Болезнь Альберс-Шенберга: рецессивный остеопетроз

Обновлено: 15.06.2024

Впервые болезнь описана в 1904 г. рентгенологом Альберс — Шенбергом. Заболевание редкое. В миро­вой литературе описано всего около 300 больных.

Сущность заболевания заключается в нарушении окостенения, выражающегося в увеличении количе­ства компактного костного вещества.

Первичное губ­чатое вещество кости становится плотным, увеличи­вается его минерализация и обедняется структура. Повышенное производство кости идет в основном за счет эндостального и отчасти энхондрального роста. Количество остеобластов нормально или увеличено, в то время как остеокласты, способствующие рассасы­ванию кости, резко снижены в количестве вплоть до полного их отсутствия. Корковое вещество у больных в несколько раз толще, чем у здорового человека. Утолщение коркового вещества направлено в сторону костномозгового пространства, которое резко сужи­вается. Вследствие гнперсклеротического процесса по­нижается кровоснабжение и иннервация костной тка­ни. Гистологически видно бессистемное, неправильное строение костного вещества.

Заболевание наследственное, носит доминантный характер. У половины больных выявляется кровное родство родителей. Формы болезни, развивающиеся в раннем детстве, могут передаваться и рецессивно.

Имеются описания мраморной болезни у плода, ново­рожденных и у детей раннего и старшего возраста. Болеют в равной степени мальчики в девочки. В ча­ста случаев болезнь может наступать и спонтанно. Этиология врожденной мраморной болезни неизвест­на. В патогенезе имеет значение преобладание ра­боты остеобластов при резком снижении активности остеокластов. Большинство исследователей считают, что немаловажная роль принадлежит врожденной не­достаточности мезенхимы, которая связывает избы­точно качественно измененные минеральные веще­ства костей. Болезнь получила свое название в связи с бледно-серой окраской кости, напоминающей одно­родный мрамор.

На местах энхондрального роста хрящ избыточно пропитывается известью, и зона пред­варительного обызвествления расширяется.

Клиническая картина очень разнообразна. Имеют­ся формы, при которых наблюдаются только пораже­ния скелета. Эти формы часто клинически не дают никаких симптомов и распознаются только рентгено­логически при случайном обследовании. В противо­положность этому имеются формы болезни с много­численными патологическими симптомами, которые патогенетически тесно связаны с наследственными аномалиями костной ткани. При выраженных формах бальные обычно отстают в росте, они — пониженной упитанности, отмечается бледность кожных покровов и видимых слизистых оболочек. Иногда наблюдается гидроцефалия. Вследствие прогрессирующего гиперо­стоза и фиброзно-склеротических изменений костно­мозгового канала развивается тяжелая анемия с об­разованием миелоидной метаплазии в печени, селе­зенке н лимфатических узлах. Размеры печени н се­лезенки значительно увеличиваются. Разрастание ос­теоидной ткани в области отверстий черепа может сдавливать глазные нервы и вызывать слепоту, а так­же нистагм и паралич глазных мышц. При сдавлении нерва в области фалопиева канала возникают па­резы лицевого нерва. Наблюдается также поражение внутреннего уха. Иногда удается пальпаторно опреде­лить колбообразное утолщение дистальных оконча­ний трубчатых костей. Хотя кость утолщена, более плотна и с трудом может быть распилена, она вслед-

етвии уменьшения эластичности склонна к переломам. Обычно при переломах в дальнейшем образуется костная мозоль и заживление, исключение составляют переломы шейки бедра, которые плохо поддаются ле­чению. Больные мраморной болезнью склонны к ка­риесу зубов и остеомиелитам нижней челюсти.

Рентгеновская картина мраморной болезни очень своеобразна. Больше всего поражается основание че­репа, позвонки, ребра, проксимальные концы бедрен­ных костей и дистальные берцовых костей. Menee из­менены плечевые кости и фаланги. Эпифизы несколь­ко утолщены. Метафизы более всего изменены и имеют булавовидную форму.

Кости — плотны и не­прозрачны. Костномозговой канал виден резко су­женным. Иногда на фоне плотной мраморной кости имеются широкие поперечные светлые полосы нор­мального строения кости (С. А. Рейнберт>. Полости и пазухи черепа полностью заращены. Турецкое сед­ло уплощено; задняя его стенка булавовидно вздута. В телах позвонков темные полосы идут вдоль площа­док, что особенно хорошо видно на боковых снимках позвоночника. Надкостница обычно не изменена.

Производимая у таких больных спленэктомии уменьшает анемию, увеличивает продолжительность жизни эритроцитов и нормализует количество тром­боцитов в крови.

При дифференциальном диагностике приходится иметь и виду миелофиброз, при котором черепные ко­сти бывают нормальными или незначительно вовле­чены в процесс; в детском возрасте сходные явления с мраморной болезнью могут наблюдаться при гипер- внтамнпозе D и Л. Для правильной диагностики имеет значение анамнез (передозировка витамина) и ран­ний возраст больного. Дифференциации требует так­же врожденный сифилис, при котором, кроме костных изменений, имеются и другие признаки сифилиса.

II рофилактика и лечение, Браки между родствен­никами особенно не желательны. При мраморной бо­лезни спортивные игры, гимнастика на снарядах, езда на велосипеде, езда верхом и др.

должны быть строго запрещены. Санации зубов должно быть уделено осо­бое внимание, так как больные склонны к одонтоген­ной инфекции. Не следует больным назначать лекар­ства, способствующие отложению извести в костях (витамин D1 рыбий жир, кальции и др.). При наличии у больных гемолитической анемии или тромбоцито­пении с массивными кровотечениями показана сплен­эктомия. Специфическая терапия мраморной болезни отсутствует. Обычно применяется симптоматическое лечение. При тяжелых формах анемии показаны трансфузии крови или эритроцитарной массы.

Прогноз зависит от формы болезни; при доброка­чественной — прогноз сравнительно удовлетворитель­ный; при злокачественных формах дети погибают от сепсиса, остеомиелита нижней челюсти или от про­грессирующей анемии. Прогноз тем лучше, чем в бо­лее позднем возрасте возникает заболевание.

Для иллюстрации приводим собственное наблюде­ние.

Больной В. К·, 3 мес., поступил в клинику 2Ι/ΙΙ 1967 г. с диагнозом острого эритромиеиоза, рахита 1 степени, гипотро­фии и врожденного стридора.

Ребенок от вторых родов. Из-за предлежания плаценты — кесарево сечение. Вес при рождении 3600 г. Родители здоровы. C 1 ¾ мес. стал бледным, плохо сосал грудь, В 2 мес, гос пита ли­зирован в ипфекционпую больницу по поводу «гриппа и гриппоз­ной пневмонии». В больнице были выявлены изменения крови, и болезнь была расценена, как эритромиелоз. Больной был пере­веден в госпитальную педиатрическую клинику. При осмотре здесь общее состояние тяжелое, ребенок вял, резко истощен. Тур­гор тканей понижен. Тонус мышц нижних конечностей повышен.

Бледность кожных покровов и слизистых оболочек. Большой род­ничок: 2,5 X 3 см. Со стороны легких и сердца отклонений от нормы не обнаружено. Живот мягкий, безболезненный. Печень плотная, увеличена на 3,5 см ниже реберной дуги, селезенка — па I см ниже ребер. Вес 4390 г, рост 55 сл. Индекс упитанности Чулицкой 7 (норма—25). Исследование крови от 22/11 1967 г.: эр. 2 380 000, Ilb 44 ед., цветовой показатель 0,88 л, 17 700, б.

3,5, м 2, микромиелоблаеты 3, парамиелобласты 2, ю. 0,5, п. 3, с. 15, лимф. 56,5, мои. — 9, пл. ил. — 1, лимф.-рет. 4,5, эритробласты 6,5, нормобласты 6,5. Анизоцитоз, полихромазия. РОЭ 3 лі.ч а 1 ч. Ретикулоцитов 52‰. Количество тромбоцитов 27 700 в I дни 3 . Время свертывания крови нормально. Длительность кровотечения 15 мин. Общий белок сын. кр. 6,0 г%, альбуминов 62,4%, глобули­нов: CC1-5,8, (X2- 9,4, р — 1310, γ — 9,4, RW — отрицательная. Ca 9,2 мг%, P— 3,8 лг%. Стернальный пунктат получить не уда­лось. В моче время от времени появлялось небольшое коли­чество белка, до 10 лейкоцитов н эритроцитов. Глазное дно нормально.

На серин рентгенограмм костного скелета обнаружено: зна­чительное уплотнение костей основания черепа, повышенная плот­ность костей таза, нижних конечностей, ключиц и ребер. Избы­точное разрастание остеоидной ткани в области ростковых зон и нарушение костеобразования в этих отделах. Заключение рент­генолога — мраморная болезнь.

Течение болезни злокачественное. Температура гсктпческая; рецидивирующий отит, бронхопневмония, резкая гипотрофия, пиу­рия. Ребенок скончался 17/1V— 1967 г.

Патологоапатомнческнй диагноз: мраморная болезнь. Ослож­нения: малокровие. Очаги экстрамедуллярного кроветворения в твердой мозговой оболочке, под периостом трубчатых костей π во внутренних органах. Двусторонняя очаговая пневмония. Суб- макеялит, истощение.

Выдающиеся медики Германии. Эрнест Альберс-Шенберг


В статье представлены сведения о жизни и научно-врачебной деятельности немецкого врача рентгенолога, первым указавшим на значение рентгеновских лучей в медицине.

Ключевые слова: Эрнест Альберс Шенберг, медицина, радиология.

The article presents information about the life and scientific and medical activities of the German radiologist, the first to point out the importance of X-rays in medicine.

Keywords : Ernest Albers Schoenberg, Medicine, Radiology.

Исследовать — значит видеть то, что видели все, и думать так, как не думал никто.

Альберт Сент-Дьёрди (1893–1986)

Альберс-Шенберг Генрих Эрнест (Heinrich Ernst Albers–Schönberg; 21 января 1865–4 июня 1921) — немецкий врач рентгенолог, профессор.

http://www.kumc.edu/dc/pc/schoenberg.jpg

Альберс-Шенберг Генрих Эрнест

Генрих Эрнст Альберс-Шёнберг родился в семье гамбургского купца Августа Генриха Альберса-Шёнберга. Медицинское образование получил в университетах городов Тюбингена и Лейпцига. Будучи студентом, среди сокурсников пользовался уважением, ибо обладал хорошим чувством юмора и жизнерадостностью.

В 1891 году в Лейпциге под руководством профессора патологии и терапии Генриха Куршмана (Heinrich Curschmann, 28 июня 1846–6 мая 1910) защитил докторскую диссертацию [17]. На протяжении трех лет (с 1892 по 1894) трудился в качестве ассистента в больнице Гамбург-Эппендорф, а затем стал ассистентом [16] немецкого профессора гинекологии Пауля Цвайфеля (Paul Zweifel, 30 июня 1848–13 августа 1927) в Лейпцигском университете.

Переехав в Гамбург в качестве практикующего врача, в 1897 году совместно с терапевтом Георгом Дейке (1865–1938), ровесником по возрасту, поняв важность открытия 8 ноября 1895 года Вильгельмом Рентгеном (Wilhelm Röntgen, 27 марта 1845–10 февраля 1923) икс-излучения, основал рентгеновскую клинику, а позже был назначен заведующим радиологическим отделением больницы Святого Георга. В этом же году совместно с Георгом Дейке основал журнал «Fortschritte auf dem Gebiete der R'ntgenstrahlen».

В знак признания феноменального вклада в радиологию в 1919 году Альберс-Шёнберг был избран профессором и заведующим кафедрой радиологии вновь созданного Гамбургского университета.

Генрих Эрнст Альберс-Шёнберг оставил заметный след в медицине, а именно в рентгенологии. Им впервые были описаны рентгенологические проявления остеопетроза (лат. osteopetrosis), впоследствии названной «болезнью Альберса-Шёнберга». Остеопетроз (или мраморная болезнь) относится к группе редких наследственных заболеваний [11, 12, 15], которая проявляется диффузным уплотнением костей скелета и их ломкостью, а также нарушением костномозгового кроветворения.

В этиологической основе остеопетроза лежит генетический дефект, в доступной нам литературе описана мутация как минимум 8 генов [6]. В настоящее время различают аутосомно-рецессивную, аутосомно-доминантную, связанную с X-хромосомой и промежуточную формы остеопетроза [13, 14].

Заболевание приводит к утолщению костей, сужению, а у некоторых больных полному исчезновению костномозговых пространств [8].

Остеопетроз описывается как синдром чрезмерной кальцификации костей, вызывающий мраморный вид с повышенной рентгенологической плотностью скелета (рис. 1, 2, 3).

Перелом правой бедренной кости при мраморной болезни

Рис. 1. Перелом правой бедренной кости при мраморной болезни

Рентгенограмма костей бедра и голени при мраморной болезни

Рис. 2. Рентгенограмма костей бедра и голени при мраморной болезни

Рентгенография грудо-поясничного отдела позвоночного столба в боковой проекции при мраморной болезни

Рис. 3. Рентгенография грудо-поясничного отдела позвоночного столба в боковой проекции при мраморной болезни

В 1907, 1909 и 1913 годах Альберс-Шёнберг был членом немецкого отделения Международного конгресса физиотерапии в Риме, Париже и Берлине. Во время Первой мировой войны он был консультантом Девятого армейского корпуса, за что был удостоен медали Красного Креста. Помимо этого, ему были вручены и академические награды университетов Вюрцбурга, Гейдельберга и Бреслау.

В начале триумфального шествия рентгеновского обследования в различных клиниках мира было мало информации об опасности радиации для человека. В 1908 году у Альберс-Шёнберга была диагностирована неоплазия, вызванная радиацией, в результате чего ему ампутировали правый средний палец кисти и левую руку. Кроме того, опухоль в грудной клетке и плече вызывали большую боль, игнорируя которую он продолжал разрабатывать практические методы реабилитации больных.

Альберс-Шёнберг умер 4 июня 1921 года в возрасте 56 лет от сердечной недостаточности и пневмонии.

Наиболее важные работы Альберс-Шёнберга касаются методов экспозиции рентгеновского излучения. Его главным творчеством является Die R'ntgentechnik, книга о радиографических методах исследования, предназначенная для врачей и студентов. Книга была переведена на итальянский и русский языки. Так, в частности, он доказал, что рентгеновское облучение пагубно отражается на репродуктивной функции кроликов. Это открытие способствовало развитию эффективных методов защиты от рентгеновских лучей и научных исследований в области стерилизации.

После описания Альберс-Шёнбергом клинических и рентгенологических проявлений остеопетроза, в различных странах мира [3, 4], в том числе и в нашей стране [1, 2, 5, 6, 7, 9, 10], началось его всестороннее изучение.

Q78.2 Мраморная болезнь

Макроцефалия (мегацефалия) – это состояние, при котором размер окружности головы составляет более 2 стандартных отклонений от среднего значения для данного возраста. Существует два типа:

  • Непропорциональная макроцефалия
  • Пропорциональная макроцефалия

Несоответствие психического, физического и моторного развития календарному возрасту( отставание на 1 и более календарных периодов)

Череп, черепной индекс которого превышает 81. Относительно короткая и широкая форма головы человека, приближающаяся к округлой. Характеризуется высокими значениями головного указателя, или продольно-поперечного индекса, рассчитываемого как отношение поперечного к продольному диаметру головы

Анемия – это уменьшение содержания гемоглобина и/или снижение количества эритроцитов в единице объема крови, приводящее к снижению снабжения тканей кислородом.

На рентгенограмме отображается в виде параллельных полос остеосклероза на концевых пластинках позвонков.

Клиническое значение выявления изофермента Креатинкиназы (КК) - димерного фермента, состоящего из 2 типов субъединиц - субъединицы М(Мышечная) и Б (Мозговая). Выявление субъединицы Б в крови способствует дифференциальной диагностике остеопетроза.

Гидроцефалия развивается из-за накопления избыточного количества спинномозговой жидкости, вызывая расширение желудочков головного мозга и/или повышение внутричерепного давления. Первые проявления могут включать увеличенную голову, выпуклый родничок, раздражительность, вялость, рвоту и судороги.
Гипертензионная гидроцефалия у детей раннего возраста (при открытых родничках черепа) является наиболее частой причиной аномально больших размеров головы у новорожденных. Гидроцефалия, развивающаяся только после закрытия родничков, не приводит к увеличению окружности головы и не вызывает выбухание родничка, но может значительно и быстро повысить внутричерепное давление.

Назофарингеальный стеноз (NPS) – патологическое сужение носоглотки, которое располагается каудальнее хоан и дорсальнее твердого и мягкого нёба. Патогенез заболевания проявляется формированием тонкой, но прочной мембраны между мягким нёбом и краниальным или каудальным отделом общего носового хода.

Это синюшная окраска кожи, связанная с недостаточным кровоснабжением мелких капилляров. При расстройствах кровообращения цианоз выражен на наиболее удалённых от сердца участках тела: пальцах рук и ног, кончике носа, губах, ушных раковинах.

признак сифилитического или врожденного паралича мышц радужной оболочки: в положении сильного отведения глаз зрачки после некоторого скрытого периода суживаются и на свет не реагируют

Нистагм это непроизвольные колебательные движения глаз высокой частоты, происходящее по ряду причин.

Гепатомегалия - увеличение печени до таких размеров, что она начинает прощупываться ниже реберного края. Это может быть связано с ее избыточным кровенаполнением (например, при сердечной недостаточности), воспалением, наличием в ней инфильтрата (например, жира) или опухоли.

Спленомегалия - или мегалоспления - термин, обычно употребляемый для обозначения такого (преимущественно хронического) увеличения селезенки, которое составляет или основную или во всяком случае чрезвычайно заметную и существенную черту в общей картине болезни. Однако, строго говоря, он может быть применен к любому случаю увеличения селезенки, если оно явно выходит за пределы обычно наблюдаемой острой или хронической «опухоли» ее (приблизительно свыше 600—700 г веса). При этом т. н. острые опухоли селезенки, хотя и могут достигать при нек-рых инфекционных заболеваниях (тифы, сепсис, милиарный tbc) очень значительных размеров (Kaufmann упоминает о случае милиарного tbc с селезенкой размерами 21 х14х7 ем), тем не менее обычно не обозначаются как спленомогалия, т. к. там этот признак не имеет какого-либо особо выдающегося значения среди других симптомов соответствующей болезни. Спленомегалия наблюдается при гемолитической анемии (гемолитической желтухе), конституциональной, наследственной и неконституционалыюй, приобретенной; при пернициозной анемии; при полицитемии; при болезни Альбере-Шенберга (Marmorknochen); при ретикулезах: Готе болезнь, Ниман-Пика болезнь; при циррозах печени, Вильсона болезни, Банти болезни; при так называемом перикардитическом ложном цирозе печени; при тромбопении; при поражениях воротной вены и ее ветвей (тромбофлебитическая спленомегалия); так называемые сидеромикотические спленомегалии; инфекционные спленомегалии на почве сифилиса, туберкулеза (хронический изолированный туберкулез селезенки), лимфогранулематоза, sepsis lenta, малярии, лейтманиоза, эхинококка; при лейкемических и алейкемических миелозах и лимфаденозах; при новообразованиях селезенки.

Мраморная болезнь

В основе заболевания лежит генетический дефект гена хлор-специфического ионного канала – CLCN7 (синдром Альберс-Шенберга), передаваемый по аутосомно-доминантному типу наследования. Встречается также аутосомно-рецессивный тип наследования, который связывают с дефектами гена α1-субъединицы АТФазы – TCIRG (классический тип), гена CLCN7 и гена остеопетроз-ассоциированного трансмембранного протеина – OSTM1 (нейропатический тип), карбоангидразы II типа – KA-II (с почечным тубулярным ацидозом). Наряду с этим встречается и сцепленный с полом тип, обусловленный дефектом гена киназы ингибитора активатора гена легкого полепептида – IBKG (NEMO), который связан с лимфадемой, ангидрогической эктодермальной дисплазией и иммунодефицитом (синдром OLEDAID). Каждый из этих сложных процессов в итоге приводит к нарушению функционирования клеток костной ткани - остеокластов, что сопровождается избыточностью костной ткани, несвоевременным её замещением, деформацией костей, сдавлению костно-мозгового канала. Это приводит к избыточной ломкости кости, нарушению кроветворения и неврологическим проявлениям при сдавливании рядом располагающегося нервного ствола.
Заболевание относится к группе орфанных. Частота аутосомно-рецессивного остеопетроза – 1 на 250 тыс., аутосомно-доминантного – 1 на 20 тыс.
Аутосомно-рецессивный остеопетроз – тяжелое заболевание, которое может проявляться уже внутриутробно; у новорожденных и грудных детей наблюдаются прогрессирующая анемия, гепатоспленомегалия, гидроцефалия, а также сдавление черепных нервов, приводящее к слепоте и тугоухости. Больные обычно не доживают до 10 лет, причиной смерти нередко бывает инфекция. У некоторых больных нарушается функция не только остеокластов, но и моноцитов.
У детей старшего возраста и взрослых остеопетроз протекает легче. Чаще это аутосомно-доминантный тип заболевания, который имеет тенденцию к прогрессированию с возрастом. Анемия выражена меньше, а неврологические нарушения развиваются реже. Основное проявление остеопетроза у взрослых – повторные патологические переломы. Мужчины и женщины болеют одинаково часто. На основании рентгенологических данных выделяют два типа аутосомно-доминантного остеопетроза. Для I типа характерно утолщение свода черепа, в то время как при II типе обнаруживают «полосатый» позвоночник, дугообразные участки остеосклероза в крыльях подвздошных костей («кость в кости») и уплотнение губчатого вещества костей.

Остеопетроз (мраморная болезнь)

Проф. Полина Степенски

Медицинский эксперт по заболеванию
Проф. Полина СтепенскиРуководитель отделения ТКМ и иммунотерапии у детей и взрослых клиники «Хадасса»
Стаж: более 24 лет
Запись на прием

В клинике «Хадасса» полностью вылечивают 100% маленьких пациентов с остеопетрозом, при условии, что удалось найти донора.

Лечение проводится с помощью трансплантации косного мозга, процедуру проводит всемирно известный специалист профессор Полина Степенски. За свои успехи отделение ТКМ и иммунотерапии для взрослых и детей, которым руководит проф. Степенски, получило единственную в Израиле полную аккредитацию Международного Европейского Комитета JACIE.

Что такое мраморная болезнь. Общие сведения

Диффузный остеопетроз (мраморная болезнь) относится к группе орфанных генетических патологий скелета, включающей в себя клинически и генетически разнообразные формы заболевания. Характеризуется повышением плотности костей и недостаточностью костномозговых каналов вследствие генных мутаций и нарушения развития и функции остеокластов — гигантских клеток, которые резорбцируют (разрушают) костную ткань. Остеопетроз сопровождается частыми патологическими переломами, рецидивирующими инфекциями, анемией, потерей слуха, проблемами со зрением и другими тяжелым проявлениями. Частота встречаемости мраморной болезни составляет 1:250-300 тыс. Существует детская, ювенильная и взрослая форма остеопетроза. Наиболее тяжелая форма — детская.

Остеопетроз в медицине называют не только мраморной болезнью. Существует несколько названий этого заболевания: врожденный семейный остеосклероз, синдром Алберса-Шенберга и гиперостотическая дисплазия. Впервые остеопетроз был описан немецким врачом Эрнестом Альберс-Шенбергом в 1904 году. При мраморной болезни патологически изменяется структура костей на фоне нарушения костного метаболизма и регуляции обмена фосфора и кальция, что приводит к утолщению костного слоя и сужению костномозгового пространства. Кости становятся плотными, но хрупкими.

Чтобы получить более подробную информацию или консультацию специалиста по орфанным заболеваниям, заполните все поля формы. Наши консультанты будут рады Вам помочь.

Патогенез

Этому малышу, страдавшему от мраморной болезни, несмотря на карантин сделали успешную ТКМ в клинике Хадасса (2020 г.). Мутации приблизительно в 10 генах вызывают различные типы остеопетроза. Дефекты в гене CLCN7 являются причиной аутосомно-доминантного остеопетроза в 75 % случаев, аутосомно-рецессивного и промежуточного аутосомного остеопетроза в 10-15 % случаев. Мутации гена TCIRG1 — катализатор развития аутосомно-рецессивного остеопетроза у 50 % больных.

Дефекты в других генах являются менее распространенными причинами аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных форм расстройства. Х-сцепленный тип остеопетроза (OL-EDA-ID) — результат мутаций в гене IKBKG. Примерно в 30% случаев этиология мраморной болезни неизвестна.

Гены, связанные с остеопетрозом, участвуют в формировании, развитии и функционировании клеток остеокластов, которые разрушают старую костную ткань. Чтобы кости оставались крепкими и здоровыми, остеокласты ремодулируют (перестраивают) их. Мутации в любом из генов, связанных с остеопетрозом, приводят к дефектам и недостаточности остеокластов.

Без функциональных остеокластов старая костная ткань не разрушается для формирования новой. В результате, кости становятся очень плотными с аномальной структурой, что делает их склонными к переломам. Нарушения ремоделирования костей лежат в основе главных факторов мраморной болезни.

Классификация

Владислав — один из многих детей с Украины, которых ТКМ в клинике Хадасса избавила от мраморной болезни. На снимке ему 4.5 года. (2012 г.) По международной классификации болезни 10 пересмотра (МКБ-10) мраморной болезни или синдрому Альберс-Шенберга присвоен код Q78.2. Также остеопетроз классифицируют на несколько форм, в зависимости от типа наследования. Мраморная болезнь может передаваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному, Х-сцепленному механизму наследования.

Аутосомно-доминантный остеопетроз (АДО) является наиболее распространенной формой заболевания, встречаемость которой составляет 1:20000. Аутосомно-рецессивный (злокачественный) остеопетроз (АРО) выявляется реже, примерно у 1 из 250 000 человек. Другие формы мраморной болезни (OL-EDA-ID и IAO) обнаруживаются крайне редко. Признаки варьируются в зависимости от наследственной формы остеопетроза.

Аутосомно-доминантный остеопетроз (АДО) является легким видом заболевания, поскольку отличается длительным отсутствием специфических и тяжелых признаков. Данную форму остеопетроза обычно обнаруживают случайно на рентгене, сделанном при диагностике другой болезни. Первые признаки АДО преимущественно возникают после 10-14 лет. У пациентов с аутосомно-доминантным остеопетрозом наблюдаются частые переломы костей, остеомиелит, сколиоз и другие аномалии позвоночника.

Аутосомно-рецессивный остеопетроз (АРО) проявляется в раннем детстве и является более тяжелой формой заболевания. У детей регулярно возникают переломы даже от слабых ударов и падений, отмечается медленный рост, аномалии зубов, гепатоспленомегалия. В зависимости от генетических изменений могут быть неврологические нарушения, которые сопровождаются умственной отсталостью или систематическими приступами эпилепсии. При аутосомно-рецессивной форме остеопетроза плотные кости черепа нарушать работу мозга и сдавливают черепные нервы, что приводит к потере слуха и зрения, параличу лицевых мышц, снижению концентрации гемоглобина и количеству эритроцитов (гипопластической анемии), а также рецидивирующим инфекциям. В младенчестве или раннем детстве подобные тяжелые нарушения могут привести к гибели ребенка.

В случае промежуточного аутосомного остеопетроза (IAO), сочетающего аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный тип наследования, симптомы манифестируют в детстве. Основные признаки: повышенный риск переломов костей, ацидоз почечных канальцев, аномальные отложения кальция (кальцификации) в головном мозге, анемия, умственная отсталость.

При Х-сцепленном типе наследования, остеопетроз характеризуется не только уплотнением костей. Патология сопровождается иммунодефицитом, лимфодемой, вызванной скоплением жидкости в лимфатических путях, а также ангидротической эктодермальной дисплазией, которая поражает кожу, волосы, зубы и потовые железы.

Причины

Остеопетроз наиболее часто передается по аутосомно-доминантному типу наследования, когда одна копия измененного гена в каждой клетке может вызвать развитие болезни. Большинство людей с аутосомно-доминантным остеопетрозом наследуют заболевание от больного родителя. Наследование по аутосомно-рецессивному типу означает, что от каждого из родителей передается по одной копии мутантного гена. Причем мать и отец могут не иметь признаков и симптомов остеопетроза.

Также причиной мраморной болезни может быть X-сцепленное с полом рецессивное наследование, поскольку ген IKBKG расположен на Х-хромосоме, одной из двух половых хромосом. У мужчин есть только одна Х-хромосома и одной измененной копии гена в каждой клетке достаточно для развития остеопетроза. У женщин (у которых две Х-хромосомы) мутация должна быть в обеих копиях гена, чтобы вызвать остеопетроз. Маловероятно, что у женщин будут две измененные копии этого гена, поэтому мужчины страдают от Х-связанных рецессивных расстройств гораздо чаще.

Симптомы

Дебют клинических проявлений остеопетроза может произойти в любом возрасте, как у младенцев, так и у пожилых людей. Наиболее часто заболевание проявляется в детском возрасте. Остеопетроз долгие годы может протекать бессимптомно. В основном обнаруживается случайно во время рентгенографии после травмы или по причине другой болезни. Особенности и выраженность симптоматики зависят от генетической формы остеопетроза и времени появления яркой симптоматики. В течение первого года жизни у детей возникает гидроцефалия вследствие разрастания костей основания черепа. Маленькие пациенты поздно начинают ходить, отстают в росте, страдают от расстройств слуха и зрения, нарушения моторики. В более позднем возрасте остеопетроз проявляется болями и утомляемостью при ходьбе. Обычно мраморная болезнь выявляется после переломов при незначительных травмах. Нередко в области перелома кости развивается остеомиелит. Также при остеопетрозе отмечаются деформации костей. В случае гипохромной анемии у пациентов наблюдаются: бледность кожи, слабость, головокружения.

Диагностика

При подозрениях на остеопетроз в первую очередь проводят физикальный осмотр, позволяющий выявить сплено- и гепатомегалию, увеличение лимфоузлов. На втором этапе обследования врачи назначают рентгенологическое исследование костной системы, для определения уровня плотности костной массы, выявления булавовидных утолщений, уменьшения или закрытия костномозговых каналов. Также в курс комплексной диагностики входит общеклинический анализ крови. Может потребоваться УЗИ внутренних органов, консультация отоларинголога и окулиста. Остеопетроз дифференцируют с берилиозом, склерозирующей формой болезни Педжета, остеокластическими метастазами рака, миелофиброзом и другими патологиями, связанными с поражением костей.

Лечение

При остеопетрозе применяют симптоматическое лечение, поскольку сегодня не существует методов устранения или торможения процесса развития болезни. Лечебная программа при мраморной болезни направлена на снижение интенсивности клинической картины, предотвращение осложнений, улучшение качества и продолжительности жизни пациентов. В процессе лечения в зависимости от проявлений остеопетроза могут назначить кортикостероиды, витаминотерапию, антибиотики, противовоспалительные и обезболивающие средства. Пациентам с мраморной болезнью необходимо санаторно-курортное лечение и физиотерапевтические процедуры. Детям с проблемами зрения часто требуется хирургическое вмешательство по поводу развивающейся атрофии зрительного нерва.

При тяжелых формах анемии производят гемотрансфузию. В случае патологических переломов кроме динамического наблюдения врачи проводят стандартные процедуры: постепенное вправление отломков, наложение гипса, эндопротезирование суставов, корригирующую остеотомию. Лечение при остеомиелите включает иммобилизацию, дренирование гнойных очагов, антибиотикотерапию, дезинтоксикационные процедуры.

Наиболее эффективным вариантом лечения остеопетроза, особенно при тяжелых формах и прогрессирующем течении заболевания, является трансплантация костного мозга (ТКМ). За счет своевременной пересадки гемопоэтических стволовых клеток улучшается состояние костей и предотвращается осложнения остеопетроза. ТКМ препятствует дальнейшему развитию мраморной болезни, но не устраняет нанесенный организму вред.

Профилактика

Поскольку остеопетроз является генетической патологией, профилактических мер для него не существует. Если в семье были случаи мутации генов, связанных с костной тканью, врачи рекомендуют проконсультироваться у генетика в период планирования беременности или пройти комплексную пренатальную диагностику.

Прогноз

Из-за недостаточности костного мозга и рецидивирующих инфекций, некоторые дети с остеопетрозом могут умереть до двухлетнего возраста. Без комплексного и эффективного лечения большинство детей умирает к десяти годам. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является перспективным методом для долгосрочной выживаемости пациентов с мраморной болезнью.

Если вам необходима консультация специалиста по орфанным заболеваниям, заполнив все поля формы, и наши консультанты будут рады Вам помочь.

Остеопетроз - Osteopetrosis

Остеопетроз, буквально «каменная кость», также известный как болезнь мраморных костей или болезнь Альберса-Шёнберга, является чрезвычайно редким наследственным заболеванием, при котором кости твердеют, становятся более плотными, в отличие от более распространенных состояний, таких как остеопороз, при котором кости становятся менее плотными. и более хрупкая или остеомаляция, при которой кости размягчаются. Остеопетроз может привести к растворению и разрушению костей.

Это одна из наследственных причин остеосклероза . Считается прообразом остеосклерозирующих дисплазий. Считается, что причиной заболевания являются неисправные остеокласты и их неспособность резорбировать кость. Хотя остеопетроз человека является гетерогенным заболеванием, охватывающим различные молекулярные поражения и ряд клинических признаков, все формы имеют одну патогенную связь в остеокласте. Точные молекулярные дефекты или место возникновения мутаций неизвестны. Остеопетроз был впервые описан в 1903 году немецким радиологом Альберс-Шёнбергом .

СОДЕРЖАНИЕ

Признаки и симптомы


Несмотря на это избыточное костеобразование, у людей с остеопетрозом кости, как правило, более хрупкие, чем обычно. Легкий остеопетроз может протекать бессимптомно и не вызывать проблем.


Однако серьезные формы могут закончиться следующим:

  • Задержка роста, деформация и повышенная вероятность переломов
  • Пациенты страдают анемией, рецидивирующими инфекциями и гепатоспленомегалией из-за расширения кости, что приводит к сужению костного мозга и экстрамедуллярному кроветворению.
  • Это также может привести к слепоте, параличу лица и глухоте из-за повышенного давления на нервы дополнительной костью.
  • Аномальная морфология кортикальной кости
  • Аномальная форма тел позвонков
  • Нарушение регулирования температуры
  • Аномалия ребер
  • Аномалии позвоночной эпифиза морфологии
  • Параличчерепных нервов

Злокачественный детский остеопетроз

Аутосомно-рецессивный остеопетроз (ARO), также известный как злокачественный детский остеопетроз или детский злокачественный остеопетроз (IMO), представляет собой редкий тип скелетной дисплазии, характеризующийся отчетливым рентгенографическим паттерном общей повышенной плотности костей с фундаментальным поражением костного мозга. Детский остеопетроз обычно проявляется в младенчестве. Диагностика в основном основана на клинической и рентгенологической оценке, подтвержденной генным анализом, где это применимо. В результате облитерации костномозгового канала и расширения костной ткани могут развиться тяжелая панцитопения , компрессия черепных нервов и патологические переломы. При отсутствии лечения прогноз плохой. Классические рентгенологические признаки включают появление эндобона или «кость в кости» в позвоночнике, тазе и проксимальных отделах бедра, верхних конечностях и коротких трубчатых костях руки. Кроме того, имеется деформация колбы Эрленмейера 2 типа, которая характеризуется отсутствием нормального диафизарного метафизического моделирования дистального отдела бедренной кости с аномальным рентгенографическим видом трабекулярной кости и чередующимися рентгенопрозрачными метафизическими полосами.

Точная и ранняя диагностика детского остеопетроза важна для лечения осложнений, генетического консультирования и своевременного назначения соответствующего лечения, а именно трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), которая предлагает удовлетворительный метод лечения значительного процента младенческого остеопетроза. Улучшение рентгенологических поражений костей после ТГСК при детском остеопетрозе было предложено как важный индикатор успеха терапии. Несколько публикаций с ограниченным числом участников исследования продемонстрировали разрешение рентгенологической патологии скелета после ТГСК.

Остеопетроз у взрослых

Аутосомно-доминантный остеопетроз (АДО) также известен как болезнь Альберса-Шенберга . Большинство из них не знают, что у них есть это расстройство, потому что у большинства людей нет никаких симптомов. Однако те, которые действительно проявляют симптомы, обычно имеют искривление позвоночника ( сколиоз ) и множественные переломы костей. Существует два типа остеопетроза у взрослых на основе рентгенологических, биохимических и клинических признаков.

Характерная черта Тип I Тип II
Склероз черепа Выраженный склероз преимущественно свода Склероз в основном основания
Позвоночник Без признаков склероза Показывает внешний вид бутерброда
Таз Нет эндобонов Показывает эндобоны в тазу
Риск перелома Низкий Высокий
Кислый фосфат сыворотки Обычный Очень высоко

У многих пациентов будут боли в костях. Дефекты очень распространены и включают невропатии из-за защемления черепных нервов , остеоартроз и синдром запястного канала. Около 40% пациентов будут испытывать повторные переломы костей. 10% пациентов будет иметь остеомиелит из нижней челюсти .

Различные типы остеопетроза вызываются генетическими изменениями (мутациями) в одном из по крайней мере десяти генов. Родители не могут сделать ничего до, во время или после беременности, чтобы вызвать у ребенка остеопетроз.

Гены, связанные с остеопетрозом, участвуют в развитии и / или функционировании остеокластов, клеток, которые разрушают костную ткань, когда старая кость заменяется новой (ремоделирование кости). Этот процесс необходим для того, чтобы кости оставались крепкими и здоровыми. Мутации в этих генах могут привести к появлению аномальных остеокластов или слишком малому количеству остеокластов . В этом случае старая кость не может сломаться, так как образуется новая, поэтому кости становятся слишком плотными и склонными к переломам.

  • Мутации в гене CLCN7 вызывают большинство случаев аутосомно-доминантного остеопетроза, 10-15% случаев аутосомно-рецессивного остеопетроза (наиболее тяжелая форма) и все известные случаи промежуточного аутосомного остеопетроза.
  • Мутации в гене TCIRG1 вызывают около 50% случаев аутосомно-рецессивного остеопетроза.
  • Мутации в гене IKBKG вызывают Х-сцепленный остеопетроз.
  • Мутации в других генах - менее частые причины остеопетроза.
  • Примерно у 30% пострадавших причина неизвестна.

Обычно рост костей - это баланс между остеобластами (клетками, которые создают костную ткань) и остеокластами (клетками, разрушающими костную ткань). У больных остеопетрозом дефицит остеокластов означает, что резорбируется слишком мало кости, что приводит к образованию слишком большого количества кости.

Вариация гена

Имя OMIM Ген
OPTA1 607634 Рецептор LRP5
OPTA2 166600 CLCN7 хлоридный канал
OPTB1 259700 TCIRG1 АТФаза
OPTB2 259710 RANKL
OPTB3 259730 CA2 ( почечный канальцевый ацидоз )
OPTB4 611490 CLCN7 хлоридный канал
OPTB5 259720 OSTM1 убиквитин лигазы
OPTB6 611497 Адаптерный белок PLEKHM1
OPTB7 612301 TNFRSF11A (рецептор RANK)

Механизмы

Нормальный рост кости достигается за счет баланса между образованием кости остеобластами и резорбцией кости (разрушением костного матрикса) остеокластами . При остеопетрозе количество остеокластов может быть уменьшено, нормализовано или увеличено. Что наиболее важно, дисфункция остеокластов опосредует патогенез этого заболевания.

Остеопетроз вызывается лежащими в основе мутациями, которые препятствуют подкислению ямки резорбции остеокластов, например, из-за дефицита фермента карбоангидразы, кодируемого геном CA2 . Карбоангидраза необходима остеокластам для производства протонов. Без этого фермента перекачка ионов водорода подавляется, а резорбция кости остеокластами является дефектной, поскольку для диссоциации гидроксиапатита кальция из костного матрикса необходима кислая среда . Поскольку резорбция кости не удается, а формирование кости продолжается, образуется избыточная кость.

Мутации по крайней мере в девяти генах вызывают различные типы остеопетроза. Мутации в гене CLCN7 являются причиной примерно 75 процентов случаев аутосомно-доминантного остеопетроза, от 10 до 15 процентов случаев аутосомно-рецессивного остеопетроза и всех известных случаев промежуточного аутосомного остеопетроза. Мутации гена TCIRG1 вызывают около 50% случаев аутосомно-рецессивного остеопетроза. Мутации в других генах - менее частые причины аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных форм заболевания. Х-хромосомой тип остеопетроза, ПР-ЭДА-ID, результаты мутаций в IKBKG гена. Примерно в 30 процентах всех случаев остеопетроза причина состояния неизвестна.

Гены, связанные с остеопетрозом, участвуют в формировании, развитии и функционировании специализированных клеток, называемых остеокластами . Эти клетки разрушают костную ткань во время ремоделирования кости - нормального процесса, при котором старая кость удаляется и вместо нее создается новая. Кости постоянно модифицируются, и этот процесс тщательно контролируется, чтобы кости оставались крепкими и здоровыми.

Мутации в любом из генов, связанных с остеопетрозом, приводят к аномальным или отсутствующим остеокластам . Без функциональных остеокластов старая кость не разрушается, так как образуется новая. В результате кости по всему скелету становятся необычайно плотными. Кости также структурно ненормальны, что делает их склонными к переломам. Эти проблемы с ремоделированием костей лежат в основе всех основных признаков остеопетроза.


Дифференциальный диагноз остеопетроза включает другие заболевания, вызывающие остеосклероз . Они представляют собой широкий спектр заболеваний с разнообразными клиническими и рентгенологическими проявлениями. К числу дифференциальных диагнозов относятся наследственные остоэсклерозирующие дисплазии, такие как; невропатической инфантильный остеопетроз, инфантильный остеопетроз с почечным трубчатым ацидозом, инфантильный остеопетроз с иммунодефицитом, инфантильный остеопетроз с синдромом дефицита адгезии лейкоцитов (LAD-III), мукополисахаридозом VI типа (остеопетроз акро-osteolytica), остеопойкилия ( синдром Бушке-Ollendorff ), osteopathia полосатого с черепно - мозговым склерозом, смешанная склерозирующая дисплазия скелета, прогрессирующая диафизарная дисплазия ( болезнь Камурати – Энгельмана ), склерозирующая дисплазия скелета, связанная с SOST . Кроме того, дифференциальный диагноз включает приобретенные состояния, которые вызывают остеосклероз, такие как остеосклеротические метастазы, в частности, карциномы предстательной железы и груди, костная болезнь Педжета, миелофиброз (первичное заболевание или вторичное по отношению к интоксикации или злокачественному новообразованию), болезнь Эрдхейма-Честера, остеосклерозирующие типы остеомиелита., серповидноклеточная анемия, гипервитаминоз D и гипопаратиреоз .

Это было первое генетическое заболевание, которое лечили трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (остеокласты происходят из гемопоэтических предшественников). Лечения нет, хотя лечебная терапия с трансплантацией костного мозга изучается в клинических испытаниях. Считается, что здоровый костный мозг обеспечит больного клетками, из которых будут развиваться остеокласты. Если осложнения встречаются у детей, больных можно лечить с помощью витамина D . Также было показано, что гамма-интерферон является эффективным, и он может быть связан с витамином D. Эритропоэтин использовался для лечения любой связанной анемии . Кортикостероиды могут облегчить как анемию, так и стимулировать резорбцию костей. Переломы и остеомиелит можно лечить как обычно. Лечение остеопетроза зависит от конкретных симптомов и степени их тяжести у каждого человека. Следовательно, варианты лечения необходимо оценивать в индивидуальном порядке. Нутритивная поддержка важна для улучшения роста, а также повышает чувствительность к другим вариантам лечения. Некоторым больным была полезна диета с дефицитом кальция .

Лечение необходимо при младенческой форме:

  • Витамин D ( кальцитриол ), по-видимому, стимулирует спящие остеокласты, что стимулирует резорбцию костей.
  • Гамма-интерферон может иметь долгосрочные преимущества. Он улучшает функцию лейкоцитов (что приводит к меньшему количеству инфекций), уменьшает объем костей и увеличивает объем костного мозга.
  • Эритропоэтин можно использовать при анемии, а кортикостероиды - при анемии и для стимуляции резорбции костей.

Трансплантация костного мозга (ТКМ) улучшает некоторые случаи тяжелого детского остеопетроза, связанного с недостаточностью костного мозга, и предлагает наилучшие шансы на долгосрочное выживание для людей с этим типом.

При детском остеопетрозе иногда требуется хирургическое вмешательство из-за переломов. Остеопетроз у взрослых обычно не требует лечения, но осложнения этого состояния могут потребовать вмешательства. Хирургическое вмешательство может потребоваться по эстетическим или функциональным причинам (например, множественные переломы, деформация и потеря функции) или по поводу тяжелого дегенеративного заболевания суставов.

Долгосрочная перспектива для людей с остеопетрозом зависит от подтипа и тяжести состояния у каждого человека. Тяжелые детские формы остеопетроза связаны с сокращением продолжительности жизни, при этом большинство нелеченных детей не доживают до своего первого десятилетия жизни. Трансплантация костного мозга, похоже, вылечила некоторых младенцев с ранним началом болезни. Однако долгосрочный прогноз после трансплантации неизвестен. Для людей с началом в детстве или подростковом возрасте эффект от состояния зависит от конкретных симптомов (включая то, насколько хрупкими являются кости и насколько сильна боль). Продолжительность жизни у взрослых форм в норме.

Распространенность

Приблизительно от восьми до 40 детей рождаются в Соединенных Штатах каждый год со злокачественным инфантильным типом остеопетроза. Один из каждых 100 000–500 000 человек рождается с этой формой остеопетроза. Более высокие показатели были обнаружены в Дании и Коста-Рике . Мужчины и женщины страдают в равном количестве.

Взрослый тип остеопетроза поражает около 1250 человек в США. Один из 200 000 человек страдает остеопетрозом взрослого типа. Более высокие показатели были обнаружены в Бразилии . Мужчины и женщины страдают в равных количествах.

Остеопетроз поражает одного новорожденного из каждых 20 000–250 000 новорожденных в мире, но вероятность этого намного выше в российском регионе Чувашия (1 на каждые 3 500–4 000 новорожденных) из-за генетических особенностей чувашского народа .

Недавнее исследование

Недавние исследования показали, что систематическое введение RANKL в течение 1 месяца мышам Rankl (- / -), которые очень напоминают болезнь человека, значительно улучшает фенотип костей и оказывает благотворное влияние на костный мозг, селезенку и тимус; основные побочные эффекты возникают только тогда, когда мышей явно перенапрягают. В целом, это свидетельствует о том, что фармакологическое введение RANKL представляет собой подходящий вариант лечения для пациентов с ARO с дефицитом RANKL, который должен быть подтвержден в пилотном клиническом исследовании.

Читайте также: