Бактерицидные антибиотики ингибиторы синтеза клеточной стенки

Обновлено: 30.05.2024

Ингибиторы синтеза клеточной стенки. Таким действием обладают b-лактамные антибиотики, к числу которых относятся пенициллины, цефалоспорины, нокардицин А, сульфазецин, тиенамицин и др. Все перечисленные соединения имеют в своем составе b-лактамное кольцо (рис. 18.1). Мишенью этих антибиотиков является бактериальный фермент гликопептидтранспептидаза, который катализирует формирование поперечных сшивок в молекуле муреина. b-Лактамные антибиотики имеют структурное сходство с фрагментом субстрата этого фермента (-D-Аla-D-Аla-OH) и связываются в активном центре транспептидазы таким образом, что b-лактамное кольцо оказывается в непосредственной близости от остатка серина. Гидроксильная группа серина участвует в формировании устойчивой ковалентной связи с атомом углерода нестабильного b-лактамного кольца (рис. 18.1). В результате образуется неактивная ацилированная форма транспептидазы, которая не способна катализировать реакцию транспептидирования (глава 14). Такое ингибирование фермента является необратимым, а действие антибиотиков носит бактерицидный характер: дефектная клеточная стенка не обладает должным запасом прочности и при увеличении клетки в процессе роста или осмотического поступления в нее воды разрушается.

Кроме b-лактамных антибиотиков, нарушение процесса синтеза клеточных стенок бактерий вызывает полипептидный антибиотик бацитрацин А. Показано, что молекула бацитрацина может связывать в тройной комплекс с ионами двухвалентных металлов молекулу фосфорилированного липидного переносчика. В результате не происходит дефосфорилирование липидного переносчика, т. е. регенерация его свободной формы. В таком случае не могут осуществиться все стадии синтеза муреина, в которых задействован липидный переносчик, и не формируется клеточная стенка (бактерицидный эффект).

Следует добавить, что перечисленные антибиотики наиболее активны против грамположительных бактерий, поскольку именно их клеточные стенки содержат большое количество муреина. Для эукариот эти антибиотики малотоксичны, что объясняется отсутствием в их клетках основной мишени — ферментов и других компонентов синтеза муреина.

Антибиотик циклосерин — производное аминокислоты серин подавляет активность двух ферментов, участвующих в синтезе муреина: аланинрацемазы и D-аланил-D-аланинсинтетазы. Он активен против широкого круга бактерий, малотоксичен, но у людей может вызывать расстройства нервной системы.

Мембрано-активные антибиотики. Мишенью этих антибиотиков является, в первую очередь, плазматическая мембрана бактерий. Полимиксины (группа пептидных антибиотиков с циклолинейной структурой) способны связываться с фосфатными группами кардиолипина, фосфатидилэтаноламина и других кислых липидов, входящих в структуру липидного бислоя мембран.

При этом наблюдается нарушение проницаемости мембраны — очень серьезное повреждение, влияющее на весь клеточный метаболизм (в первую очередь, происходит «потеря» ионов, создающих градиент на мембране). Кроме этого, полимиксины активируют фосфолипазы наружной мембраны грамотрицательных бактерий, что приводит к разрушению липидного бислоя. Эти нарушения носят бактерицидный характер, а действие полимиксинов направлено, в первую очередь, против грамотрицательных бактерий, обладающих дополнительной (наружной) мембраной.

Похожим образом действуют на мембраны полиеновые антибиотики (амфотерицин В, нистатин, леворин, трихомицин). Их молекулы содержат сопряженную систему двойных связей, а мишенью действия является мембрана. Полиеновые антибиотики связываются со стеролами особой структуры, которые преобладают в мембранах грибов. В результате в мембранах образуются крупные поры, приводящие к нарушению проницаемости.

Нарушают проницаемость мембран также антибиотики-ионофоры, описанные в главе 4.

Ингибиторы трансляции. К этой группе относится значительное количество антибиотиков (рис. 18.2), среди которых наибольшее распространение имеют тетрациклины, аминогликозидные антибиотики (стрептомицин, канамицины, неомицины, гентамицины), хлорамфеникол, макролидные антибиотики (эритромицины, олеандомицин, лейкомицины, тилозин). Особенностью этих веществ является способность связываться с рибосомами, блокируя синтез белка. Следует отметить, что большинство перечисленных антибиотиков характеризуется избирательностью связывания именно с субъединицами (или их составными частями) 70S-рибосом, присутствующими в клетках прокариот. Поэтому данные антибиотики специфичны по отношению к прокариотам. Их действие носит в основном обратимый характер, и поэтому они обусловливают чаще бактериостатический эффект.

Связываясь с рибосомами, ингибиторы трансляции либо препятствуют взаимодействию с рибосомами аминоацилтранспортных РНК (тетрациклины), либо ингибируют инициацию трансляции (стрепто-мицин), либо ингибируют активность пептидилтрансферазы — структур-ной части 50S-субъединицы рибосомы (хлорамфеникол), либо нарушают процесс транслокации рибосомы (эритромицин) и т. п.

Антибиотик пуромицин имеет структурное сходство с концевым фрагментом акцепторной ветви аминоацил-тРНК, но он значительно меньших размеров. Благодаря этому пуромицин способен быстро связываться с А-участком рибосом (70S и 80S), однако после присоединения к аминогруппе пуромицина пептидного остатка (пептидилтрансферазная реакция) весь комплекс отщепляется от рибосомы из-за отсутствия кодон-антикодонового взаимодействия. Пуромицин обладает высокой токсичностью по отношению к эукариотическим клеткам, поскольку не имеет избирательности связывания с 70S-рибосомами. Этот антибиотик активен против бактерий, простейших, гельминтов, а также некоторых злокачественных опухолей.

Антибиотики-интеркаляторы. Действие этих антибиотиков основано на способности встраиваться (интеркалировать) в молекулы ДНК. Таким действием обладает, например, актиномицин D(рис. 18.2), адриамицин, дауномицин. Молекула актиномицина, в частности, встраивается своей плоской гетероциклической частью между параллельными плоскостями пар оснований ДНК. Подобным образом ведет себя дауномицин, две молекулы которого интеркалируют своими гетероциклическими ядрами между плоскостями пар оснований G/C. При таком воздействии локально нарушается структура ДНК, что приводит к ингибированию процессов репликации и транскрипции.

Поскольку структура ДНК отличается высокой консервативностью, антибиотики-интеркаляторы активны и в отношении ДНК эукариот, что делает их высокотоксичными. Эти антибиотики находят применение при химиотерапии злокачественных опухолей, клетки которых, как известно, делятся быстрее нормальных, а значит, и матричные процессы, на которые воздействуют названные антибиотики, в них более активны.

ДНК-тропные антибиотики. Эти антибиотики взаимодействуют с молекулами ДНК, приводя к их разрушению. Классическим примером служат митомицины (А, В, С), а также порфиромицин. Действие названных антибиотиков осуществляется двумя путями: во-первых, модификацией пуриновых оснований, во-вторых, формированием поперечных сшивок между антипараллельными цепями ДНК. Как результат, происходит подавление процесса репликации, возникают ошибки репликации, а также происходят разрывы молекулы ДНК. Еще один тип антибиотиков — блеомицины вызывают многочисленные одно- и двухнитевые разрывы в молекулах ДНК.

Большинство ДНК-тропных антибиотиков высокотоксичны и используются в качестве противоопухолевых препаратов.

Ингибиторы транскрипции. Кроме уже названных антибиотиковинтеркаляторов, транскрипцию подавляют рифамицины. Эти антибиотики взаимодействуют с ДНК-зависимыми РНК-полимеразами прокариот, в частности с b-субъединицей минифермента. Связывание носит нековалентный характер, однако оказывается довольно прочным, из-за чего нарушается процесс синтеза цепей РНК.

Ингибиторы ферментативных процессов. В качестве таких антибиотиков выступают уже рассмотренные выше пенициллины, цефалоспорины, циклосерин, хлорамфеникол и др. Кроме того, следует отметить антимицин, подавляющий процесс транспорта электронов между цитохромами в дыхательной цепи, олигомицин, связывающийся с ферментами, обусловливающими сопряжение окисления субстратов с фосфорилированием, новобиоцин, являющийся ингибитором фермента ДНК-гиразы (принимает участие в репликации), актиномицин А, ингибирующий активность цитохром С-редуктазы.

1. Специфические ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов: бензилпенициллин и его полусинтетические производ ные, циклосерин, ванкомицин, бацитрин.

2. Влияющие на клеточные мембраны и обладающие детергентным действием: полимиксин и колистин, новобиоцин, противогрибковые антибиотики полиеновой природы (нистатин, леворин, амфотерицин В), грамицидины;

З. Подавляющие синтез белка и функции рибосом: хлорамфеникол (левомицетин), тетрациклины, аминогликозиды (неомицин, канамицин, гентамицин, пасомицин), стрептомицин, макролиды, (эритромицин, олеандомицин), линкомицин;

4. Влияющие на синтез или метаболизм нуклеиновых кислот.

Ингибиторы РНК: актиномициt4ы, группа аурсоловой кислоты (хромомицин, оливомицин), рубомицин.

Различия в действии антибиотиков, относящихся к 1-й группе ингибиторов клеточной оболочки, на грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы обусловлены в основном особенностями строения их клеточной стенки у грамположительных бактерий клеточная оболочка имеет относительно простое строение: основным компонентом ее является пептидогликановый слой, который у многих видов окружен слоем, состоящим из тейхоевых кислот.

Строение оболочки грамотрицательных микроорганизмов более сложное: она состоит из пептидогликана, окруженного слоями липопротеидов и липополисахаридов.

Клеточная оболочка обеих групп микроорганизмов примыкает к цитоплазматической мембране, которая обеспечивает постоянство внутренних структур бактериальной клетки в изменяющихся условиях, внешней среды.

Точкой приложения эффекта многих антибиотиков-ингибиторов клеточной стенки является пептидогликановый слой. Подобные по составу структуры отсутствуют в клетках млекопитающих, что и определяет избирательность действия антибиотиков на микробы и отсутствие токсического влияния в отношении клеток макроорганизма. Такой тип действия является наиболее характерным для пенициллинов, которые, воздействуя на синтез клеточных стенок, разрушают или лизируют активно растущие микробные клетки.

Химиотерапевтические вещества, влияющие на клеточные мембраны, оказывают летальное действие на микроорганизмы, так как клеточные мембраны поддерживают внутреннее осмотическое давление клетки, влияют на процессы обеспечения ее необходимыми питательными веществами и на экскрецию продуктов обмена. Кроме того, мембраны связаны с репликацией ДНК и синтезом клеточной стенки.

Образования, подобные мембранам микробных клеток, свойственны и высшим организмам, в связи с чем антибиотики, относящиеся к данной группе, как правило, не обладают высокой иэбирательностью антимикробного действия. Многие из этих препаратов из-за высокого уровня токсичности не могут использоваться системно, а имеют значение лишь как препараты для местного применения.

Относящиеся ко 2-й группе полимиксины содержат липофобные-и липофильные элементы и вследствие этого обладают свойствами поверхностно-активных веществ, или детергентов. Эти антибиотики нарушают метаболизм полипротеинов клеточной мембраны, обеспечивающей в нормальных условиях устойчивость клетки к изменению осмотического давления.

Механизм действия полиенов связан с их избирательным воздействием на клеточные мембраны патогенных грибов, при водящим к увеличению проницаемости мембраны и выходу различных компонентов клетки в среду. В основе избирательности этого эффекта лежит связывание антибиотиков со стеролами, входящими в состав мембран грибов и высших организмов, но не бактерий. Побочное действие полиенов - гемолиз эритроцитоа (амфотерицин В), очевидно обусловлено этим же типом воздействия на мембраны.

З-я и 4-я группы - ингибиторы синтеза белка и нукпеиновых кислот. В общей форме антибиотики - ингибиторы синтеза белка и нуклеиновых кислот - могут быть разделены на следующие группы, ингибиторы РНК, ДНК, РНК + ДНК, белка.

Местом приложения эффекта антибиотиков могут служить следующие этапы синтеза нуклеиновых кислот и белка: 1) репликация ДНК, 2) транскрипция, 3) трансляция, 4) репликация ДНК + транскрипция.

Большинство антибактериальных антибиотиков-ингибиторов синтеза белка действуют на стадию трансляции. Определенная избирательность их химиотерапевтического эффекта связана с различиям в механизме трансляции у микроорганизмов и клеток животных.

Аминогликозидные антибиотики (канамицин, неомицин, пасомицин и др.) И макролиды (эритромицин, олеандомицин) также являются ингибиторами синтеза белка.

Репликацию ДНК подавляют противоопухолевые антибиотики: флеомицин, блеомицин, митомицин. Кроме того, они вызывают ряд вторичных нарушений - разрыв молекул ДНК, подавление синтеза РНК, ингибицию энзимообразования. Эти особенности мехаНизма действия определяют высокую токсичность данной группы антибиотиков для макроорганизма.

Ослабление защитных сил организма больного нередко является причиной снижения лечебной эффективности антибиотиков. Больной часто бывает не в состоянии преодолеть развившуюся инфекцию, и самые активные препараты уже не могут способствовать его выздоровлению.

В очень тяжелых случаях, естественно, тактика антибиотикотерапии требует назначения с самого начала комбинированной антибиотикотерапии - применение комплекса антибиотиков.

В тех случаях, когда заболевание вначале протекает относительно благополучно, терапия обычно начинается одним антибиотиком, но при отсутствии клинического эффекта возникает необходимость комбинированного лечения. При этом, помимо направленности действия необходимо учитывать и характер токсичности препаратов.

Характеристика препаратов

Пенициллины

БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА НАТРИЕВАЯ СОЛЬ

(Benzylpenicillinum-natrium). Выпускают в герметически закрытых стерильных фла;. конах по 250000, 500000 и 1000000 ЕД. Раствор готовят перед введением в1-3 млстерильной воды для инъекций или 0,5% растворе новокаина.

фармакокинетика. При внутримышечном введении быстро всасplsается в кровь, поступает в жидкости и ткани организма, кроме ликвора. Максимальная концентрация в крови наступает через . мин. Через 3-4 часа почти полностью выводится после введения однократнои дозы, поэтому повторные инъекции надо производить кaждыe 3-4 часа. В тяжелых случаях препарат вводят внутривенно струйно или капельно 1-2 раза в сутки в сочетании с внутримышечными инъекциями.

Применение. Препараты группы пенициллина оказывают бактерицидное действие на микроорг~низмы, находящиеся в фазе роста, путем ингибирования биосинтеза клеточной стенки. ЭФФективны препараты при инфекциях, вызванных стрептококками, стафилококками, пневмококками, спирохетами и другими возбудителями.

При меняют при крупозной и очаговой пневмониях, бронхите, сепсисе, раневых игнойных инфекциях, перитоните, дифтерии, скарлатине, гонорее, сифилисе, сибирской язве и других инфекциях.

Перед применением бензилпенициллина необходимо установить чувствительность микроорганизмов, выделенных от больного, к препарату.

Побочное действие. Применение недостаточных доз бензилпенициллина (как и других антибиотиков) или слишком раннее прекращение лечения часто приводят к появлению резистентных штаммов возбудителей.

У некоторых больных, особенно с повышенной чувствительностью, наблюдается головная баль, повышение температуры тела, крапивница и другие аллергические реакции.

В случаях выраженных аллергических реакций необходимо пользоваться адреналином, глюкокортикоидами, противогистаминными препаратами (димедрол и др.), препаратами кальция, иногда применяют ферментный препарат пенициллиназу.

Противопоказания. Бензилпенициллин и все другие препараты пенициллина противопоказаны больным, страдающим бронхиальной астмой, аллергическими заболеваниями. Эндолюмбальное введение противопоказано при эпилепсии.

Несовместимость с другими препаратами. В одном шприце нельзя смешивать раствор бензилпенициллина с другими средствами, кроме раствора новокаина. Одновременно проводить курс леЧения бензилпенициллином (и другими препаратами пенициллина) с тетрациклином не рекомендуется, так как тетрациклины останавливают развитие микроорганизмов, а пенициллины влияют только на размножающихся микробов, поэтому эффективность снижается.

Бактерицидные антибиотики ингибиторы синтеза клеточной стенки

А. Антибиотики: общие сведения

Антибиотики — вещества, синтезируемые микроорганизмами и подавляющие размножение бактерий и других микробов, а также вирусов и клеток. Сегодняшнюю медицину невозможно представить себе без антибиотиков. Вещества, которые подавляют размножение бактерий, называются бактериостатиками (в случае грибов — фунгиостатиками); о веществах, убивающих бактерии, говорят, что они обладают бактерицидным (или фунгицидным в случае грибов) действием, большинство антибиотиков продуцируются микроорганизмами, прежде всего из рода актиномицетов ( Streptomyces spp. ) и определенными грибами. Однако существуют и синтетические антимикробные вещества, такие, как сульфаниламиды и ингибиторы гираз.

На схеме показаны некоторые из наиболее важных а терапевтическом отношении антибиотиков и места их действия в бактериальном метаболизме. Так называемые интеркаляторы , например рифамицин и актиномицин D, встраиваются в двойную спираль ДНК и тем самым препятствуют репликации и транскрипции (см. схему Б ). Поскольку ДНК имеет в основном одинаковую структуру во всех клетках, интеркаляторы токсичны и для эукариот, поэтому их применение в качестве цитостатиков ограниченно только вполне определенными случаями (см. с. 388). Синтетические ингибиторы ДНК-топоизомеразы II (см. с. 238), так называемые ингибиторы гираз , воздействуют на репликацию и тем самым подавляют репродукцию бактерий. Большая группа антибиотиков является ингибиторами трансляции ( 3 ), т. е. воздействует на рибосомы. К этой группе относятся тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия, активные в отношении возбудителей многих заболеваний. Аминогликозиды (из которых наиболее известен стрептомицин ) воздействуют на все фазы трансляции. Эритромицин нарушает нормальную функцию большой рибосомной субчастицы, в то время как хлорамфеникол, одно из немногих природных нитросоединений, ингибирует пептидилтрансферазу. Наконец, пуромицин имитирует аминоацил-тРНК, вызывая тем самым преждевременную терминацию элонгации. Группа β-лактамных антибиотиков ( 4 , на схеме справа внизу), наиболее известными представителями которой являются пенициллины и цефалоспорины , продуцируется плесенью рода Penicillium. Для них характерно наличие в структуре реакционноспособного β-лактамного кольца. Наиболее часто эти антибиотики используются для подавления грамотрицательных микроорганизмов, у которых они ингибируют синтез клеточных стенок (схема В ). Первыми полностью синтетическими антибиотиками были сульфаниламиды (на схеме справа вверху). Они являются аналогами п -аминобензойной кислоты и воздействуют на синтез фолиевой кислоты, предшественника кофермента ТГФ (см. с. 110). Транспортные антибиотики (на схеме в центре вверху) действуют подобно ионным каналам. Их встраивание в цитоплазматическую мембрану ведет к потере ионов, что вызывает гибель бактериальных клеток.

Действие интеркалятора (см. также с. 388) показано на примере комплекса дауномицин-ДНК . Две молекулы дауномицина (окрашены в красный цвет) встраиваются в двойную спираль ДНК (окрашена в синий цвет). Кольцевая система антибиотика встраивается между парами оснований G/C (внизу), в то время как углеводная часть занимает малую бороздку ДНК. Это приводит к локальному изменению структуры ДНК, что влечет за собой ингибирование репликации и транскрипции.

В. Пенициллин как «суицидный субстрат»

Мишенью β-лактамных антибиотиков является фермент мурамоилпентапептид-карбоксипептидаза , который важен для образования поперечных связей в стенках бактериальных клеток. Антибиотик имеет структуру, аналогичную структуре субстрата этого фермента (пептид в С-концевой последовательностью D-Ala-D-AIa). Он обратимо связывается в активном центре фермента таким образом, что β-лактамное кольцо оказывается в непосредственной близости от активного остатка серина. Затем нуклеофильное замещение приводит к образованию устойчивой ковалентной связи между ферментом и ингибитором, блокируя активный центр. Потеря ферментом активности ведет к образованию измененных клеточных стенок и гибели делящихся бактерий.

Ингибиторы синтеза клеточной стенки

Ингибиторы синтеза клеточной стенки действуют двумя способами.

Ингибиторы ферментов, участвующих в терминальной перекрестной сшивке линейных молекул гликопротеидов (основной фермент - транспептидаза, которая опосредует соединение аминокислот аланина и глицина на терминальных участках пептидной цепи).

Устраняют действие ингибиторов аутолитических ферментов. Аутолитические ферменты ответственны за удаление деградирующих компонентов клеточной стенки и разъединение дочерних клеток. Устранение этого действия нарушает структуру клеточной стенки и приводит к гибели бактерий.

Нарушение синтеза клеточной стенки посредством ингибирования синтеза пептидогликана (пенициллин, цефалоспорин, монобактамы), образования димеров и их переноса к растущим цепям пептидогликана (ванкомицин, флавомицин) или синтезахитина (никкомицин, туникамицин).

Ингибиторы функций цитоплазматической мембраны

1) Полимиксины -группа антибиотиков, синтезируемых определенным штаммом спорообразующей палочки: по химическому составу являются циклическими пептидами. Наибольшее практическое значение имеют полимиксины В и Е (колистин). По спектру действия эти два препарата, а также полимиксин М близки между собой. П. обладают преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий: к ним чувствительны большинство штаммов синегнойных и кишечных палочек, клебсиеллы, иерсинии, энтеробактер, сальмонеллы, шигеллы, гемофильная палочка, бруцеллы. Устойчивы к П. бактерии группы протея, грамположительные и грамотрицательные кокки, возбудители туберкулеза. При большей концентрации П. обладают бактерицидным действием независимо от стадии развития микроорганизмов) однако поражают лишь их внеклеточно расположенные особи. Поэтому существуют противоречия между наблюдаемым действием in vitro в отношении ряда возбудителей и отсутствием терапевтического эффекта. Действие П. может усиливаться при сочетании с сульфонамидами, триметопримом, рифампицином, аминогликозидами. Механизм действия, Л. связан с прямым влиянием на цитоплазматическую мембрану микроорганизмов, где молекулы препарата сорбируются на фосфолипидах (фосфатидилхолин), что нарушает ее проницаемость и способствует выходу из клетки жизненно важных элементов цитоплазмы. Устойчивость к П. развивается медленно. До 10--20% штаммов псевдомонад обладают природной устойчивостью. Основное клиническое значение имеет активность полимиксинов в отношении синегнойной палочки.

К полиенам, которые являются природными антимикотиками, относятся нистатин, леворин и натамицин, применяющиеся местно и внутрь, а также амфотерицин В, используемый преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Липосомальный амфотерицин В представляет собой одну из современных лекарственных форм этого полиена с улучшенной переносимостью. Его получают путем инкапсулирования амфотерицина В в липосомы (пузырьки жира, образуемые при диспергировании в воде фосфолипидов), что обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками гриба и интактность по отношению к нормальным тканям.

Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие. Связывают эргостерол цитоплазматической мембраны клетки гриба, что приводит к потере клеткой низкомолекулярных соединений.

Полиены обладают самым широким среди противогрибковых препаратов спектром активностиinvitro.

При системном применении (амфотерицин В) чувствительны Candidaspp. (среди C. lusitaniae встречаются устойчивые штаммы), Aspergillusspp. (A. terreus может быть устойчивым), C. neoformans, возбудители мукомикоза (Mucorspp.,Rhizopusspp. и др.), S.schenckii, возбудители эндемичных микозов (B.dermatitidis, H.capsulatum, C.immitis, P.brasiliensis) и некоторые другие грибы. Однако при местном применении (нистатин, леворин, натамицин) они действуют преимущественно наCandidaspp.

Полиены активны также в отношении некоторых простейших -- трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицинВ).

К полиенам устойчивы грибы-дерматомицеты и псевдоаллешерия (P.boydii).

3) Грамицидины - нарушают целостность цитоплазматической мембраны.

Грамицидин-- гетерогенная смесь пептидных антибиотиков, продуцируемых бактерией Bacillus brevis. Соотношение компонентов, грамицидина A, B, C_D,D и С(S), зависит от штамма микроорганизма. Грамицидины A, B, C_D и D представляют собой линейные пептиды, в то время какграмицидин С-- циклический декапептид.

Первым применил химиотерапевтические препараты для лечения больных инфекционными болезнями врач Парацельс (1493 – 1541). Он ввел в медицинскую практику ртуть, железо, серу, сульфат меди. П. Эрлих первым получил положительный результат при лечении больных сифилисом, используя органические производные мышьяка сальварсан, и создал теорию «волшебной пули». Постулат гласит: лекарственное средство должно обладать минимальной органотропностью и максимальной «паразитотропностью». В 1908 г был получен первый сульфаниламид из каменноугольной смолы. В 70 –х годах XIX века русские врачи В.А. Манасеин и А.Г. Полотебнов установили бактерицидное действие экстракта культуры Penicillum glaucum. В 1928 г А. Флеминг обнаружил задержку роста стафилококка плесневым грибом P. Notatum. Впервые химически чистый пенициллин получен в 1940 г (Х. Флори и Э. Чейн).
В настоящее время к противомикробным препаратам относят сульфаниламиды, хинолоны, диаминопиримидины, производные нитроимидазола и нитрофурана, противогрибковые препараты, антибиотики и бактериофаги.
Сульфаниламиды - большая группа антибактериальных препаратов для системного применения; механизм действия связан с подавлением синтеза тимидина и всех пуринов. Все соединения (более 100), включая основное – р-аминобензенсульфонамид, получают замещением радикалов в сульфонамидной группе. Оказывают бактериостатическое действие.
Спектр активности сульфаниламидов включает многие грамположительные бактерии, например Streptococcus pyogenes или S. pneumoniae, виды Actinomyces, Nocardia, Bacillus anthracis. Многие грамотрицательные бактерии резистентны к сульфонамидам, тем не менее к их действию чувствительны Haemophilus influenzae, Escherichia coli, виды Shigella, Yersinia enterocolitica, Proteus mirabilis и Chlamydia trachomatis.
Механизм действия. Препараты – структурные аналоги парааминобензойной кислоты, связывают дигидроптероатсинтетазу, препятствуя образованию интермедиантов синтеза фолиевой кислоты (тетрагидрофолатов и дигидрофолиевой кислоты), служащей коферментом в переносе атома углерода между молекулами. Кроме того, препараты проявляют слабое ингибирующее действие на активность дигидрофолатредуктазы, а также ингибируют синтез тимидина, пуринов, метионина и серина.
Клетки животных мало чувствительны к действию препаратов, т.к. не способны к синтезу фолиевой кислоты (основные потребности удовлетворяются за счет поступления с кормом).
К ДНК-тропным препаратам относятся производные нитрофурана: фурациллин, фуразолидон, тинидазол. Они оказывают микробоцидное действие на ряд грамположительных (стафилококки, стрептококки, клостридии раневой инфекции) и граположительных бактерий (шигеллы, сальмонеллы), а также хламидии и некоторые простейшие (трихомонады). Особенности химического строения производных нитрофурана отражаются на их антимикробном спектре. Резистентность бактерий к данным препаратам развивается медленно и является перекрестной, т.е. бактерии, резистентные к одному из производных, приобретают устойчивость к другому.
К препаратам, блокирующим процессы репликации и транскрипции относится группа хинолонов: налидиксовая кислота, производные хинолонтрикарбоновых кислот и производные хиноксалина. Из них наиболее активны в отношении грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, синегнойная палочка) хинолоны третьего поколения: норфлоксацин, офлоксацин и др.
К препаратам, нарушающим энергетический метаболизм, относятся производные оксихинолина.
Из производных тиосемикарбазона применяется фарингосепт, обладающий бактериостатической активностью в отношении пиогенного стрептококка и других гемолитических стрептококков, встречающихся на миндалинах при ангинах, а также в полости рта при гингивитах и стоматитах.
Антибиотики (от греч. anti - против, bios - жизнь) - биологически активные вещества, образуемые в процессе жизнедеятельности грибов, бактерий, животных, растений и созданные синтетическим путем, способные избирательно подавлять жизнедеятельность бактерий, грибов, риккетсий, крупных вирусов, простейших и отдельных гельминтов. Они относятся к разряду «химиотерапевтические средства» и предназначены для избирательного действия на возбудителей заболеваний во внутренних средах организма (кровь, лимфа, межтканевая жидкость), в клетках, тканях и в очагах воспаления.
Начало учения об антибиотиках было положено в 1929 г.; когда английский ученый А. Флеминг доказал, что фильтрат бульонной культуры плесневого гриба Penicillium notatum обладает антибактериальными свойствами в отношении стафилококков и некоторых других грамположительных микроорганизмов. Однако извлечь пенициллин из культуральной жидкости плесневого гриба удалось лишь в 1940 г. группе английских химиков: Э. Чейн. Г. Флори и Э. Эбрахем.
Открытие пенициллина послужило толчком для широких поиском антибиотических веществ. В настоящее время известно более 2000 антибиотических веществ, выделенных из различных источников.
По происхождению антибиотики можно разделить на пять групп.

Антибиотики, образуемые грибами и лишайниками. Грибы и лишайники являются продуцентами активных антибиотиков. Так, из культуральной жидкости Penicillium notatum выделен пенициллин, Cephalosporium acremonium- цефалоспорин, Aspergillus fumigatus - фумагиллин, Penicillium urticae - гризефульвин, Trichothecium roseum - трихотецин. Лишайники продуцируют усниновую кислоту, обладающую сильными антибиотическими свойствами.

Антибиотики, образуемые актиномицетами. Самое широкое применение в практике нашли антибиотики, образуемые актиномицетами. Из культуральных жидкостей актиномицетов были выделены следующие антибиотики: Streptomyces greseus - стрептомицин, Str. fradiae - неомицин, Str. canamyceticus - канамицин, Micromonospora purpurea - гентамицин, Str. aureofaciens хлортетрациклин, Str. venezuelae - хлорамфеникол, Str. erythreus - эритромицин, Str. fradiae - тилозин, Str. bevoris - леворин, Str. spheroides - новобиоцин, Str. mediterranei - рифамицин, Str. neursei - нистатин.

Антибиотики, выделенные из бактерий. Группа антибиотиков бактериального происхождения менее обширна и имеет меньшее практическое значение, так как эффективность их значительно ниже, чем антибиотиков грибного и актиномицетного происхождения. Продуценты антибиотиков - разнообразные бактерии. В большинстве своем это сапрофиты, обитающие в почве и обладающие ярко выраженной биохимической активностью. К ним относятся грамицидин, колицин, пиоционин, субтилин, полимиксин и др. большинство этих антибиотиков токсичны при парентеральном введении, поэтому их применяют местно.

Антибиотики животного происхождения. Биологически активные вещества, выделяемые животными тканями, обладают не только
антибиотическим действием, но и активизируют защитные силы макроорганизма. Названные свойства позволяют применять их для профилактики и лечения ряда заболеваний. К ним относится эритрин, выделяемый из эритроцитов различных животных, экмолин, полученный из тканей рыб, лизоцим - полисахарид, полученный из яичного белка. Клетками некоторых тканей продуцируется интерферон, угнетающий жизнедеятельность многих возбудителей вирусных инфекций.

5. Антибиотики растительного происхождения. Многие растения выделяют летучие и нелетучие биологически активные вещества - фитонциды, способные обеспечить иммунитет растений к различным болезням. Фитонциды открыты Б.П. Токиным в 1928 г. Наибольшими антибиотическими свойствами обладают фитонциды лука, чеснока, хрена, горчицы, алоэ, плодов можжевельника, почек березы, листьев черемухи, листьев эвкалипта и некоторых других
растений. Они инактивируют ряд жизненно важных ферментов и подавляют жизнедеятельность сардин, стафилококков, стрептококков, кишечной палочки, протея и других микроорганизмов.
Некоторые фитонциды выделены в чистом виде: аллицин получен из чеснока (Allium sativum), подавляет рост грамположительных и грамотрицательных бактерий; рафанин добыт из семян редиски (Raphanus sativus), действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии в разведении 1:100; иманин получен из зверобоя пронзеннолистного (Hypericum perforatum), применяют при лечении инфицированных ран и тяжелых ожогов.

В настоящее время антибиотики, полученные биосинтетическим путем, остаются высокоэффективными и широко применяемыми.
Однако некоторые особенности химического строения антибиотиков ограничивают их терапевтические возможности. Поэтому путем направленного синтеза получены полусинтетические препараты ряда известных антибиотиков. Полусинтетические антибиотики, сохраняя основные преимущества известных антибиотиков, приобрели новые дополнительные свойства, основными из которых являются: изменение физико-химических констант, устойчивость к действию ферментов, продуцируемых резистентными штаммами микроорганизмов, расширение спектра действия.
Антимикробное (антибактериальное) действие антибиотиков ранее измеряли в единицах действия (ЕД), содержащихся в 1 мл раствора препарата или в 1 мг химически чистого вещества. В настоящее время активность подавляющего большинства антибиотиков измеряется в микрограммах. Обычно 1мкг химически чистого препарата соответствует 1 ЕД. для некоторых ранее выпускавшихся антибиотиков соотношения другие. Так, в 1мкг натриевой соли бензилпенициллина содержится 1,67 ЕД, а в 1мкг нистатина – не менее 4ЕД.
По антимикробному спектру антибиотики разделяют на две группы: узкого и широкого спектра действия. К антибиотикам узкого спектра действия относится бензипенициллин, оказывающий губительное действие только на гноеродные кокки, некоторые грамположительные бактерии и спирохеты. В эту же группу входят полиеновые антибиотики нистатин, леворин, амфотерицин В, обладающие антимикробным действием только в отношении некоторых грибов и простейших.
Антибиотики с широким спектром действия обладают антибактериальной активностью в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий. Некоторые из них эффективны в отношении рикетсий, хламидий, микоплазм и др. к антибиотикам широко спектра действия относятся цефалоспорины третьего поколения, тетрациклины, левомицитин, аминогликозиды, макролиды, рифампицин.
Антибиотики близкого химического строения обычно имеют сходный антимикробный спектр и механизм действия.
По характеру действия на микробы антибиотики делятся на бактерицидные, приводящие к гибели бактерии (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, полипептиды), и бактериостатические, задерживающие рост и размножение микробов (тетерациклины, макролиды, хлормицетины и др.).
По механизму действия на микроорганизмы их можно разделить на несколько основных групп:

Антибиотики, ингибирующие синтез бактериальной стенки
(пенициллины, цефалоспорины, бацитрацин, ванкомицин).

Антибиотики, нарушающие функционирование цитоплазматической мембраны (полипептиды, полиены, грамицидин).

Антибиотики, разрушающие рибосомальные субчастицы и
сдерживающие синтез белка (тетрациклины, хлормицетины, аминогликозиды, макролиды).

Антибиотик наносит лишь первое повреждение возбудителю заболевания. Окончательная ликвидация инфекционного процесса осуществляется макроорганизмом, мобилизующим защитные силы на борьбу с возбудителем болезни.
Учитывая, что в основе лечения больного с помощью антибиотических препаратов лежит сложная иммунобиологическая реакция, важно знать иммунодепресивные свойства антибиотиков.
Прежде чем применять тот или иной антибиотик ветеринарный врач должен хорошо изучить его свойства, знать пути введения, спектр и механизм противомикробного действия, длительность лечебных концентраций в макроорганизме и при каких заболевания он используется. В противном случае могут возникнуть тяжелые последствия - токсикозы, морфофункциональные изменения в желудочно-кишечном тракте, нейротоксическое, нефротоксическое и гепатотоксическое действия, угнетение функции эндокринной и кроветворной систем.
Не следует слишком увлекаться антибиотикотерапией, так как неумеренный прием этих веществ может вызвать развитие суперинфекций - заболеваний, связанных с нарушением нормальных взаимоотношений между обитателями живого организма. В таких случаях угнетается не только возбудитель какой-либо инфекции, но и нормальная микрофлора организма. Зато начинает размножаться нечувствительная к антибиотику микрофлора, вызывая дисбактериоз, кандидозы, колиты и др. Ко многим антибиотикам развивается аллергия.

Читайте также: