Биоэквивалентность и взаимозаменяемость генерических препаратов

Обновлено: 16.06.2024

В статье рассматривается проблема оригинальных препаратов и генериков с точки зрения фармакоэкономики. В силу ряда причин препараты с одним и тем же международным непатентованным наименованием могут иметь разные показатели эффективности и безопасности. В этой связи практический врач должен иметь доступ к объективной информации о терапевтической эквивалентности генериков, чтобы гарантированно назначать пациенту эффективные, качественные и безопасные препараты, принимая во внимание их экономические преимущества.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: клинико-экономический анализ, оригинальный препарат, генерик, биоэквивалентность, Флексид

Рисунок. Некоторые международные непатентованные наименования, которые встречаются в «Оранжевой книге» FDA и присутствуют на рынке РФ: А – амоксициллин; Б – амоксициллин + клавулановая кислота; В – левофлоксацин

Клинико-экономический анализ – это методология сравнительной оценки качества двух и более методов профилактики, диагностики, лекарственного и нелекарственного лечения на основе комплексного взаимосвязанного учета результатов медицинского вмешательства и затрат на его выполнение. Комплексный клинико-экономический анализ результатов применения лекарственных средств, получивший в приложении к сфере лекарственного обеспечения название «фармакоэкономика», обязан своим появлением параллельному развитию двух наук: экономики здравоохранения и клинической эпидемиологии.

В последнее время наблюдается рост потребности в медицинской помощи, связанный с постарением населения (уже через 15–20 лет, по прогнозам, доля лиц пожилого и старшего возраста будет составлять 30%), научно-техническим прогрессом и растущими ожиданиями пациентов. В этой связи очевидна необходимость рационального использования ресурсов здравоохранения во всем мире. Несмотря на существенные различия в организации и финансировании здравоохранения в развитых странах, можно выделить несколько общих тенденций, определяющих формирование стратегии развития.

  1. Ни одна страна мира не может удовлетворить все потребности населения в медицинских услугах.
  2. Очевидно, что вред приносит как недостаток квалифицированной помощи, так и излишние процедуры без должных показаний.
  3. Пациенты, как правило, не в состоянии адекватно оценить необходимость применения тех или иных вмешательств без помощи специалиста-медика, поэтому свободный доступ к специализированной помощи не способствует рациональному расходованию средств.

В связи с вышеизложенным в 1980-х гг. стала внедряться стратегия контроля за качеством оказания медицинской помощи. Развитие клинической эпидемиологии в последние 20 лет привело к появлению и закреплению в практике медицины, основанной на доказательствах. Существенную часть доказательств можно использовать не только на индивидуальном, но и на популяционном уровне при управлении здравоохранением. Так возникла новая стратегия принятия решений – управление, основанное на доказательствах. При этом научной основой для принятия решений становятся данные грамотно проведенных исследований с привлечением экономического анализа, психологии и других областей научного знания [1].

27 августа 2002 г. приказом Министерства здравоохранения РФ № 163 был утвержден отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения», цель которого – нормативное обеспечение реализации основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан и других нормативных правовых актов в области здравоохранения [2]. Данный отраслевой стандарт разработан для решения целого ряда задач.

  1. Унификация подходов к проведению и использованию результатов клинико-экономических исследований.
  2. Обеспечение безопасности, охраны прав и здоровья испытуемых при проведении клинико-экономических исследований.
  3. Охрана прав исследователей.
  4. Обоснование выбора лекарственных средств и медицинских технологий для разработки нормативных документов, обеспечивающих их рациональное применение.
  5. Унификация разработок базовых программ обязательного медицинского страхования.
  6. Формирование взаимосвязанных клинических и экономических требований к эффективности, безопасности, совместимости и взаимозаменяемости медицинских вмешательств и критериев их оценки.
  7. Научное обоснование разработки единой системы взаимосвязанных оценок клинических и экономических показателей эффективности медицинских услуг, установление научно обоснованных требований к их номенклатуре и объему.
  8. Экономическое обоснование актуализации нормативных документов системы стандартизации в субъектах Российской Федерации, учреждениях здравоохранения, медицинских организациях.

За период с 2002 г. фармакоэкономические исследования стали неотъемлемой частью процесса комплексного изучения свойств лекарственного препарата. Помимо научного интереса к проведению подобного рода исследований, присутствовавшего на этапе становления методологии фармакоэкономики в РФ, клинико-экономический анализ стал иметь и практическое значение с точки зрения оценки возможности использования препарата в бюджетном здравоохранении при принятии управленческих решений.

Важным этапом на этом пути стал выход постановления Правительства РФ от 28 августа 2014 г. № 871 «Об утверждении Правил формирования переч­ней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи». Впервые в нашей стране был утвержден документ, который регламентирует оценку свойств лекарственных препаратов, которые предполагается использовать в бюджетном здравоохранении. В данном постановлении приведены интегральные шкалы, на основании которых должна проводиться экспертиза безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата. Стало обязательным проведение клинико-экономической оценки исследований лекарственного препарата и обоснование полученных клинико-экономических характеристик. На основе последних оценивается целесообразность включения лекарственного препарата в ограничительные перечни, действующие на территории РФ. Чрезвычайно важно, что несоответствие препарата требованиям правительственного документа является абсолютным препятствием на пути его дальнейшего использования в бюджетном здравоохранении [3].

Таким образом, фармакоэкономические исследования приобретают все большую значимость как для производителей лекарственных препаратов, так и для их потребителей (плательщиков). Однако важно понимать, что фармакоэкономическая оценка – это не просто сравнение стоимости изучаемых лекарственных технологий, а попытка соотнести результаты медицинского вмешательства и затрат на его выполнение. Следовательно, примитивное сопоставление цен на лекарственные средства не имеет никакого отношения к фармакоэкономике. Это важно понимать, поскольку, к сожалению, зачастую при закупках лекарственных препаратов ответственные лица в лечебно-профилактических учреждениях ориентируются в основном на цену и соответственно приобретают самый дешевый генерик.

Генерики – это лекарственные препараты, которые утратили патентную защиту и производятся различными фармацевтическими фирмами. На первый взгляд, широкое использование генериков в медицинской практике – это благо, позволяющее при меньших материальных затратах оказать лекарственную помощь большему количеству пациентов, так как воспроизведенные лекарственные препараты всегда дешевле (иногда в десятки раз) оригинальных. Здесь возникает другой не менее важный вопрос – а все ли воспроизведенные препараты и оригинальные лекарственные средства взаимозаменяемы?

По определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), воспроизведенный лекарственный препарат (генерик) – это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарственным препаратом аналогичного состава, выпускаемый иным, нежели разработчик оригинального, производителем без лицензии разработчика. Рассматривая вопрос о взаимозаменяемости оригинальных и генерических препаратов, необходимо делать выбор обдуманно и осторожно. В руководстве ВОЗ по регистрационным требованиям, предъявляемым для определения взаимозаменяемости генерических лекарственных препаратов, указывается, что «невозможность гарантировать взаимозаменяемость (лекарственных препаратов) может нанести вред здоровью и безопасности пациентов». Генерик и оригинальный препарат должны быть терапевтически, то есть фармацевтически, эквивалентны, тогда можно ожидать, что они будут обладать одинаковым клиническим эффектом и одинаковым профилем безопасности.

На практике наиболее подходящим методом для подтверждения терапевтической эквивалентности является доказательство биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов. В методических рекомендациях ВОЗ по определению взаимозаменяемости аналогичных препаратов, которые производятся различными фармацевтическими фирмами, отмечается, что для подтверждения терапевтической эквивалент­ности чаще всего используется биоэквивалентность. Вместе с тем возможны и другие подходы. В частности, речь может идти о сравнительном определении фармакодинамических характеристик (то есть фармакологических свойств, например, расширение зрачка, изменение сердечного ритма или кровяного давления), сравнительных клинических испытаниях в ограниченном объеме, испытаниях in vitro, например определение растворимости дозированной формы (dissolution test), в том числе и в форме профиля растворимости, установленного по нескольким точкам [4].

Итак, в соответствии с действующими регуляторными требованиями, производитель генерического препарата, в отличие от компании – производителя оригинального продукта, не обязан проводить длительные и дорогостоящие доклинические, токсикологические и клинические исследования. По стандартам Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration – FDA), два фармацевтически эквивалентных лекарственных средства (то есть содержащих одинаковое действующее вещество, в одинаковой дозе, с одинаковым путем введения) считаются биоэквивалентными, если величина абсорбции после назначения генерика находится в определенных допустимых пределах по отношению к изучаемому референтному продукту. Чтобы подтвердить гипотезу биоэквивалентности, величина показателей, характеризующих биодоступность генерического продукта (Cmax, AUC), должна быть в пределах от 80 до 125% от величины изучаемого показателя для оригинального препарата. Важно понимать, что исследования биоэквивалентности проводятся на ограниченном числе (от 18 человек) здоровых добровольцев после однократного назначения лекарственного средства. Это существенно снижает ценность получаемых результатов, поскольку фармакокинетические параметры препарата у пациентов с определенной патологией после длительного применения могут существенно отличаться от таковых у здоровых лиц [5].

Наряду с эффективными и безопасными генериками, произведенными в полном соответствии со стандартами надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practic – GMP), существуют и генерики, качество которых вызывает у врачей сомнение. Однако подтверждение биоэквивалентности согласно нормативным документам далеко не всегда гарантирует тот же терапевтический эффект у генерика, что и у оригинального препарата. Чтобы быть уверенными в правильном выборе, наряду с исследованиями биоэквивалентности необходимы и другие исследования: клинической эффективности, безопасности, фармакоэкономической приемлемости использования данного лекарственного средства.

Для практического врача крайне важна информация о действительной терапевтической эквивалентности оригинального и генерического препаратов. Примером систематизации информации о терапевтической эквивалентности генериков является «Оранжевая книга» FDA (Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations). «Оранжевая книга» ежегодно переиздается и находится в свободном доступе в Интернете. В ней приведен перечень лицензированных FDA лекарственных препаратов с кодами их терапевтической эквивалентности, и любой врач в США может легко узнать код нужного ему рецептурного лекарственного препарата.

Все генерики в «Оранжевой книге» разделены на две категории: А и В. К категории А относены воспроизведенные препараты, терапевтическая эффективность которых сходна с рекомендуемыми ВОЗ для сравнения оригинальными препаратами. Категория В присвоена тем лекарственным средствам, которые по разным причинам в данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными оригинальным препаратам. Американская ассоциация врачей не рекомендует в качестве замены отпускать лекарственный препарат, которому FDA присвоило код В.

Необходимо проявлять настороженность и в отношении очень низкой цены генерика. В себестоимости производства генериков примерно половина затрат приходится на субстанцию, поэтому многие производители пытаются закупить дешевые субстанции в Китае, Индии, Вьетнаме – странах, являющихся, по данным ВОЗ, основными поставщиками фальсифицированной фармацевтической продукции в мире. Качество таких субстанций часто бывает крайне низким из-за того, что при их производстве используются измененные методы синтеза, приводящие к образованию токсичных примесей, продуктов деградации и т.д. Для выявления этих нарушений требуется химико-аналитическая экспертиза субстанции. Следует отметить, что почти половина лекарственных средств, выпускаемых в странах СНГ, произведена на основе китайских субстанций. В 2005 г. объем импорта китайских лекарственных субстанций в Россию удвоился по сравнению с 2004 г. и составил 24,5 млн долларов.

К объективным показателям можно отнести наличие сертификатов GMP и сертификатов соответствия монографиям Европейской или Американской фармакопеи и самое главное – наличие доказательств терапевтической эффективности и безопасности генерика. В качестве примера подобных воспроизведенных препаратов можно привести лекарственные средства компании «Сандоз». Данный производитель выпускает лекарственные средства на современном лицензированном производстве, они давно и широко известны своими качественными характеристиками практическим врачам, и, что немаловажно, FDA в «Оранжевой книге» присвоило генерикам компании «Сандоз» (в частности, амоксициллину/клавуланату и левофлоксацину) категорию А (рисунок).

Крайне важно создать в Рос­сийской Федерации централизованную базу данных для врачей и провизоров о взаимозаменяемости оригинальных и воспроизведенных лекарственных средств. Доступность объективной информации о терапевтической эквивалентности генериков позволила бы специалистам уверенно использовать взаимозаменяемые лекарства, принимая во внимание их экономические преимущества, что способствовало бы повышению качества медицинского обслуживания населения РФ.

Количество непатентованных препаратов на мировом и отечественном фармацевтических рынках с каждым годом увеличивается. Однако не следует переоценивать экономические соображения и проблему дефицита средств в фондах социального и медицинского страхования и считать, что эти факторы важнее, чем здоровье пациентов, которое зависит от безопасности лекарственных средств. Оригинальные препараты снова и снова будут противопоставляться генерикам и сопровождаться поисками аргументов pro et contra. Однако конкуренция на фармацевтическом рынке должна базироваться на строгом соблюдении требований к качеству производства как оригинальных, так и воспроизведенных препаратов, на результатах анализа их биологической и терапевтической эквивалентности.

Организация обсервационных ретро- и проспективных исследований генериков для выявления резистентности к лечению и развития нежелательных побочных реакций будет способствовать повышению эффективности и безопасности терапии.

Таким образом, использование генериков в клинической практике только тогда будет благом, когда воспроизведенный препарат будет обладать теми же свойствами, что и бренд. Если при этом фармакоэкономические характеристики генерика, полностью эквивалентного оригинальному препарату, будут лучше, чем у бренда, использование воспроизведенных препаратов будет полезно как для больного, так и для всего здравоохранения.

Биоэквивалентность и взаимозаменяемость генерических препаратов

Когда одна компания разрабатывает генерическую версию брендового препарата другой компании, специалисты по лекарственным формам препаратов новой компании должны выяснить, как производить этот лекарственный препарат. Недостаточно просто воспроизвести химическую формулу брендового препарата или закупить у химической компании активный ингредиент. (См. также Общие сведения о лекарственных препаратах-генериках и номенклатуре лекарственных препаратов Общие сведения о лекарственных препаратах-генериках и номенклатуре лекарственных препаратов Лекарственные препараты имеют по несколько наименований. После первоначального изобретения препарата ему присваивают химическое наименование, описывающее атомарную или молекулярную структуру. Прочитайте дополнительные сведения ).

Хотя 250 миллиграмм (мг) брендового химического вещества идентично 250 миллиграммам аналогичного генерического химического вещества, таблетка препарата-генерика, содержащая 250 мг этого химического вещества, может оказывать на организм тот же эффект, что и таблетка брендового препарата, содержащая те же 250 мг, а может и не оказывать. Это обусловлено тем, что все составляющие определенного лекарственного препарата влияют на процессы абсорбции действующего вещества в кровоток. Вспомогательные неактивные ингредиенты, такие как оболочка, стабилизаторы, наполнители, связывающие вещества, ароматизаторы, разбавители и другие составляющие, при помощи которых химическое вещество превращается в пригодный для использования лекарственный препарат. Эти ингредиенты могут быть использованы для:

Обеспечения объема, чтобы таблетка была достаточной величины для легкого применения

Предотвращения разрушения таблетки со времени изготовления и до времени ее использования

Обеспечения растворения таблетки в желудке или в кишечнике

Придания ей приятного вкуса и цвета

Вспомогательные неактивные ингредиенты, как правило, представляют собой безвредные вещества, не оказывающие влияния на организм. Тем не менее, поскольку вспомогательные неактивные ингредиенты могут вызывать у некоторых людей необычные и иногда тяжелые аллергические реакции, одна версия или торговая марка препарата может быть предпочтительнее другой. Например, химические вещества категории бисульфитов (например, метабисульфит натрия), применяемые в качестве консервантов во многих препаратах, у многих людей могут вызывать аллергические реакции астматического характера (свистящие хрипы, одышку, чувство стеснения в груди). Таким образом, на упаковке лекарственных препаратов, содержащих бисульфиты, этот факт однозначно указан.

Биоэквивалентность

Производители должны проводить исследования, призванные определить, является ли их версия препарата биоэквивалентной оригинальному препарату, т. е. доказать, что генерическая версия препарата высвобождает действующее вещество (собственно препарат) в кровоток точно с такой же скоростью и в тех же количествах, что и оригинальный препарат. Поскольку безопасность и эффективность активного ингредиента, содержащегося в препарате-генерике, уже была доказана в ходе испытаний брендового препарата, исследования биоэквивалентности направлены лишь на то, чтобы показать, что генерическая версия дает практически те же концентрации препарата в крови с течением времени и, таким образом, требуют относительно небольшого (от 24 до 36 человек) числа здоровых добровольцев.

Хотя под рецептурными препаратами-генериками люди, как правило, понимают лекарственные формы для приема внутрь (таблетки, капсулы и жидкости), стандарты биоэквивалентности распространяются также на генерические версии препаратов других лекарственных форм, таких как инъекционные препараты, пластыри, ингаляторы и т.д. Управление США по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) устанавливает стандарты биоэквивалентности для различных лекарственных форм препаратов.

Процедуры оценки и одобрения

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) оценивает все непатентованные версии препарата. FDA одобряет препарат-генерик только в том случае, если, по данным исследований, оригинальный брендовый препарат и его генерическая версия являются в целом биоэквивалентными. Кроме этого, FDA должно убедиться в том, что новый препарат-генерик содержит надлежащее количество активного ингредиента (собственно препарата), что он был произведен в соответствии с федеральными стандартами (Надлежащей производственной практикой) и что генерическая версия отличается от брендового аналога размером, цветом и формой (это требование закреплено в законодательно).

Взаимозаменяемость и замена

Теоретически, любой препарат-генерик, являющийся биоэквивалентным брендовому аналогу, может заменить последний. Что касается незапатентованных лекарственных препаратов, генерик зачастую может быть единственной доступной лекарственной формой. Чтобы снизить затраты на лечение, многие врачи выписывают препараты-генерики всегда, когда это возможно. Даже если врач выписал брендовый препарат, фармацевт имеет право выдать препарат-генерик (за исключением тех случаев, когда врач указал на рецепте, что замена не допускается). Кроме того, с целью экономии средств страховые компании и системы управляемого медицинского обеспечения могут требовать, чтобы всегда, когда это возможно, выписывались препараты-генерики. Некоторые страховые планы позволяют клиенту выбрать более дорогой брендовый препарат, выписанный врачом, при условии, что клиент самостоятельно оплатит разницу в их стоимости. Тем не менее, в рамках некоторых программ государственного медицинского страхования клиент может не иметь такой возможности. Если врач выписал препарат-генерик, фармацевт обязан выдать препарат-генерик. В большинстве штатов США клиент может настоять на брендовом препарате, даже если врач и фармацевт оба рекомендуют препарат-генерик.

В некоторых случаях замена оригинального препарата генериком нецелесообразна. Например, некоторые генерические версии, доступные на рынке, могут не быть биоэквивалентными брендовому препарату. Использование такого рода препаратов-генериков может допускаться, но они, тем не менее, не могут служить в качестве замены брендовых препаратов. В тех случаях, когда небольшие отличия в количестве лекарственного препарата, находящегося в кровотоке, могут привести к весьма значительным отличиям в эффективности препарата, брендовые препараты чаще всего не заменяют препаратами-генериками, несмотря на наличие биоэквивалентных препаратов-генериков. Примеры таких препаратов — варфарин (антикоагулянт) и фенитоин (противосудорожный препарат). Наконец, препарат-генерик может не подойти в том случае, если он содержит вспомогательный неактивный ингредиент, на который у пациента имеется аллергия. Таким образом, если врач в рецепте подчеркивает необходимость выдачи брендового препарата, а пациент требует выдать эквивалентный препарат-генерик, то сам пациент или фармацевт должны обсудить этот вопрос с врачом.

Лекарственные препараты, которые должны приниматься в очень точно отмеренных количествах, с меньшей долей вероятности могут быть взаимозаменяемы, поскольку разница между эффективной дозой и вредной (терапевтический диапазон) или неэффективной дозой весьма мала. Одним из примеров таких препаратов является дигоксин, применяемый для лечения сердечной недостаточности. Переход с брендового препарата дигоксина на препарат-генерик может вызвать определенные проблемы, поскольку эти две версии препарата могут не быть в достаточной степени биоэквивалентными. Тем не менее, некоторые версии генериков дигоксина были сертифицированы FDA как биоэквивалентные. Фармацевты и врачи могут ответить на вопросы о том, какие препараты-генерики являются взаимозаменяемыми с брендовыми аналогами, а какие — нет.

Каждый год FDA выпускает и периодически обновляет книгу, в которой содержится справочная информация о взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Эта книга, Утвержденные лекарственные препараты, прошедшие оценку терапевтической эквивалентности (также известная как «оранжевая книга», поскольку ее обложка имеет ярко-оранжевый цвет), доступна всем как в печатном виде, так и в сети Интернет, но предназначена для использования врачами и фармацевтами. См. Утвержденные лекарственные препараты, прошедшие оценку терапевтической эквивалентности.

Замена на препарат-генерик может иногда создавать другие трудности для пациента (см. таблицу Когда замена на генерик нецелесообразна Когда замена на генерик недопустима ). Врач может выписать брендовый препарат и обсудить его с пациентом. Если фармацевт выдаст эквивалентный препарат-генерик, а на этикетке последнего отсутствует ссылка на брендовый препарат, пациент может не знать, каким образом препарат-генерик связан с тем оригинальным препаратом, который выписал врач. Во избежание подобных недоразумений, в настоящее время при замене препарата-генерика большинство фармацевтов указывают на этикетке наименование брендового препарата.

При рассмотрении возможности смены препаратов брендов, которые вышли на рынок до вступления в силу Федерального закона о пищевых продуктах, лекарственных препаратах и косметических средствах от 1938 года, следует соблюдать осторожность. Некоторые препараты в этой категории, которые все еще назначаются, освобождаются от требований в отношении препаратов-генериков. Переход с одной версии этих лекарственных препаратов на другую не рекомендуется, поскольку стандарты для их сравнения отсутствуют.

Другие препараты, замена которых на генерик может быть нецелесообразна, включают лекарственные препараты, которые, как говорят, имеют узкий терапевтический диапазон, поскольку у лекарственного препарата токсическая доза слишком близка к эффективной дозе, чтобы использовать его безопасно.

Взаимозаменяемость препаратов – клиническая эффективность, безопасность

Статья посвящена проблеме взаимозаменяемости оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратов. Обращаясь к официальной терминологии и нормативным документам, регулирующим регистрацию дженериков в нашей стране и за рубежом, авторы констатируют отсутствие согласованного подхода к оценке взаимозаменяемости препаратов и указывают на некоторые недостатки использования метода доказательства биоэквивалентности сравниваемых препаратов в качестве подтверждения их терапевтической эквивалентности, а также отмечают недостаточное внимание в сфере отечественного регулирования обращения лекарственных средств к вопросам надлежащего использования дженериков. Особенно остро проблема взаимозаменяемости стоит при назначении лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном, в частности противосудорожных препаратов. Результаты исследований, рассмотренных в статье, демонстрируют необходимость крайне осторожного подхода при назначении генерических препаратов в терапии эпилепсии в связи с возможным ухудшением течения заболевания. Авторы приходят к выводу, что далеко не всегда лечение более дешевыми дженериками оказывается более экономичным. Необходимо с осторожностью подходить к вопросу замены оригинального препарата на воспроизведенный, опираясь на данные надлежащим образом спланированных и проведенных исследований терапевтической эквивалентности.

Ключевые слова

Об авторах

117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6;

127287 Москва, 4-й Вятский пер., 39

Список литературы

1. Гуревич КГ, Мешковский АП. Определение биоэквивалентности: сравнительный подход. Москва: Октябрь; 2001. Т. 2. С. 43 [Gurevich KG, Meshkovskii AP. Opredelenie bioekvivalentnosti: sravnitel'nyi podkhod [Definition of bioequivalence: a comparative approach]. Moscow: Oktyabr'; 2001. Vol. 2. P. 43].

2. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability. WHO Technical Report Series. 2006;937 Annex 7:347-90.

4. Батищева ГА, Мубаракшина ОА, Курбатова ЕИ. Оригинальные и воспроизведенные лекарственные препараты в кардиологи: проблемы взаимозаменяемости препаратов бисопролола. Consilium Medicum. 2016;10:50-4 [Batishcheva GA, Mubarakshina OA, Kurbatova EI. Original and reproduced drugs in cardiologists: problems of the interchangeability of bisoprolol preparations. Consilium Medicum. 2016;10:50-4 (In Russ.)].

5. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ от 12.04.2010 (ред. от 03.07.2016) [Federal Law «On the circulation of medicinal products» No. 61-FZ of 12.04.2010 (as amended on 03.07.2016)].

6. Зырянов СК, Белоусов ЮБ. Проблема качества генериков и оценка их соответствия оригинальным препаратам. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010;12(4):314-20 [Zyryanov SK, Belousov YuB. Quality of Generic Drug Products and Equivalence to Original Drug Products. Klinicheskaya Mikrobiologiya i Antimikrobnaya Khimioterapiya. 2010;12(4): 314-20 (In Russ.)].

8. Мешковский АП. Зарубежный опыт упрощения выведения новых лекарств на рынок. Фармацевтический вестник. 2014 Июнь; №21 [Meshkovskii AP. Foreign experience of simplifying the introduction of new drugs on the market. Farmatsevticheskii Vestnik. 2014 June; №21 (In Russ.)].

9. Хохлов АЛ, Лилеева ЕГ. Анализ качества проведения исследований биоэквивалентности и фармакокинетики в России. Качественная клиническая практика. 2016;(2): 64-70 [Khokhlov AL, Lileeva EG. Analysis of the quality of bioequivalence and pharmacokinetic studies in Russia. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika. 2016;(2):64-70 (In Russ.)].

10. Meredith PA. Potential concerns about generic substitution: bioequivalence of different amlodipine salt forms. Curr Med Res Opin. 2009;25(9):2179-89. doi: 10.1185/03007990903116867

11. Yu LX, Li B, editors. FDA Bioequivalence Standards. AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series. Springer; 2014. 194 p.

12. Yu LX, Jiang W, Zhang X, et al. Novel bioequivalence approach for narrow therapeutic index drugs. Clin Pharmacol Ther. 2015;97(3): 286-91. doi: 10.1002/cpt.28

14. Hottinger M, Liang BA. Deficiencies of the FDA in evaluating generic formulations: addressing narrow therapeutic index drugs. Amer J Law Med. 2012;38:667-89. doi: 10.1177/009885881203800403

15. Sankar R, Glauser TA. Understanding therapeutic equivalence in epilepsy. CNS Spectr. 2010 Feb;15(2):112-23. doi: 10.1017/S1092852900027358

17. Atif M, Azeem M, Sarwar MR. Potential problems and recommendations regarding substitution of generic antiepileptic drugs: a systematic review of literature. Springerplus. 2016;5:182. doi: 10.1186/s40064-016-1824-2

18. Sachdeo RC, Belendiuk G. Generic versus branded carbamazepine. Lancet. 1987 Jun 20;1(8547):1432. doi: 10.1016/S0140-6736(87)90619-2

19. Welty TE, Pickering PR, Hale BC, et al. Loss of seizure control associated with generic substitution of carbamazepine. Ann Pharmacother. 1992;26:775-7. doi: 10.1177/106002809202600605

21. Hartley R, Aleksandrowicz J, Bowmer CJ, et al. Dissolution and relative bioavailability of two carbamazepine preparations for children with epilepsy. J Pharm Pharmacol. 1991;43(2):117-9. doi: 10.1111/j.2042-7158.1991.tb06644.x

22. Berg MJ, Gross RA, Tomaszewski KJ, et al. Generic substitution in the treatment of epilepsy: case evidence of breakthrough seizures. Neurology. 2008;71(7):525-30. doi: 10.1212/01.wnl.0000319958.37502.8e

23. Hartley R, Aleksandrowicz J, Ng PC, et al. Breakthrough seizures with generic carbamazepine: a consequence of poorer bioavailability? Br J Clin Pract. 1990;44(7):270-3.

24. Meyer MC, Straughn AB, Jarvi EJ, et al. The bioinequivalence of carbamazepine tablets with a history of clinical failures. Pharm Res. 1992;9(12):1612-6. doi: 10.1023/A:1015872626887

25. Jain K. Investigation and management of loss of efficacy of an antiepileptic medication using carbamazepine as an example. J R Soc Med. 1993;86(3):133-6.

26. Gilman JT, Alvarez LA, Duchowny M. Carbamazepine toxicity resulting from generic substitution. Neurology. 1993;43(12):2696-7. doi: 10.1212/WNL.43.12.2696

28. Reunanen M, Heinonen EH, Nyman L, Anttila M. Comparative bioavailability of carbamazepine from two slow-release preparations. Epilepsy Res. 1992;11(1):61-6. doi: 10.1016/0920-1211(92)90022-L

29. Neuvonen PJ. Bioavailability and central side effects of different carbamazepine tablets. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1985;23(4): 226-32.

30. Olling M, Mensinga TT, Barends DM, et al. Bioavailability of carbamazepine from four different products and the occurrence of side effects. Biopharm Drug Dispos. 1999;20(1):19-

31. doi: 10.1002/(SICI)1099-081X(199901)20:13.0.CO;2-Q

32. Garnett WR, Gilbert TD, O’Connor P. Patterns of care, outcomes, and direct health plan costs of antiepileptic therapy: a pharmacoeconomic analysis of the available carbamazepine formulations. Clin Ther. 2005;27(7):1092-103. doi: 10.1016/j.clinthera.2005.07.008

33. Yamada M, Welty TE. Generic substitution of antiepileptic drugs: a systematic review of prospective and retrospective studies. Ann Pharmacother. 2011;45(11):1406-15. doi: 10.1345/aph.1Q349

36. Margolese HC, Wolf Y, Desmarais JE, Beauclair L. Loss of response after switching from brand name to generic formulations: three cases and a discussion of key clinical considerations when switching. Int Clin Psychopharmacol. 2010;25(3):180-2. doi: 10.1097/YIC. 0b013e328337910b

37. Sherr JD, Kelly DL. Substitution of immediate-release valproic acid for divalproex sodium for adult psychiatric inpatients. Psychiatr Serv. 1998;49(10):1355-7. doi: 10.1176/ps.49.10.1355

38. Levine J, Chengappa KN, Parepally H. Side effect profile of entericcoated divalproex sodium versus valproic acid. J Clin Psychiatry. 2000;61(9):680-1. doi: 10.4088/JCP.v61n0914h

39. Sherwood BE, Shellhorn E, Suppes T. Gastrointestinal side-effects after switch to generic valproic acid. Pharmacopsychiatry. 1998;31(3):114. doi: 10.1055/s-2007-979310

40. Wassef AA, Winkler DE, Roache AL, et al. Lower effectiveness of divalproex versus valproic acid in a prospective, quasi-experimental clinical trial involving 9,260 psychiatric admissions. Am J Psychiatry. 2005;162(2):330-9. doi: 10.1176/appi.ajp.162.2.330

41. Zarate CA Jr, Tohen M, Narendran R, et al. The adverse effect profile and efficacy of divalproex sodium compared with valproic acid: a pharmacoepidemiology study. J Clin Psychiatry. 1999;60(4):232-6. doi: 10.4088/JCP.v60n0405

42. Schwartz TL, Massa JL, Gupta S, et al. Divalproex sodium versus valproic acid in hospital treatment of psychotic disorders. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2000;2(2):45-8. doi: 10.4088/PCC.v02n0203

44. Fitzgerald CL, Jacobson MP. Generic substitution of levetiracetam resulting in increased incidence of breakthrough seizures. Ann Pharmacother. 2011;45(5):e27. doi: 10.1345/aph.1P765

46. Duh MS, Paradis PE, Latremouille-Viau D, et al. The risks and costs of multiple-generic substitution of topiramate. Neurology. 2009;72(24): 2122-9. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181aa5300

47. Pineyro-Lopez A, Pineyro-Garza E, Gomez-Silva M, et al. Bioequivalence of single 100-mg doses of two oral formulations of topiramate: an open-label, randomized-sequence, two-period crossover study in healthy adult male Mexican volunteers. Clin Ther. 2009; 31(2):411-7. doi: 10.1016/j.clinthera.2009.02.001

49. Cook A, Bensalem-Owen M, Owens-Acey T, et al. Pharmacokinetic variations and impact on seizures after brand to generic substitution of oxcarbazepine in adults with epilepsy. In: Epilepsia. Malden: Wiley-Blackwell Publishing, Inc.; 2009. P. 111.

50. Makus KG, McCormick J. Identification of adverse reactions that can occur on substitution of generic for branded lamotrigine in patients with epilepsy. Clin Ther. 2007;29(2):334-41. doi: 10.1016/j.clinthera.2007.02.005

51. Nielsen KA, Dahl M, Tommerup E, Wolf P. Comparative daily profiles with different preparations of lamotrigine: a pilot investigation. Epilepsy Behav. 2008;13(1):127-30. doi: 10.1016/j.yebeh.2008.02.020

52. Srichaiya A, Longchoopol C, Oo-Puthinan S, et al. Bioequivalence of generic lamotrigine 100-mg tablets in healthy Thai male volunteers: a randomized, single-dose, two-period, twosequence crossover study. Clin Ther. 2008;30(10): 1844-51. doi: 10.1016/j.clinthera.2008.10.018

56. Hansen RN, Nguyen HP, Sullivan SD. Bioequivalent antiepileptic drug switching and the risk of seizure-related events. Epilepsy Res. 2013;106:237-43. doi: 10.1016/j.eplepsyres. 2013.04.010

57. Громов СА, Табулина СД. Использование вальпроатов-дженериков (энкорат-хроно) в лечении больных эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005;105(4):22-6 [Gromov SA, Tabulina SD. The use of valproates-generics in the treatment of epileptic patients. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova = SS Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2005; 105(4):22-6 (In Russ.)].

СОЮЗФАРМА

Передозировка взаимозаменяемости

Регулятор решил стереть границы между лекарственными аналогами. Непримиримые противники в дискуссии об аналогичности лекарственных препаратов – Минздрав и ФАС – неожиданно для многих. объединились. И вместе подготовили законопроект, который позволит расширить понятие взаимозаменяемости лекарств.

По поручению президента

Сегодня взаимозаменяемыми признаны 16% фармпрепаратов, однако решить вопрос о расширении перечня могут только эксперты, полагает министр здравоохранения Вероника Скворцова. «В настоящее время мы вместе с Федеральной антимонопольной службой подготовили законопроект, который позволяет быстрее пересмотреть весь массив лекарственных препаратов на группировку по взаимозаменяемости», – отметила она.

Предполагается, что законопроект Минздрава и ФАС вступит в силу уже 1 января 2019 года. В то же время Президент России Владимир Путин поручил вчерашним оппонентам вместе разработать план мероприятий по определению взаимозаменяемости лекарств на 2018–2021 годы (с этапами, сроками и целевыми показателями в отношении различных групп препаратов). Ответственными за подготовку плана и его претворение в жизнь назначены глава Минздрава Вероника Скворцова и руководитель ФАС Игорь Артемьев.

Устранить ошибки в терапевтической эквивалентности, опасные для здоровья многих пациентов, действительно необходимо. Однако законопроект ФАС и Минздрава нельзя считать достаточно подготовленным.

Проведём эксперимент: выдержит ли пациент?

В документе есть ряд уязвимостей – положений, очевидно небезопасных с медицинской точки зрения.

Уязвимость номер один: хаотичная взаимозаменяемость.

Взаимозаменяемый препарат – это препарат с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного препарата и эквивалентный референтному средству ещё по ряду параметров – по лекарственной форме, способу введения, составу вспомогательных веществ, количественному и качественному составу действующих веществ.

Так гласит Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств». Как считаете, сколько здесь отличий от эталонного определения FDA, легшего в основу «Оранжевой книги»?

Нашему определению не хватает. только указания на соответствие правилам GMP и фармакопейным стандартам (отечественная фармакопея – в стадии восстановления из руин после 90-х).

Итак, законодательная формулировка научно обоснована. Но Минздрав и ФАС предлагают заменить её на произвольное: «Взаимозаменяемый лекарственный препарат – лекарственный препарат, взаимозаменяемость которого определена в соответствии со статьёй 27.1 настоящего Федерального закона. Лекарственные препараты, определённые как взаимозаменяемые референтному лекарственному препарату, взаимозаменяемые между собой».

Таким образом, «взаимозаменяемый лекарственный препарат» фактически исключается из списка ключевых понятий фармакотерапии – ведь он может быть признан таковым по любым произвольным критериям, установленным корректировками к статье 27.1 закона «Об обращении лекарственных средств».

А корректировки предлагают внести уже сегодня. Одна из них скрывает в себе уязвимость номер два: отмену защиты для пациента.

Ведь, согласно законопроекту, нужно вычеркнуть из статьи 27.1 формулировку: «При этом различия состава вспомогательных веществ не должны приводить к риску возникновения серьёзных нежелательных реакций у отдельных групп пациентов или повышения частоты их возникновения».

Вместо неё ФАС и Минздрав предлагают следующее: «При различии состава вспомогательных веществ взаимозаменяемость может определяться с указанием на исключение отдельных групп пациентов».

О рисках и нежелательных реакциях – ни слова! Мелочь? Да, но если закон будет утверждён в сегодняшнем виде, то беречь здоровье пациента, устанавливая взаимозаменяемость, он более не обязывает.

Уязвимость номер три: вновь риск хаотичной взаимозаменяемости.

Сегодня положения статьи 27.1 закона «Об обращении лекарственных средств» не распространяются на референтные, растительные, гомеопатические препараты, а также на лекарства, которые разрешены в нашей стране более двадцати лет и для которых невозможно исследование их биоэквивалентности.

Минздрав и ФАС предлагают сократить этот список до трёх категорий препаратов – референтные, растительные, гомеопатические. И точка.

Невозможно исследование биоэквивалентности? Согласно законопроекту, это уже неважно.

Начинать нужно с качества

Хороший врач может подобрать своему пациенту препарат, который не навредит ему и будет иметь то же лечебное действие. Взаимозаменяемость на уровне законодательства – не что иное, как попытка применить этот же метод для всех врачей и пациентов без исключения.

Хорошо, если единственное различие взаимозаменяемых лекарств – торговая марка. Но и тогда требуется ещё одно условие.

«В первую очередь необходимо создать такую систему обеспечения качества лекарственных средств, которой люди смогут доверять», – заметил несколько лет назад начальник Управления контроля социальной сферы и торговли ФАС Тимофей Нижегородцев.

Лекарства заменим, бюджеты сэкономим

«Взаимозаменяемость – вопрос комплексный, связанный с регистрацией ЛС, государственными закупками, синонимической (генерической) заменой лекарств, а также контролем качества, – комментирует эксперт фармацевтики Иван Данилов. – В ситуации нехватки денег на нужды здравоохранения введение перечня взаимозаменяемости имеет важнейшее значение, поскольку направлено на значительную экономию расходов бюджета». В первую очередь речь идёт об уменьшении практики недобросовестной конкуренции при проведении государственных закупок и устранении противоречий в судебной практике, поскольку суды не имеют чёткого ориентира среди правовых актов.

«Вопрос установления взаимозаменяемости даже становился предметом судебного разбирательства двух ведомств – Минздрава и ФАС. И дело даже не столько в неэффективном расходовании государственных средств, контролем которого занимается ФАС, сколько в том, что сегодня, в отсутствие перечня взаимозаменяемых лекарств, может быть закуплен как оригинал лекарственного средства, так и его не всегда точный аналог, – объясняет Иван Данилов. – А такая ситуация чревата опасностью бесконтрольного переключения льготников на другой препарат с негативными последствиями для терапии». Решит ли проблему совместный законопроект Минздрава и ФАС?

Важней всего. совсем не цены

«В 2015 году в подготовленном ФАС проекте плана мероприятий по развитию конкуренции на фармрынке отмечалось, что стоимость самого дорогого лекарства оказалась в 59 раз выше цены самого дешёвого. При этом у них были одинаковые МНН и действующее вещество, но разные торговые наименования и производители, – вспоминает директор фармдистрибьютора «Интер-С Групп», эксперт фармацевтики Настасья Иванова. – Трудно себе представить, чем мог быть оправдан такой дисбаланс. Можно, конечно, надеяться, что законодательное нововведение сведёт на нет проблему неадекватной разницы в ценах на препараты с одним МНН. Однако главная сложность заключается в другом».

Довольно часто лечебный эффект от, казалось бы, идентичных лекарств оказывается разным, поясняет эксперт. Такие лекарства имеют одно активное действующее вещество, одинаковую лекарственную форму и схожие дозировки, но качество сырья и различные технологии производства могут привести к тому, что два, казалось бы, одинаковых препарата будут отличаться и по терапевтическому эффекту, и по побочным действиям.

Вернуть доктору его функции

Побочный эффект для двух аналогичных препаратов – тошнота – от одного лекарства может случаться дважды в день, от второго – десять раз в сутки. Кроме того, некоторые вспомогательные ингредиенты могут вызывать аллергию. А если речь идёт о биопрепаратах, то к опасным последствиям для здоровья приведут малейшие изменения в технологии.
«Решая задачу сокращения расходов, у врача отобрали его функцию – терапевтическую замену препарата», – констатирует президент Лиги пациентов Александр Саверский.

«В процессе установления взаимозаменяемости препаратов должны принимать участие не только государственные и экспертные структуры, но и представители врачебного сообщества да и сами пациенты – именно они смогут предоставить актуальные сведения обо всех нежелательных явлениях, – убеждена Настасья Иванова. – Вспомним, как в конце прошлого года ФАС, контролирующая проведение тендеров, самостоятельно начала устанавливать взаимозаменяемость лекарств».

Особенности подходов к оценке взаимозаменяемости противоэпилептических лекарственных средств

Адекватность взаимозаменяемости оригинальных и воспроизведенных препаратов является важной социальной и экономической проблемой здравоохранения. В нашей статье рассматривается проблема замены противоэпилептических средств,которые могут проявлять терапевтическую неэквивалентность при подтвержденной биоэквивалентности. Результаты лечения такими препаратами могут сильно отличаться. Наряду с индивидуальными особенностями метаболизма на результатах лечения могут сказываться различные факторы: от режима питания больного до времени суток приема препарата. В работе описаны случаи, когда для замены одного препарата другим было необходимо наличие как био-,так и терапевтической эквивалентности. Представлены данные исследований взаимозаменяемости нейротропных препаратов в различных странах. В статье приводится классификация регуляторного органа Великобритании (MHRA) для оценки возможности замены препаратов с рекомендациями по минимизации рисков возникновения нежелательных реакций для использования в клинической практике.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

3. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств: методические указания. Научный центр экспертизы средств медицинского применения 2008.

4. Клиническая фармакология: учебник для вузов. Под ред Кукеса В.Г. 4-е издание, перераб. и доп., 2009.

5. Романов Б.К. Кальциевая регуляция активности лизосомальных ферментов миокарда. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "'Рязанский государственный медицинский университет". Рязань, 2004.

6. Рудакова А.В. Фармакокинетика как основа доказательной фармакотерапии. ФАРМиндекс-Практик 2006;10, 60-64.

7. Майковски Й., Ладсонь В., Даниэль В. Оригинальные препараты и генерики в лечении эпилепсии. Международный неврологический журнал 2006; 6(10).

8. Zeev E., Behr D., Mirimsky A., Tsvetkov I., Danon A. Multiple-dose studies can be a more sensitive assessment for bioequivalence than single-dose studies. Clin Drug Invest 2002; 22(9).

9. Дробижев М.Ю. Что мешает широкому распространению воспроизведенных лекарственных средств в клинической практике? Психиатрия и психофармакотерапия 2006; 2 (11).

10. Berg M.J., Gross R.A., Tomaszewski K.J., Zingaro W.M., Haskins L.S. Generic substitution in the treatment of epilepsy: case evidence of breakthrough seizures. Neurology 2008; 71 (7): 525-530.

11. LeLorier J., Duh M.S., Paradis P.E., Lefebvre P., Weiner J., Manjunath R. et al. Clinical consequences of generic substitution of lamotrigine for patients with epilepsy. Neurology 2008; 70 (22 Pt 2): 2179-2186.

12. Kramer G., Steinhoff B.J., Feucht M., Pfafflin M., May T.W. Experience with generic drugs in epilepsy patients: an electronic survey of members of the German, Austrian and Swiss branches of the ILAE. Epilepsia 2007; 48 (3): 609 - 611.

13. Desmarais J.E., Beauclair L., Margolese H.C. Switching from brand-name to generic psychotropic medications: a literature review. CNS Neuroscience & Therapeutics 2011; 17: 750-760.

15. Duerden M., Hughes D. Generic and therapeutic substitutions in the UK: are they a good thing? British Journal of Clinical Pharmacology 2010; 337-338.

16. Aldenkamp A.P., Rentmeester T., Hulsman J., Majoie M., Doelman J., Diepman L. et al. Pharmacokinetics and cognitive effects of carbamazepine formulations with different dissolution rates. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 185 - 192.

17. Olling M., Mensinga T.T., Barends D.M., Groen C., Lake O.A., Meulenbelt J. Bioavailability of carba-mazepine from four different products and the occurrence of side effects. Biopharmaceutics and Drug Disposition 1999; 20: 19-28.

18. Kotsopoulos I.A., Evers S.M., Ament A.J., Krom M.C. Estimating the costs of epilepsy: an international comparison of epilepsy cost studies. Epilepsia 2001; 42: 634-640.

19. Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю., Бекетов А.С., Чикина Е.С., Медников О.И. Исследование медикосоциальных проблем эпилепсии в России. Качественная клиническая практика. Спецвыпуск Эпилепсия 2004:4.

20. Васькова Л.Б., Мусина Н.З. Методы и методики фармакоэкономических исследований: учебное пособие 2007; глава 1.

22. Layton S., Barbeau M. Generic replacement of clozapine: a simple decision model from a Canadian perspective. Current Medical Research & Opinion 2004; 20 (4): 453-459.

23. Brodie M.J., Johnson F.N. Carbamazepin in the treatment of seizure disorders: efficacy, pharmacokinetics and adverse event profile, Rev Contemp Pharmacother 1997;8: 87-122.

24. Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Мильчакова Л.Е. Клинико-экономическая оценка эффективности лечения больных с эпилепсией. Качественная клиническая практика 2002; 3: 54-59.

26. Лепахин В.К., Романов Б.К., Никитина Т.Н., Снегирева И.И. Экспертиза оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных средств. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2012; 2: 19-21.

Читайте также: