖ). Однако и при ряде других аритмий сердца, приводящих к нарушению гемодинамики, увеличению потребности миокарда в кислороде или ухудшению коронарного кровотока, необходимо проведение экстренных лечебных мероприятий, вплоть до электрической кардиоверсии – ЭКВ (табл. 1). Синусовая брадикардия Синусовая брадикардия (частота сердечных сокращений – ЧСС менее 60 уд/мин) регистрируется в 10–41% случаев острого периода ИМ (преимущественно в первые часы заболевания). Чаще она отмечается при его нижней (заднедиафрагмальной) или задней (заднебазальной) локализациях [1]. Это связано с тем, что артерия синусового узла у 65–75% больных отходит от правой коронарной артерии (КА) и только в 25% случаев – от огибающей ветви левой КА. Асимптомная синусовая брадикардия не требует лечения. Если она сопровождается выраженной артериальной гипотензией, развитием ЖА (ЧСС при этом, как правило, меньше 50–40 уд/мин), показано внутри венное введение атропина по 0,5–1,0 мг (возможно повторное внутривенное введение каждые 5–10 мин до достижения частоты желудочковых сокращений приблизительно 60 уд/мин или суммарной дозы препарата 2 мг). Меньшие разовые дозы атропина могут иногда вызывать парадоксальное увеличение тонуса вагуса, утяжеляя брадикардию, и поэтому не рекомендуются. Когда фармакотерапия неэффективна, используется чрескожная или трансвенозная (лучше предсердная) электрокардиостимуляция – ЭКС [1, 2]. Синусовая тахикардия Причиной синусовой тахикардии (ЧСС≥100 уд/мин) при ИМСП ST могут быть боль, состояние тревоги, сердечная недостаточность, повышение температуры тела, гиповолемия, перикардит, применение некоторых препаратов (атропин, норадреналин, допамин). Она чаще развивается при переднем ИМ. Изредка синусовая тахикардия является проявлением инфаркта предсердий [1]. Длительно сохраняющаяся си нусовая тахикардия увеличивает потребность миокарда в кислороде, уменьшает время его перфузии (укорачивается диастола) и поэтому может привести к усугублению ишемии и/или расширению зоны некроза сердечной мышцы. У больных с обширным ИМ передней стенки левого желудочка (ЛЖ) она является плохим прогностическим признаком. Очень важно выяснить причину, лежащую в основе развития синусовой тахикардии, и провести специфическое лечение: введение анальгетиков при болях, назна чение β -блокаторов, нитроглицерина в случаях рецидива ишемии миокарда, применение аспирина у больных с лихорадкой, связанной с перикардитом, диуретиков при сердечной недостаточности. Назначение β -блокаторов в адекватных дозах (или пульсурежающих антагонистов кальция при наличии противопоказаний к β блокаторам и отсутствии сердечной недостаточности) целесообразно для лечения синусовой тахикардии, являющейся проявлением гипердинамического варианта гемодинамики (иногда сочетается с подъемом артериального давления – АД), что довольно часто наблюдается у молодых больных в первые сутки ИМСП ST . Однако они противопоказаны, если эта аритмия связана с гиповолемией или острой сердечной недостаточностью. В сложных клинических ситуациях, когда трудно выявить гиповолемию, может быть проведена катетеризация легочной артерии плавающим катетером Swan-Ganz для определения давления заклинивания легочных капилляров (ДЗЛК). При ДЗЛК

Кардиоренальный синдром (КРС) — это патологические взаимообусловленные состояния с вовлечением сердца и почек, развивающиеся вследствие острой или хронической дисфункции одного из органов с последующей острой или хронической дисфункцией другого органа. КРС включает различные острые и хронические расстройства, при которых первично пораженным органом может быть как сердце, так и почка.

Почки, являясь органом, участвующим в важных метаболических процессах, регуляции гуморальной системы, процессах микроциркуляции, подвержены острым и хроническим воздействиям при различных сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) и влияют на формирование и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии. Почечная дисфункция ассоциирована с более высокой частотой рецидивов ишемии миокарда, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, серьезных геморрагических осложнений, острой сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и желудочков. Даже небольшое снижение функции почек значительно усугубляет течение основной кардиальной патологии, одновременно увеличивая частоту осложнений и риск смерти, и, наоборот, снижение сократительной функции миокарда отражается на работе почек самым негативным образом. Необходимость раннего выявления поражения почек при сердечно-сосудистой патологии для оценки риска, выработки стратегии и тактики ведения пациентов способствовала появлению вначале таких понятий, как «кардиоренальный анемический синдром» (2003 г.) и «кардиоренальный континуум» (2005 г.). Непосредственно термин «кардиоренальный» или «ренокардиальный синдром» появился лишь в последние годы. Это не просто синдром взаимного отягощения, это синдром, при котором разные исходные факторы патогенеза приводят к активации во многом общих механизмов прогрессии заболевания.

В сентябре 2008 г. в Венеции на согласительной конференции ADQI (Acute Dialysis Quality Initiation), которая собрала ключевых лидеров в области нефрологии, реаниматологии, кардиохирургии, консервативной кардиологии и эпидемиологии, был утвержден термин «кардиоренальный синдром» и предложена его классификация [1, 2]. В зависимости от патофизиологических и временных рамок развития кардиальной и почечной недостаточности КРС классифицируют с выделением 5 типов.

Классификация основных типов кардиоренального/ренокардиального синдромов в соответствии с ADQI (Acute Dialysis Quality Initiative)

Причины: острая сердечная недостаточность (ОСН), оперативные вмешательства на сердце, острый коронарный синдром (ОКС), контрастиндуцированная нефропатия после коронароангиографии [3–6].

Хроническая сердечная дисфункция, ведущая к хронической почечной недостаточности (ХПН). Причины: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, врожденные заболевания сердца, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [7, 8].

Резкое снижение почечной функции, ведущее к развитию ОСН. Причины: острый отек легких при ОПН, аритмии, контрастиндуцированная нефропатия, ведущая к сердечной дисфункции [9].

ХПН, ведущая к хронической сердечной дисфункции. Причины: гипертрофия миокарда левого желудочка при ХПН, кардиоваскулярная дисфункция при ХПН, аутосомно-доминантный поликистоз почек [10, 11].

Иные коморбидные состояния, ведущие к развитию сердечной и почечной дисфункции. Причины: сепсис, сахарный диабет, системная красная волчанка, саркоидоз, амилоидоз [12, 13].

Ранняя диагностика КРС позволяет своевременно начать необходимое лечение, предупредить развитие осложнений и снизить летальность, а иногда и предотвратить развитие тяжелой кардиоренальной патологии. В качестве точных, высоконадежных и специфических показателей поражения сердца и почек в настоящее время известны и охарактеризованы многочисленные биохимические маркеры, которые могут быть использованы для диагностики КРС (табл. 1).

Лечение КРС

Вопрос тактики лечения пациентов с одновременной дисфункцией почек и сердечно-сосудистой системы остается сложным. Это связано с тем, что подавляющее число проводимых исследований для установки алгоритма ведения пациентов с СН не учитывает вероятность параллельного поражения почек. Неоднородный характер течения заболевания у разных пациентов также препятствует разработке единой схемы терапии, гарантирующей ее успех. Терапия КРС включает в себя следующие мероприятия: назначение диуретиков, вазодилататоров, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II, нитратов и сердечных гликозидов. Также одним из эффективных методов лечения тяжелого, рефрактерного к медикаментозной терапии КРС является применение методов заместительной почечной терапии (ЗПТ). Методы ЗПТ, такие как ультрафильтрация, гемодиализ, гемофильтрация, гемодиафильтрация, широко применяются в нефрологической практике и терапии критических состояний. Положительный эффект ультрафильтрации как компонента ЗПТ обусловлен устранением гипергидратации, уменьшением нагрузки на сердце за счет снижения венозного возврата, что в конечном итоге отражается на улучшении сократительной функции сердца.

Лечебная тактика при КРС 1-го типа

Ввиду патофизиологических механизмов развития КРС 1-го типа терапия этого состояния направлена на сохранение и улучшение сердечного выброса и перфузии почек. При этом существующие высокое венозное, внутрибрюшное давление и ренальный застой обусловливают применение диуретиков и вазодилататоров на ранних этапах лечения [55]. Целью назначения диуретиков является снижение объема внеклеточной жидкости со скоростью, обеспечивающей адекватное время для ее перехода в сосудистое русло из интерстиция [56]. Применение петлевых диуретиков у пациентов с нарушением функции почек предпочтительнее тиазидов, хотя они могут повышать риск внезапной сердечной смерти и тромбоэмболических осложнений. Непрерывное внутривенное введение диуретика традиционно считается более эффективным при тяжелой острой СН [57]. Однако применение больших доз петлевых диуретиков может осложниться электролитным дисбалансом, гиповолемией и гиперактивизацией нейрогормональных систем, что усугубит ОПП, а феномен торможения действия диуретика и постдиуретическая задержка натрия уменьшат восприимчивость к мочегонным препаратам. Ультрафильтрация является хорошей альтернативой петлевых диуретиков для коррекции гиперволемии при острой СН и ухудшении функции почек. Роль иАПФ и блокаторов рецепторов к ангиотензину II в профилактике КРС пока не ясна, хотя существуют данные об их положительном влиянии на СКФ [58]. Терапия антагонистами альдостерона связана с риском развития тяжелой гиперкалиемии [59]. При снижении артериального давления и почечной перфузии в терапию могут быть включены добутамин или ингибиторы фосфодиэстеразы [60]. Инотропная поддержка при острой и декомпенсированной ХСН существенно улучшает клинический статус пациентов. Левосимендан — ингибитор фосфодиэстеразы с кальцийсенсибилизирующим эффектом, обладающий положительным инотропным эффектом, сравнимым с добутамином, также повышает СКФ. Несиритид — рекомбинантный мозговой натрийуретический пептид, действующий на рецепторы, с собственной гуанилатциклазной активностью в гладкомышечных клетках сосудов и эндотелиальных клетках, вызывающий увеличение внутриклеточной концентрации цГМФ, дилатацию вен и артерий, дозозависимое снижение артериального давления. Кроме того, несиритид слегка увеличивает натрийурез, используется в лечении острой СН, снижает пред- и постнагрузку, сопротивление в легочных сосудах и увеличивает фракцию выброса левого желудочка. Вызывая дилатацию почечных афферентных артериол и снижение реабсорбции натрия, он также способствует оживлению диуреза [61]. Антагонисты рецепторов вазопрессина и аденозина считаются перспективными в лечении пациентов с КРС. Антагонисты аденозиновых A1-рецепторов способствуют не только сохранению почечной функции, но и реверсии резистентности к диуретикам у лиц с декомпенсированной СН и КРС [62].

Лечебная тактика при КРС 2-го типа

Терапевтические подходы направлены на устранение и лечение причин и/или заболеваний, приводящих к поражению сердечно-сосудистой системы и прогрессированию ХСН. Важную роль в профилактике КРС 2-го типа играет оптимальное управление балансом натрия и экстрацеллюлярной жидкости, что достигается при низкосолевой диете и адекватном использовании диуретических препаратов [63]. Лекарственными средствами, снижающими заболеваемость и смертность, потенциально замедляющими прогрессирование ХСН, являются иАПФ, бета-адреноблокаторы, АРА и антагонисты альдостерона. Помимо данных препаратов используются комбинации нитратов и гидралазина. Для этих пациентов типично наличие гиперволемии, что требует усиления диуретической терапии. При этом предпочтение отдается комбинациям умеренных доз петлевого диуретика с другими диуретиками, поскольку повышение доз петлевых диуретиков ассоциировано с неблагоприятными исходами, вследствие добавочной активации нейрогуморальных механизмов [64]. Коррекция анемии, часто встречающейся при КРС 2-го типа, приводит к повышению толерантности к физической нагрузке и снижает степень СН [65].

Лечебная тактика при КРС 3-го типа

При КРС 3-го типа ОПП может развиваться как первично (на фоне острого гломерулонефрита или пиелонефрита), так и вторично (при рентгеноконтрастной или послеоперационной нефропатии), когда присоединение сердечной дисфункции является нередким и опасным осложнением. Причиной острой СН при ОПП прежде всего является задержка натрия и воды, которую можно предупредить путем своевременной коррекции гиперволемии [66]. Кроме того, уремия, кислотно-щелочной и электролитный дисбаланс (метаболический ацидоз) негативно влияют на сократительную способность миокарда и его восприимчивость к катехоламинам. Своевременное устранение электролитных нарушений предотвращает аритмии и связанные с ними гемодинамические сдвиги. Профилактика ОПП, его адекватная коррекция с использованием протективной ренальной терапии могут предотвратить и кардиальные осложнения.

Лечебная тактика при КРС 4-го типа

Чрезвычайно высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, особенно в терминальной стадии, может быть связан с сочетанным воздействием как традиционных, так и почечных факторов риска [67]. Наряду с модификацией обычных факторов сердечно-сосудистого риска целью превентивной концепции для снижения частоты КРС 4-го типа является торможение скорости прогрессирования ХБП. Основу нефропротективной стратегии составляют иАПФ и АРА, обладающие антипротеинурическим, антигипертензивным и антипролиферативным эффектами. В крупном рандомизированном клиническом исследовании, включавшем 1513 больных с СД 2-го типа и нефропатией, у пациентов, получающих АРА, снижение альбуминурии более 50 % коррелировало с уменьшением риска ХСН на 27 %. Несмотря на то, что в рандомизированных клинических исследованиях при ХСН доказана польза назначения иАПФ, АРА, бета-адреноблокаторов и антагонистов альдостерона, данные об их эффективности и безопасности у пациентов с нарушением функции почек ограниченны. Только небольшой части больных ХБП назначаются эти препараты для лечения ХСН. У некоторых больных может развиться интрадиализная гипотония на фоне приема иАПФ. Другую группу нефропротективных препаратов составляют ингибиторы ГМКоА-редуктазы (статины), нормализующие показатели липидного обмена, оказывающие антипротеинурическое действие, уменьшающие риск сердечно-сосудистых осложнений. Доказана их польза у больных с нефротическим синдромом, ишемической болезнью почек, 3-й стадией ХБП. Дополнительная стратегия лечения КРС 4-го типа включает коррекцию анемии, фосфорно-кальциевого обмена и обеспечение адекватного диализа. При сочетанном назначении препаратов железа и эритропоэтина у больных с ХБП и ХСН отмечалось улучшение систолической функции левого желудочка и торможение прогрессирования ХБП. Для предупреждения перегрузки объемом и развития сердечной недостаточности следует минимизировать междиализную прибавку веса. Адекватный контроль натрия (ограничение в диете, низкое содержание в диализате) уменьшают потребность в ультрафильтрации, снижают развитие интрадиализной гипотонии и эпизодов повторного ишемического «оглушения» сердца и мозга. У больных с ХБП оптимальная риск-модифицирующая или кардиопротективная терапия не всегда возможна из-за ухудшения соотношения «риск — польза» [68]. Это может быть одной из причин высокой частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при ХБП.

Лечебная тактика при КРС 5-го типа

Состояния, которые одновременно приводят к острому/хроническому патологическому взаимодействию «сердце — почки», чрезвычайно разнообразны. К ним относятся: системные и инфекционные заболевания, опухоли, осложнения лекарственной терапии, амилоидоз, сахарный диабет и др. Механизмы развития этого типа КРС сложны и требуют уточнения. Поэтому лечение на сегодняшний день заключается в воздействии на основную причину заболевания. При лечении этой патологии применяются те же принципы, что и при КРС 1-го и 3-го типов. Использование интенсивной ЗПТ среди пациентов с сепсисом показало, что очищение крови может играть большую роль в улучшении функционального состояния миокарда при обеспечении оптимального клиренса [69].

Таким образом, наличие КРС в настоящее время является мультидисциплинарной проблемой, требующей усилий клиницистов разных специальностей. Изучение причин и механизмов формирования типов КРС, раннее выявление биомаркеров повреждения и факторов риска помогут определить оптимальные методы коррекции КРС с целью улучшения выживаемости и повышения качества жизни пациентов. Понимание врачами-клиницистами сложной взаимосвязи кардиальной и почечной дисфункции, механизмов формирования КРС, применение этих знаний на практике будут способствовать улучшению диагностики, своевременному лечению и профилактике тяжелых осложнений кардиоваскулярной и почечной патологии и предотвращению их прогрессирования.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

Читайте также: