Биохимическая пренатальная диагностика муковисцидоза, гиперплазии коры надпочечников.

Обновлено: 16.06.2024

Ген 21-гидроксилазы. Картирован на хромосоме 6p21.33. Ген 21-гидроксилазы и псевдоген 21-гидроксилазы (CYP21OHA) организованы в тандем-повторы с генами С4В и С4А комплемента между генами гистосовместимости HLA-B и HLA-DR.. Ген CYP21OHB состоит из 10 экзонов, имеет длину 6.3 т.п.н. Ген и псевдоген гомологичны на 98%. Гипотетический продукт псевдогена полностью не функционален.

Адреногенитальный синдром - заболевание, обусловленное генетическим дефектом ферментативных систем, участвующих в синтезе кортикостероидов, и сопровождающееся аномалиями полового и соматического развития, гиперандрогенией.

Для вирильной формы адреногенитального синдрома, составляющей 1/3 случаев, характерны данные признаки, при этом электролитный баланс, уровень кортизола и альдостерона в норме. Для данной формы характерна мутация I172N.

Сольтеряющая форма составляет 2/3 классических случаев адреногенитального синдрома. Помимо вирилизации, наблюдается нарушение солевого обмена в результате дефицита минералокортикоидов и вовлечения в патологический процесс ренин-альдостероновой системы. Заболевание проявляется с первых дней жизни срыгиванием, рвотой, потерей веса, сонливостью, признаками дегидратации, гипонатриемией, гиперкалиемией, метаболическим ацидозом. Данная форма обусловлена делецией гена CYP21OHB (30% всех обнаруженных мутаций) и мутацией сайта сплайсинга во втором интроне (35% всех выявляемых мутаций). Для этой формы характерны такие мутации как Q318X, кластер миссенс-мутаций в экзоне 6 (I235N/ V236E/ M238K).

При поздней (неклассической) форме адреногенитального синдрома отсутствуют симптомы вирилизации у девочек при рождении. Первые признаки появляются в подростковом возрасте. Для девочек характерно умеренное увеличение клитора, ускорение костного возраста, нарушение менструальной функции, маскулинное телосложение. У мальчиков признаки менее заметны, единственными симптомами могут быть увеличение костного возраста и преждевременное оволосение половых органов. Рост взрослых ниже среднего, фертильность снижена. Во всех случаях заболевания отмечается повышение в моче уровня 17-кетостероидов и прегнантриола. Для данной формы типичны мутации P30L, V281L, P453S.

Литература

Специальной подготовки к исследованию не требуется.

Обязательны к заполнению:

*Заполнение «анкеты молекулярно-генетического исследования» необходимо для того, чтобы врач-генетик, на основании полученных результатов, во-первых, имел бы возможность выдать пациенту максимально полное заключение и, во-вторых, сформулировать для него конкретные индивидуальные рекомендации.

ИНВИТРО гарантирует конфиденциальность и неразглашение предоставляемой пациентом информации в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Необъяснимые признаки нарушения солевого обмена у детей раннего возраста.
Положительные результаты биохимического скрининга новорожденных на АГС.
Ложный женский гермафродитизм.
Позднее менархе, неустойчивый или нерегулярный менструальный цикл, олигоменоррея.
Гирсутизм.
Выраженная угревая сыпь.
Повышение в крови уровня 17-ОН- прогестерона, дегидротестостерона и дегидроэпиандростерона-сульфата.
Выявление мутаций в гене CYP21A2 у родственников

При выявлении у ребенка – обоих родителей, братьев и сестер.
При выявлении у взрослого – супруга на носительство мутации при вступлении в брак.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

У девочек первых лет жизни следует проводить дифференциальную диагностику с дисгенезией гонад, анорхизмом, истинным гермафродитизмом; у мальчиков — с преждевременным половым развитием различного генеза, в том числе с опухолью яичка, с андрогенпродуцирующей опухолью надпочечника (андростерома). Сольтеряющую форму у новорожденных дифференцируют с пилороспазмом и пилоростенозом. У девочек старшего возраста при подозрении на врожденную дисфункцию коры надпочечников требуется исключить такие заболевания, как формы вирилизации яичникового генеза и аномалии половых хромосом.

Биохимические маркеры врожденной дисфункции коры надпочечников и нарушений стероидогенеза

Рассматриваются проблемы биохимической диагностики врожденной дисфункции коры надпочечников, обусловленной прежде всего дефицитом 21-гидроксилазы надпочечников. Приводятся данные о синтезе кортикостероидов в коре надпочечников и обсуждается возможность применения различных биохимических маркеров в неонатальном скрининге и более поздней диагностике врожденной дисфункции коры надпочечников, в том числе 21-дезоксикортизола в крови и прегнантриола и прегнантриалона в моче.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — группа наследственных аутосомно-рецессивных заболеваний, при которых из-за мутаций в генах, кодирующих ферменты стероидогенеза в коре надпочечников, наблюдается сдвиг в продукции основных стероидных гормонов от кортикостероидов к андрогенам. Результатом этих дефектов является отсутствие или снижение в разной степени синтеза кортизола из его предшественника — холестерина (рис. 1). Из-за недостатка циркулирующего кортизола передняя доля гипофиза (по принципу обратной связи) секретирует повышенные количества АКТГ, под влиянием которого развивается гиперплазия коры надпочечников [2, 15, 19].

Более чем в 90% случаев генетические нарушения затрагивают ген, кодирующий 21-гидроксилазу [1, 8]. Эта ферментная система необходима для синтеза как кортизола, так и альдостерона. Зачастую термин ВДКН употребляется как синоним дефекта именно этого фермента. Прямым следствием такого дефекта является усиление синтеза стероидов, которые непосредственно предшествуют ферментативному блоку (17-гидроксилированных производных прогестерона и прегненолона), и андрогенов, путь биосинтеза которых не заблокирован.

Данный синдром имеет достаточно широкий диапазон клинических проявлений и подразделяется на 3 основные формы: наиболее тяжелая соль- теряющая (дефицит кортизола и альдостерона), простая вирильная (классическая, дефицит кортизола) и неклассическая (поздно проявляющаяся).

Тяжесть заболевания зависит от места повреждения гена, которое определяет степень потери активности 21- гидроксилазы. Недостаточность фермента приводит к дефициту двух основных конечных продуктов стероидогенеза (кортизола и альдостерона) и избытку предшественников, накапливающихся перед дефектной ферментной реакцией, т. е. на стадии превращения 17-гидроксипрогестерона в 11-дезокси- кортизол и прогестерона в 11-дезоксикортикостерон. 17-Гидроксипрогестерон может превращаться в тестостерон и другие кортикостероиды через альтернативные пути биосинтеза в коре надпочечников и в других тканях. Именно поэтому у таких больных может наблюдаться неполное отсутствие в крови тех или иных стероидов. Например, у больных с глубоким дефицитом 21-гидроксилазы был обнаружен близкий к нормальному уровень 21- гидроксилированных стероидов, что являлось результатом 21-гидроксилирования предшественников вне надпочечника [14].

Ген, кодирующий 21-гидроксилазу (CYP21), локализован на коротком плече хромосомы 6 и дублируется его псевдогеном (CYP21P), нефункциональным. Эти гены частично перекрываются, образуя так называемую полигенную область [12]. Псевдоген Р450с21А отличается от функционального гена тремя точечными мутациями, каждая из которых препятствует образованию мРНК активной 21-гидроксилазы [21]. Синтезированная при транскрипции псевдогена мРНК принимает участие в регуляции экспрессии функционального Р450с21В-гена [3]. Генетические повреждения, вызывающие дефицит 21- гидроксилазы, включают крупные делеции, крупные или небольшие конверсии и (наиболее часто) точечные мутации [17].

В настоящее время не вызывает сомнения существование множества генетических нарушений, приводящих к развитию ВДКН. Как и

В качестве гормонального маркера ВДКН может быть использован и 17-гидроксипрегненолон. Данный маркер используется нами при диагностике ВДКН в течение почти 3 лет с удовлетворительным результатом. Концентрация 17-гидроксипрегненолона у больных с ВДКН превышает норму в 2—3 раза (табл. 1). При определении обычными методами у больных неклассической формой ВДКН может не наблюдаться дефицита кортизола [15], однако базальные и стимулированные АКТГ уровни 17-оксипрегненолона и 17-оксипрогестерона всегда выше, чем в контроле.

У больных с дефицитом 21-гидроксилазы наблюдается более низкий уровень свободного кортизола в моче — 72,6 ± 9,4 нмоль/л, чем у здоровых лиц — 117 ± 17,6 нмоль/л [5, 6].

Из-за дефицита 21-гидроксилазы у больных с ВДКН синтезируются значительные количества 21-дезоксикортизола (рис. 2) — стероида, концентрация которого у здоровых людей чрезвычайно мала (у мужчин — 0,33—0,87 нмоль/л, у женщин — 0,15—1,05 нмоль/л [9, 18]. Совместное использование жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии [11, 20] позволило обнаружить не только высокую концентрацию 17-ок- сипрогестерона (79,9—997 нмоль/л) и низкую концентрацию кортизола (2,5 нмоль/л), но и присутствие значительных количеств 21 -дезоксикортизола (83,7—324,0 нмоль/л).

В настоящее время в связи с внедрением в лабораторную практику автоматизированных систем с прямым безэкстракционным определением кортизола в сыворотке регистрируются завышенные показатели кортизола у больных с ВДКН. Следует вспомнить работу J. Brotherton и В. Rothbart [4], определявших кортизол у женщин с гирсутизмом и ВДКН пятью различными методами: РИА- 3 Н после экстракции этанолом, прямой РИА- 125 1, Дель- фия, Амерляйт, "Synelisa". Многие пациенты с ВДКН имели повышенный уровень кортизола (690 нмоль/л), хотя логически уровень кортизола должен быть низким. Нереально высокие показатели концентрации кортизола обусловлены высокой перекрестной реакцией антисыворотки к нему, прежде всего с 21-дезоксикортизолом. Действительно, в молекулах кортизола и 21-дезоксикортизола имеются идентичные иммуноактивные функциональные группы: 11₽- и 21-гидроксилы. Завышение уровней кортизола при этом оказывается прямо пропорциональным содержанию 21-дезоксикортизола в пробе и обратно пропорциональным степени дефицита 21-гидроксилазы [7].

при других рецессивных аутосомных патологиях, степень тяжести заболевания и клинические симптомы определяются двумя функционирующими аллелями гена, полученными от отца и матери. Большинство больных с ВДКН гетерозиготны и имеют разные нарушения в каждом аллеле [1, 2].

Наиболее распространенный гормональный маркер дефицита 21-гид- ркосилазы — повышенный уровень 17- гидроксипрогестерона в сыворотке или амниотической жидкости (при пренатальной диагностике) [16]. Степень повышения этого стероида определяется формой ВДКН: при классической форме его уровень возрастает в десятки раз, при неклассической — может быть в пределах физиологических колебаний, и только проба с АКТГ сопровождается значительно повышенным выбросом этого соединения.

Для проверки этого положения нами были проведены следующие исследования: 1) РИА-методом в произвольно выбранных 10 пробах сыворотки от больных с ВДКН определяли содержание кортизола;

из тех же проб сыворотки после экстракции стероидов выделяли фракцию кортизола с помощью хроматографии на колонке "Sephadex LH-20" и определяли его содержание тем же методом;
к исследуемым сывороткам добавляли кристаллический стандарт 21-дезоксикортизола (150 нг/мл) и снова определяли содержание кортизола с помощью того же метода.

Результаты исследования приведены в табл. 2.

Видно, что концентрации кортизола в сыворотке больных с ВДКН значительно превышают соответствующие показатели, полученные для фракции кортизола после хроматографии. Уровень собственно кортизола составляет 4,9 ± 1,0% от общей концентрации стероида. Процент открытия добавленного стандарта 21-дезоксикортизола составлял 114,4 ±10,6. Следовательно 21-дезоксикортизол действительно обладает высоким иммунологическим сродством к антителам к кортизолу и поэтому определяется в иммунной реакции. У больных с ВДКН уровень 21-дезоксикортизола в сыворотке может значительно превышать содержание кортизола, что определяется степенью блока 21-гидроксилазы.

Результаты определения кортизола в сыворотке крови больных с ВДКН

Юдина Е.В., Медведев М.В. Основы пренатальной диагностики

В книге широко представлены современные аспекты организации службы пренатальной диагностики. Проведен подробный анализ состояния службы пренатальной диагностики в зарубежных странах и в субъектах Российской Федерации. Детально освещены диагностические возможности, методика и организация скринингового ультразвукового исследования во время беременности. Особое внимание уделено описанию рациональных подходов к биохимическому скринингу и инвазивным методам пренатальной диагностики. Отдельные главы посвящены лабораторным методам в пренатальной диагностике и актуальным проблемам медико-генетического консультирования. Дня организаторов здравоохранения, акушеров-гинекологов, генетиков, врачей ультразвуковой диагностики и специалистов по пренатальной диагностике.

Биохимический скрининг
Биохимический скрининг с использованием альфафетопротеина.
Скрининг на синдром Дауна с использованием других биохимических маркеров.
Хорионический гонадотропин человека.
Неконъюгированный эстриол.
Тройной тест с использованием альфафетопротеина, хорионического гонадотропина и неконъюгированного эстриола.
Двойной тест с использованием альфафетопротеина и хорионического гонадотропина.
Применение двойного и тройного тестов в практическом здравоохранении.
Новые биохимические маркеры хромосомной патологии плода.
РАРР-А.
SP1.
Ингибин А.
SOD.
Гипергликозилат ХГЧ.
Протеин S100.
СА-125.
Биохимический скрининг сывороточных маркеров в ранние сроки беременности.
Биохимический скрининг, направленный на выявление трисомий 18, 13, триплоидий и аномалий половых хромосом.
Скрининг на синдром Дауна и другие хромосомные аномалии с использованием биохимических исследований мочи.

Ультразвуковой скрининг
Исторические аспекты.
Правила организации скрининговых пренатальных ультразвуковых исследований.
Квалификация врачей ультразвуковой диагностики.
Сроки проведения и количество исследований.
I и II уровни обследования.
Диагностические возможности ультразвукового исследования.
Протоколы ультразвукового исследования.
Протокол скринингового ультразвукового исследования в 10—14 нед. беременности.
Протокол скринингового ультразвукового исследования во II и III триместрах беременности.
Единый учет врожденной и наследственной патологии.
Верификация ультразвукового диагноза.
Качество, объем и длительность обследования детей с врожденными и наследственными заболеваниями в неонатальном периоде.

Инвазивные методы исследования в пренатальной диагностике
Виды инвазивных методов исследования.
Безопасность инвазивных методов исследования.
Показания к инвазивным методам исследования.
Моногенные заболевания.
Возраст как показание к пренатальному кариотипированию.
Отягощенный акушерский анамнез и хромосомные перестройки у родителей.
Отклонения сывороточных маркеров крови как показание к пренатальному кариотипированию.
Данные эхографии и пренатальное кариотипирование.
Тактика формирования показаний к пренатальному кариотипированию.

Лабораторные методы в пренатальной диагностике
Диагностика хромосомных болезней.
Основные принципы цитогенетической пренатальной диагностики.
Особенности цитогенетического анализа клеток различного плодного происхождения.
Клетки амниотической жидкости.
Клетки ворсин хориона (плаценты): «прямой» метод и длительное культивирование.
Лимфоциты крови плода.
Диагностические проблемы кариотипирования плода.
Структурные перестройки хромосом, возникшие de novo.
Маркерные хромосомы Мозаицизм хромосом.
Контаминация образца материнскими клетками.
Псевдомозаицизм.
Мозаицизм, ограниченный плацентой.
Алгоритм пренатальной диагностики хромосомных болезней.
Верификация диагноза.
Пренатальная диагностика генных болезней.
Общие положения.
Основные принципы пренатальной диагностики генных болезней.
Точность клинического диагноза.
Своевременность обследования семьи высокого риска.
Правильность оценки риска рождения больного ребенка.
Выбор оптимального срока пренатальной диагностики.
Получение материала для пренатальной диагностики молекулярными методами.
Четкость рекомендаций после молекулярной диагностики.
Скринирующие программы ДНК-диагностики.
Основные подходы к пренатальной диагностике генных болезней.
Прямая диагностика.
Косвенная диагностика.
Точность молекулярной диагностики, возможные источники ошибок.
Комбинированная диагностика.
Биохимические методы в пренатальной диагностике.
Клетки амниотической жидкости.
Содержание альфафетопротеина в амниотической жидкости.
Ацетилхолинэстераза и пренатальная диагностика дефектов нервной трубки.
Изучение активности ферментов кишечника плода в пренатальной диагностике муковисцидоза.
Биохимическая пренатальная диагностика врожденной гиперплазии коры надпочечников.
Доимплантационная диагностика.
Нетрадиционные методы пренатальной диагностики.
Клетки плода в трансцервикальных образцах.
Клетки плода в кровяном русле матери.

Актуальные проблемы медико-генетического консультирования
Практические проблемы постнатального медико-генетического консультирования.
Отсутствие диагноза у пробанда.
Диагноз у пробанда неправильный или неполный.
Клиническая и генетическая гетерогенность заболевания.
Отсутствие проявления гена у некоторых членов семьи.
Вариабельность клинических симптомов у разных членов семьи.
Болезни экспансии генов, генетический импринтинг, митохондриальные болезни.
Гонадальный мозаицизм.
Современные генетические технологии.
Проблемы организации медико-генетической службы.
Информационные проблемы медико-генетического консультирования.
Проблемы классификации в медицинской генетике.
Источники информации.
Регистры наследственных болезней.
Психологические проблемы в генетическом консультировании.
Оценка и восприятие генетической информации.
Этапы семейной психодинамики и модели поведения в условиях генетического консультирования.
Генетическое тестирование и психологические реакции родителей.
Этические проблемы в генетическом консультировании.
Юридические проблемы в генетическом консультировании.

В гене идентифицированы 500 мутаций, несколько делеций и дупликаций. Каждый вид мутации определяет особенности клинического течения болезни, т.е. каждая мутация по-разному реализуется в фенотипе.

Программа генотерапии муковисцидоза осуществляется в семи центрах США, Великобритании и Франции. Успешно проводятся клинические испытания генотерапии муковисцидоза на пациентах. У нас исследования пока проводятся на уровне клеточных культур.

Клинически выделяют 4 формы болезни.

1. Меконеальный илеус новорожденных (1% всех случаев). Проявляется это полной кишечной непроходимостью у новорожденных, которая трудно разрешается без оперативного вмешательства.

2. Кишечная форма (в 5-10% от общего числа больных). Проявляется при переводе ребенка на искусственое вскармливание из-за недостаточности панкреотических ферментов.

3. Бронхолегочная форма (у 15-20% всех больных). Проявляется рецидивирующими хроническими инфекционно- воспалительными процессами.

4. Смешанная, легочно-кишечная форма (65-75% от всех больных). Наиболее распространенная форма.

Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического анализа ионов Na и С1 в поте или молекулярная диагностика.

Пренатальная диагностика осуществляется в лабораториях Москвы, Санкт-Петербурга, Томска.

Адреногенитальный синдром.

(врожденная гиперплазия коры надпочечников).

Это аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением биосинтеза стероидных гормонов, вследствие дефицита 21-гидроксилазы. Ген находится в 6-й хромосоме, имеет длину 3,4 тыс. пар оснований и состоит из 10 экзонов.

Белок 21 - гидроксилаза обеспечивает превращение 17- гид-роксипрогестерона в П-дезоксикортизол и прогестерона - в дезок-сикортикостерон.

В случае нарушения первого процесса возникает дефицит глюкокортикоидов, прежде всего кортизола, что, в свою очередь, стимулирует синтез АКТГ и ведет к гиперплазии коры надпочечников. Это вирилирующая форма. Она характеризуется ускоренным соматическим развитием. У новорожденных девочек при кариотипе 46, ХХ отмечается маскулинизация (от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки и пениса). Внутренние половые органы сформированы по женскому типу правильно. У мальчиков диагноз ставится лишь на 5-7 году жизни при появлении признаков преждевременного полового созревания.

Нарушение превращения прогестерона в дезоксипрогестерон ведет к дефициту альдостерона, что нарушает способность почек удерживать ионы Na и приводит к быстрой потере соли плазмой крови. Это сольтеряющая форма. У новорожденных отмечаются срыгивание, рвота, сонливость, потеря массы тела. Биохимическое исследование выявляет гиперкалиемию, гипонатриемию, ацидоз.

Фенилкетонурия. (ФКУ)

ФКУ - одно из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных наследственным дефектом фенилаланингидроксилазы, приводящим при отсутствии своевременной терапии к тяжелой умственной отсталости.

Ген находится в 12-ой хромосоме, секвенирован. Возможна молекулярно-генетическая пренатальная диагностика и выявление гетерозигот. Генокоррекция ФКУ успешно осуществлена in vitro и находится на стадии экспериментальной разработки.

Очень важна ранняя диагностика ФКУ, так как при своевременном назначении пациенту диеты, не содержащей фенилаланин, умственная ограниченность, как правило, не развивается или имеет очень стертые формы.

Разработаны биохимические скринирующие тесты диагностики ФКУ у новорожденных. Кровь у новорожденных берут на 5-й день после рождения из пятки и наносят в виде пятен на фильтровальную или хроматографическую бумагу. Диагностический материал пересылается в централизованные биохимические лаборатории, он должен поступить не позже 3-х дней после взятия крови. В лаборатории в пятнах крови определяют количество фенилаланина, чаще с помощью хромотографии.

В случае положительного результата диагноз уточняется более сложной процедурой. При подтверждении диагноза ФКУ ребенок переводится на искусственную бесфенилаланиновую диету, основу которой составляет гидролизат молочного казеина. Со временем диета расширяется, после одного года дети легче переносят пищевой фенилаланин. С 6-8 лет пациенты уже не нуждаются в диетическом лечении.

Синдром Марфана.

Это наследственная доминантная болезнь соединительной ткани. Причиной являются мутации в гене фибриллина. Нарушение синтеза фибриллина приводит к повышенной растяжимости соединительной ткани. Ген локализован на 15 хромосоме, выявлено несколько типов мутаций. В настоящее время возможна молекулярно-генетическая диагностика, включая пренатальную.

Наиболее специфическими для диагностики синдрома Марфана являются нарушения в скелете, вывих хрусталика, сердечнососудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки. Основными характеристиками синдрома Марфана являются антропометрические показатели: опережающая по сравнению со сверстниками длина тела, дефицит массы тела, превалирование размаха рук над длиной тела, превалирование длины нижнего сегмента тела над длиной верхнего его сегмента, тест большого пальца, тест запястья. Большой палец легко укладывается поперек ладони и в этом положении выступает за ее ульнарный край; пациент легко охватывает запястье мизинцем и большим пальцем, нередко пальцы заходят друг за друга.

Кожа повышенной растяжимости, сухая, мраморного оттенка, имеются пигментные пятна. Нередко встречаются грыжи белой линии живота, бедренные, паховые, диафрагмальные. Очень часто отмечаются сколиоз, деформация грудной клетки, долихоцефалия, узкое лицо, высокое небо, плоскостопие.

Поражение глаз включает двухстороний подвывих хрусталика, миопию, реже гиперметропию, голубые склеры.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы могут быть в виде аневризмы аорты, нарушения ритма сердца, проляпсуса митрального клапана.

Болезнь протекает по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью, но различной экспрессивностью. Это обуславливает выраженный клинический полиморфизм, формируются так называемые полные и неполные синдромы Марфана.

Прогноз заболевания обычно неблагоприятный. Отмечается повышенная смертность из-за сердечно-сосудистых осложнений.

Этой болезнью страдали всемирно известные люди, среди которых можно назвать 16-го президента США Авраама Линкольна (1809-1865), великого итальянского скрипача и композитора Никколо Паганини (1782-1840).

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Кариотип - совокупность количественных и качественных признаков хромосомного набора. Это видоспецифический признак. Точное число хромосом у человека открыто в 1956 году. Шведский цитогенетик Леван совместно с американским исследователем Тио усовершенствовали метод исследования хромосом, добавив обработку колхицином. Это химическое вещество разрушает нити веретен деления, останавливает митоз на стадии метафазы. С этого времени во всех странах развернулось оживленное изучение хромосом человека.

ВИДЫ ХРОМОСОМНЫХ МУТАЦИЙ

1. Геномные (числовые изменения):

а) Полиплоидия - вместо диплоидного набора, три и более хромосомных наборов. Такие мутации не совместимы с жизнью - выброс на ранних стадиях.

б) Анеуплодия - изменяется набор; одна или несколько хромосом отсутствуют или представлены дополнительными копиями.

· Моносомии (отсутствие одной хромосомы) нежизнеспособны, кроме половых (синдром Шерешевского-Тернера).

· Трисомии (увеличение на одну хромосому) жизнеспособными будут дети только с трисомией по 13 - синдром Патау (Д), 18 - синдром Эдвардса (Е), 21 - болезнь Дауна (G) и по половым хромосомам.

· Полисомии (увеличение более чем на одну хромосому)

2. Структурные изменения - аберрации:

а) Делеция – утрата части хромосомы.

б) Дупликация – удвоение сегмента хромосомы.

в) Инверсия - поворот хромосомы на 180 градусов. Цитогенетики могут выявлять мелкие делеции, дупликации и инверсии на уровне гена.

Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.

Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰).

© cyberpedia.su 2017-2020 - Не является автором материалов. Исключительное право сохранено за автором текста.
Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав. Мы поможем в написании вашей работы!

Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром (АГС) также известен как врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) или врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН). Синдром объединяет заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов метаболического пути синтеза стероидов.

Заболевание вызвано наследственным дефицитом ферментов, которые локализованы в коре надпочечников. Гормоны коры надпочечников включают минералокортикоиды (альдостерон), глюкокортикоиды (кортизол) и половые стероиды (тестостерон и эстроген). Синдром возникает, когда дефицит фермента приводит к снижению надпочечникового синтеза глюкокортикоидов. Происходит снижение ингибирующего влияния гормонов коры надпочечников на гипофиз, поэтому синтез и секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) увеличивается по механизму отрицательной обратной связи. АКТГ стимулирует увеличение размеров надпочечников и выработку ими промежуточных субстратов. Включаясь в другие пути синтеза, метаболиты вызывают повышение уровней других гормонов коры надпочечников — минералокортикоидов или андрогенов. Измененные уровни минералокортикоидов и половых гормонов приводят к аномалиям электролитного соотношения, проблемам с дифференциацией пола и другим признакам, и симптомам, в зависимости от дефицита фермента и его степени.

Частота встречаемости заболевания от 1:5000 до 1:67000.

Характеристика заболевания

ВГКН является одним из самых распространенных наследственных моногенных заболеваний, одновременно представляет собой вариант хронической первичной надпочечниковой недостаточности и группу патологии полового развития, а также половой дифференцировки. АГС включен в программу «Национальные приоритетные проекты» и введен в неонатальный скрининг. АГС в стертой (неклассической) форме является одной из причин нарушения репродуктивного здоровья (бесплодие, невынашивание беременности).

Дефект 21-гидроксилазы: классификация и клинические проявления

Ген CYP21, кодирующий фермент 21-гидроксилазу, локализован на коротком плече 6-й хромосомы. Описано более пятидесяти мутаций этого гена, приводящих к синтезу фермента со степенью активности от 0 до 60 %.

Патогенетической сущностью синдрома является нарушение процесса перехода 17-гидроксипрогестерона и 11-дезоксикортикостерона в 11-дезоксикортизол (рис 1). Развивается гормональная дисфункция, которая сводится к снижению синтеза кортизола альдостерона и избыточному накоплению предшественников кортизола. Избыток прегненолона, прогестерона, 17-гидроксипрогестерона конвертируется в надпочечениковые андрогены.

Рис.1. Недостаточность 21-гидроксилазы. Штриховкой выделены стероиды, синтез которых заблокирован.

Так происходит угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других, вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечивающего один из этапов стероидогенеза.

дефицит 21-гидроксилазы с сольтеряющим синдромом;
простая вирильная форма (неполный дефицит 21-гидроксилазы);
неклассическая форма (постпубертатная).

Симптомы недостаточности 21-гидроксилазы

При классической вирильной форме адреногенитального синдрома, наружные половые органы у девочек сформированы по гетеросексуальному типу — гипертрофирован клитор, большие половые губы напоминают мошонку, вагина и уретра представлены урогенитальным синусом. У новорождённых мальчиков явных нарушений выявить не удаётся. С 2–4 лет у детей обоего пола появляются другие симптомы адреногенитального синдрома, то есть андрогенизации: формируется подмышечное и лобковое оволосение, развивается скелетная мускулатура, грубеет голос, маскулинизируется фигура, появляются юношеские угри на лице и туловище. В пубертатном периоде у девочек не растут молочные железы, не появляются менструации. При этом ускоряется дифференцировка скелета, и зоны роста закрываются преждевременно, это обусловливает низкорослость.

При сольтеряющей форме 21-гидроксилазной недостаточности, помимо вышеописанных симптомов, у детей с первых дней жизни отмечают признаки надпочечниковой недостаточности. Появляются вначале срыгивания, затем рвоты, возможен жидкий стул. Ребёнок быстро теряет массу тела, развиваются симптомы дегидратации, нарушения микроциркуляции, снижается артериальное давление, начинается тахикардия, возможна остановка сердца вследствие гиперкалиемии.

Неклассическая форма адреногенитального синдрома характеризуется ранним появлением вторичного оволосения, ускорением роста и дифференцировки скелета. У девочек пубертатного возраста возможны умеренные признаки гирсутизма, нарушения менструального цикла (первый цикл может запаздывать или начаться раньше времени). В позднем возрасте при небольших дефектах гена на адреногенитальный синдром может указывать наличие бесплодия в анамнезе. Менструальный цикл может быть нерегулярным и иметь тенденцию к задержке. Невынашивание беременности при адреногенитальном синдроме встречается у четверти женщин с дефектным геном.

женщинам с диагнозом «замершая эмбриональная беременность»;
женщинам с привычным невынашиванием беременности;
женщинам с диагнозом СПКЯ неустановленной этиологии;
девушкам пубертатного возраста с проявлениями неклассической формы ВДКН: олигоменореей, гирсутизмом, акне и интерсексуальным типом телосложения;
девочкам младшего возраста с вирилизацией наружных гениталий для дифференциальной диагностики ВДКН с идиопатической врожденной вирилизацией наружных гениталий;
детям младшего возраста (2–4 года) с признаками преждевременного полового созревания по мужскому типу для дифференциальной диагностики вирильной формы ВДКН с надпочечниковой недостаточностью, гермафродитизмом другого генеза, различными вариантами преждевременного полового созревания и андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников.

40.131 Анализ полиморфизмов гена стероид-21-гидролаза (CYP21,9 точек) (адреногенитальный синдром)

Читайте также: