Что такое прионы, и почему они так опасны?
Обновлено: 17.05.2024
Прионные болезни представляют собой прогрессирующие дегенеративные, неизлечимые и в конечном итоге летальные поражения головного мозга.
Известные типы включают
Прионные болезни возникают в результате структурного изменения нормального поверхностного мембранного белка, который называют клеточным прионным белком (РгР C ), чья точная функция неизвестна. Белки прионов с неправильной конформацией называются прионами или скрепи PrP (PrP Sc от названия прототипической прионной болезни овец).
Прионы (PRP Sc ) являются патогенными и часто заразными. Они вызывают прионную болезнь благодаря
Ауторепликации: PrP Sc индуцирует конформационные превращения PrP C , с созданием дубликатов PrP Sc , которые при цепной реакции вызывают дальнейшее превращение PrP C в PrP Sc . Этот процесс преобразования прионного белка PrP Sc распространяется на различные области головного мозга.
Вызывая гибель нейронов
Нормальный PrP C водорастворимый и чувствительный к протеазе, но большой процент PrP Sc не растворяется в воде и обладает заметной устойчивостью к разрушению протеазой (аналогичный бета-амилоиду при болезни Альцгеймера, который PrP Sc напоминает), приводя к медленной, но стабильной клеточной аккумуляции и гибели нейронов. Постепенное накопление прионов вызывает глиоз и характерные вакуолярные (спонгиформные) гистологические изменения, приводящие к развитию деменции и другим видам неврологических расстройств. Симптомы и признаки приобретенной прионной болезни формируются на протяжении многих месяцев и лет после первоначального заражения PrP Sc .
Прионные заболевания следует исключать у пациентов с деменцией, особенно если она быстро прогрессирует.
Механизм передачи прионных заболеваний
Возникает прионная болезнь
Спорадически (по-видимому, начинаясь спонтанно, без известной причины)
Вследствие генетического наследования (семейные)
Через инфекционную передачу
Спорадические прионные болезни являются наиболее распространенными, с ежегодной заболеваемостью в мировом масштабе 1 случай на 1 млн населения. Как с самого начала образуется PrP Sc неизвестно.
Семейные прионные заболевания вызваны дефектами в гене PrP, который содержится в коротком плече хромосомы 20. Генетические мутации, вызывающие прионные болезни являются аутосомно-доминантными, т.е. они могут вызывать болезнь при наследовании только от одного родителя. Кроме того, пенетрантность является вариабельной, т.е., в зависимости от типа мутации процент вариабельности носителей мутации имеют клинические признаки заболевания в течение их жизни.
Существует более 50 мутаций. Различные генные дефекты вызывают разные виды прионных заболеваний, которые включают
Семейная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ)
Синдром Герстманна-Штройсслера-Шейнкера (ГШШ);
Заболевания со смешанными признаками болезни Крейтцфельда-Якоба (англ. CJD) и болезни Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (англ. GSS)
Заболевания, которые клинически и патогенетически отличаются от других прионных заболеваний, таких как прионная болезнь, связанная с диареей и вегетативной нейропатией
Фатальная семейная бессонница (FFI)
На сегодняшний день исследователи определили только одну мутацию, которая вызывает фатальную семейную бессонницу (ФСБ), наследственную форму фатальной бессонницы.
Мутации гена PrP изменяют аминокислотную последовательность PrP C , приводя к неправильной конформации белка и образованию белка PrP Sc . Небольшие аномалии в определенных кодонах (нуклеотидные последовательности, которые являются строительными блоками генов), которые сами по себе не вызывают заболевания, могут определять преобладающие симптомы и скорость прогрессирования заболевания при семейных и других прионных заболеваниях (1 Справочные материалы по механизмам передачи Прионные болезни представляют собой прогрессирующие дегенеративные, неизлечимые и в конечном итоге летальные поражения головного мозга. Известные типы включают Болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ). Прочитайте дополнительные сведения ).
Инфекционно передаваемые прионные заболевания являются редкими. Они могут передаваться
От человека к человеку: ятрогенно, при пересадке органов и тканей, при использовании загрязненных хирургических инструментов или, реже, при переливании крови (как в случае заражения вБКЯ); или с помощью каннибализма (как в случае заражения куру)
От животного к человеку: после употребления зараженного мяса (как в случае заражения вБКЯ)
Для прионных болезней нет подтвержденных данных, насколько заразен случайный контакт человека с человеком.
Прионные болезни присущи многим млекопитающим (например, норкам, лосям, оленям, домашним овцам и крупному рогатому скоту) и могут передаваться между видами через пищевую цепь. Тем не менее, передача от животных к человеку наблюдается только при вБКЯ, после того как люди употребляли говядину, полученную от крупного рогатого скота, больного губкообразной энцефалопатией крупного рогатого скота (ГЭКРС или коровьего бешенства).
В нескольких западных штатах США, Канаде и сейчас Южной Кореи и Норвегии (2 Справочные материалы по механизмам передачи Прионные болезни представляют собой прогрессирующие дегенеративные, неизлечимые и в конечном итоге летальные поражения головного мозга. Известные типы включают Болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ). Прочитайте дополнительные сведения ) существуют опасения, что хроническая изнуряющая болезнь (ХИБ), прионовая болезнь лосей и оленей, может передаваться мясникам, людям, которые охотятся или принимают в пищу мясо зараженных животных. Хотя передача ХИБ от животных к человеку является маловероятной, недавние данные указывают на то, что барьеры между видами могут быть ослаблены, если ХИБ передается от животного к животному несколько раз (как это может произойти в дикой природе [ 3 Справочные материалы по механизмам передачи Прионные болезни представляют собой прогрессирующие дегенеративные, неизлечимые и в конечном итоге летальные поражения головного мозга. Известные типы включают Болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ). Прочитайте дополнительные сведения ]).
Справочные материалы по механизмам передачи
1. Pocchiari M and Manson J, editors. Human Prion Diseases. В Handbook of Clinical Neurology , edited by M Pocchiari, and J Manson. New York, Elsevier, 2018, vol 153, pp. 2-498.
2. Benestad SL, Mitchell G, Simmons M, et al: First case of chronic wasting disease in Europe in a Norwegian free-ranging reindeer. Vet Res 47 (1):88, 2016. doi: 10.1186/s13567-016-0375-4.
3. Barria MA, Telling GC, Gambetti P, et al: Generation of a new form of human PrP Sc in vitro by interspecies transmission from cervid prions. J Biol Chem 286 (9):7490-7495, 2011. doi: 10.1074/jbc.M110.198465.
Инфекционные болезни могут развиваться не только из-за бактерий, вирусов и других хорошо известных врачам микроорганизмов － это ошеломляющее заявление в медицинской среде было сделано после того, как в 1982 году профессор неврологии и биохимии Стэнли Прузинер (США) обнаружил белковые соединения, способные вызывать заболевания. Открытие белков-прионов было настоящим прорывом в медицине, доказательством чему стало получение учёным Нобелевской премии в 1997 году.
Прионы: биологическая сущность, свойства, среда обитания таинственных молекул
До недавнего времени исследователи считали, что в составе любой «живой» субстанции должны быть молекулы ДНК или РНК - нуклеиновых кислот, обусловливающих способность вирусов, бактерий, грибов и прочих организмов размножаться. Однако открытие прионов полностью трансформировало это представление. Устойчивость к высоким температурам, к различным видам излучений, действию нуклеаз (ферментов, способных расщеплять нуклеиновые кислоты), отсутствие роста на питательных средах - такими необычными свойствами обладал ранее не известный возбудитель.
Белковые соединения с определённой конфигурацией, способные трансформироваться в патогенные и вызывать нейродегенеративные процессы в организме, были названы прионами. Термин «прион» (prion) предложил Стэнли Прузинер. Термин происходит от фрагментов английских слов protein (белок) и infection (инфекция). Прионы способны размножаться. Этот процесс более продолжителен по времени, чем размножение патогенных микроорганизмов, поэтому от момента попадания прионов в организм до клинических проявлений болезни может пройти несколько месяцев или лет.
Молекула приона в «нормальной» форме имеется на поверхности нервных клеток у каждого человека. Обычные молекулы белка, вступая в контакт с патологическими, сами превращаются в них, изменяя при этом собственную пространственную структуру. Что является пусковым механизмом подобной трансформации, до конца не известно. Из этого следует, что прион, выступая в роли инфекционного агента, заражает нормальные молекулы, вызывая «молекулярную эпидемию».
Токсичные белковые бляшки на клетке приводят к её гибели, а на месте погибшей клетки образуется пустота, которая заполняется жидкостью. Количество пустот в головном мозге с течением времени будет увеличиваться, пока он не превратится в «губку».
Как можно заразиться прионами?
На сегодняшний день выделяют следующие основные пути заражения инфекционным белком-прионом:
1. Трансмиссивный. В этом случае молекулы белка передаются от одного вида млекопитающего к другому - например, от инфицированной коровы или овцы человеку. Заражение происходит при употреблении в пищу мяса или молока заражённого животного, либо использовании его тканей (роговицы, препаратов крови и т.п.), применении во время оперативных вмешательств биологического шовного материала.
2. Наследственный. Заболевание развивается на фоне генетической мутации, затрагивающей область 20-й хромосомы. Несмотря на слабую изученность функционирования этого участка генома, достоверно известно его участие в синтезе нормального прионного белка. В случае генных мутаций вместо здорового приона образуется патологический, а это приводит к развитию болезней.
3. Спорадический. При этом аномальный белок появляется в организме спонтанно, без видимых причин.
Вне зависимости от способа появления аномальный белок может стать причиной заражения других людей.
Прионные заболевания: особенности течения, лечения, прогноз
Отличительной особенностью болезней, вызываемых прионами, является длительный инкубационный период － от 2-3 месяцев до нескольких десятилетий. Подавляющее большинство прионных заболеваний человека являются спорадическими и имеют семейный характер наследования.
Куру, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, скрэпи - прионы вызывают заболевания, сопровождаемые поражением центральной нервной системы. Для них характерны такие признаки как деменция (слабоумие), зрительные и мозжечковые нарушения. При этом у больного могут отмечаться двигательные расстройства, бессонница, галлюцинации, нарушение речи.
К сожалению, эффективных методов лечения прионных болезней на сегодняшний день нет, хотя учёные пытаются предотвращать переход нормального белка в аномальный. Пациентам назначается симптоматическая терапия с использованием противосудорожных средств для облегчения страданий. Прогноз пока неутешителен, так как все вышеперечисленные заболевания завершаются летальным исходом.
Перспективы
Недостаточная изученность проблемы прионов и прионных болезней способствует углублению исследований в этой области - учёные занимаются активным поиском средств борьбы с патогенными белками. Актуальность этого вопроса растёт в связи с возможностью возникновения «прионной эпидемии», например, из-за приёма лекарственных средств животного происхождения.
Раскрытие загадочных явлений, которыми окутаны прионы, возможно, поможет в понимании ряда серьёзных биомедицинских проблем человечества.
Ты помнишь, как все начиналось
В двадцатые годы прошлого столетия врачи столкнулись с новым и неизведанным доселе заболеванием. Немецкий невропатолог Ганс Герхард Крейтцфельдт наблюдал в своей клинике одну пациентку - 20-летнюю девушку. На начальной стадии болезни у нее была нарушена чувствительность в руках и ногах, быстро прогрессировали расстройства памяти, нервной деятельности, больная все чаще впадала в бессознательное состояние. Через несколько месяцев девушка умерла от расстройств дыхания и сердечной деятельности. Невропатолог, который в будущем станет видным нацистским врачом и будет принимать участие в программе "Эвтаназия", задокументировал ход болезни.
Спустя несколько месяцев доктор Альфонс Мария Якоб из Гамбурга столкнулся с тремя аналогичными пациентами. Молодые люди страдали от расстройств нервной деятельности, глотания, практически не осознавали происходящее вокруг и вскоре умерли. При вскрытии Якоб увидел интересное явление, которое раньше врачам наблюдать не приходилось, - поражен у больных был только мозг. Была зафиксирована массовая гибель клеток серого вещества головного мозга, а сохранившиеся нейроны отличались необычным набуханием. Ни в одном другом органе не было зафиксировано никаких патологических изменений. В память о двух первооткрывателях заболевание получило название болезни Крейтцфельдта - Якоба.
В те далекие годы вирусология как наука находилась еще в зачаточной стадии. Поэтому заболеванию было суждено долгое время оставаться в забвении. Этому поспособствовали Великая депрессия и Вторая мировая война. И лишь в пятидесятые годы прошлого века ученые начали активно интересоваться, что же все-таки происходит с людьми, которым не посчастливилось подхватить болезнь Крейтцфельдта - Якоба.
В то же время ученые открывают еще два заболевания, которые по своим симптомам и течению весьма и весьма напоминают описанный выше страшный недуг - куру и скрейпи. Первая болезнь была распространена среди народности форе на острове Папуа - Новая Гвинея, а вторым страдали овцы по всему миру. Но важным оказалось другое: симптомы болезней несколько отличались от болезни Крейтцфельдта - Якоба, но характер поражений был практически идентичен - образование пустот в тканях головного мозга и массовая гибель нервных клеток.
Казалось бы, все ясно. Имеется болезнь, ее вызывает какой-то вирус или бактерия, давайте разберемся, кто является возбудителем и устраним причину. Но не тут-то было! Все оказалось не так просто.
"Познавательные фильмы": Вакцины
Исследования
Ученым удалось достаточно быстро установить, почему болеют папуасы. Выяснилось, что заболевают только те из них, кто участвовал в ритуальном поедании тел погибших от куру родственников. Согласно местным верованиям того времени, дети должны были обязательно отведать мозга умершего, считалось, что от этого у них прибавится ума. Неизвестно, прибавлялось ли у детей от этого ума, но все малолетние, участвовавшие в таких трапезах, обязательно оказывались зараженными куру.
Особенно масштабные исследования развернулись с агентом скрейпи. Для начала определили его размеры, они оказались стандартными для вирусов - 17-27 нанометров. После этого вирусологи всего мира стали разбираться в свойствах неизвестного возбудителя заболевания, и тут их ждали сюрпризы. Оказалось, что инфекционный агент совершенно невосприимчив к формалину, пепсину и трипсину, не реагирует на ферменты, разрушающие ДНК и РНК, устойчив к кипячению, ультрафиолетовому излучению и. проникающей радиации! С такими вирусами ученым сталкиваться еще не приходилось.
Больше того, возбудителя заболевания никак не удавалось увидеть в электронный микроскоп, что было уж совсем странно. В то время ученые уже умели распознавать вирусные частицы намного мельче, чем 17 нанометров, но вирус скрейпи (почесуха) так никто и не увидел - наблюдали лишь фрагменты клеточных мембран.
Еще одной интересной загадкой оказалось всякое отсутствие иммунного ответа организма больных. Организм людей, больных куру, и овец, страдавших от скрейпи, никак не реагировал на течение заболевания. При обычных болезнях, вроде гриппа и простуды, в организме увеличивается синтез интерферона (отвечает за иммунитет), что ведет к быстрому выпуску антител, которые соединяются с вирусными частицами и растворяют их. Ученые пытались обнаружить признаки хоть каких-либо антител, но потерпели неудачу.
Отчаявшиеся исследователи начали выдвигать гипотезы, что возбудителем является не вирус, а молекула полисахарида или же белка, но подтверждения эта версия так и не нашла. Ученые топтались на месте, пока в 1982 году американский невролог Стэнли Прузинер не заявил об открытии нового класса инфекционных агентов - прионах.
Что такое прион
До открытия прионов считалось, что болезни человека и животных могут вызываться исключительно живыми организмами или хотя бы вирусами, содержащими нуклеиновую кислоту. Однако все оказалось не так просто. Прион - это особый вид белка, который присутствует в любом человеческом организме.
Выяснилось, что либо под воздействием непонятных факторов, либо из-за мутаций в организме некоторых людей нормальный прионный белок, входящий в состав клеточных мембран, заменяется "неправильным". Второй вид прионного белка имеет другую структуру, вызывает гибель клеток, но самое интересное - способен самостоятельно размножаться (без каких-либо ДНК и РНК!) и менять нормальные прионы в соседних клетках на дефектные.
"Познавательный фильм": Вирусы и защита от эпидемий
Таким образом, прионы оказались единственным видом инфекционных агентов, которых никак нельзя причислить к живым существам. Ведь, по своей сути, они не содержат никакой генетической информации и самостоятельно синтезируются организмом.
Естественно, исследователей заинтересовал самый главный вопрос - а зачем вообще в человеческом организме нужны прионы? В настоящее время известно уже достаточно много прионных болезней. Все они являются экстремально редкими, самая распространенная - болезнь Крейтцфельдта - Якоба - наблюдается у одного из миллиона человек. Также известно о синдроме Герстманна - Штраусслера - Шайнкера, фатальной семейной бессонице и куру. Некоторые исследователи включают в группу прионных заболеваний человека также болезнь Альперса у детей, амиотрофический лейкоспонгиоз (описан белорусскими учеными в конце прошлого века, болели работники одной из ферм) и спонгиоформный миозит (мышечное истощение).
Все эти заболевания являются смертельными, и лекарств от них пока не предложено. Но все же зачем организм синтезирует прионы? Какую он отводит роль для них?
Зачем нужны прионы?
В 70-е годы прошлого века два английских исследователя - Паттисон и Джебет - изучали на мышах действие вещества под названием купризон. В нормальных условиях оно связывает в организме ионы меди. Животным включили купризон в обязательную диету с целью посмотреть, какое действие он произведет на грызунов. И поразились! После 30 с лишним дней купризоновой диеты совершенно здоровые до этого мыши превратились в тяжелобольных. Причем все признаки заболевания полностью отвечали симптомами скрепи. Часть мышей, участвовавших в эксперименте, вскрыли и посмотрели - оказалось, что в головном мозгу животных произошли абсолютно те же изменения, что и при прионных болезнях.
Возник вопрос: а что если купризон мышам больше не давать? Попробовали - и через несколько дней грызуны выздоровели. Уже через 30 дней у них исчезли и вызванные купризоном изменения в мозговой ткани.
Спустя много лет было выяснено, что прионы весьма и весьма похожи на положительно заряженные частицы двухвалентной меди. И изменения, которые они вызывают в организме, практически идентичны. Таким образом, исследователи сделали вывод о том, что в нормальном состоянии прионы отвечают за оборот металлов, в частности меди. Но эти данные пока остаются лишь гипотезой.
Фото: ТАСС/Станислав Красильников
Еще одна группа американских исследователей принялась копать в другом направлении. Им удалось получить данные, что прионы помогают клеткам мозга прикрепляться друг к другу и участвуют в передаче сигналов внутри клетки. Это означает, что отсутствие прионов или их дефекты не позволяют клеткам мозга получать сигнал о других клеток, что ведет к развитию тяжелых нарушений в работе нервной и других систем организма.
Но самым интересным является предположение о том, что прионы участвуют в механизмах клеточного старения. Не секрет, что долгое время прионные болезни относили к группе старческих болезней, потому что вызываемые ими изменения весьма сходны с другими заболеваниями (вроде болезни Пика, Альцгеймера и других неврологических недугов). Наличие прионной инфекции как бы подталкивает организм к ускоренному старению. Естественно, это ставит очень важный вопрос: если лекарство от таких болезней будет найдено, не станет ли оно своеобразным ключом к долголетию или даже бессмертию организма? Но ответ на этот вопрос пока дать невозможно, поскольку функции прионов изучены еще недостаточно хорошо.
Способы заражения
В заключение поговорим о способах заражения. Их четыре. В первом и самом распространенном случае заболевание возникает как бы из ниоткуда. То есть жил себе человек, да вдруг взял и заболел. Этот путь возникновения болезни называется спорадическим и, кстати сказать, является наиболее распространенным. По нынешним представлениям, это происходит спонтанно под действием каких-то пока не установленных факторов.
Второй способ - наследственный. Некоторые виды болезней являются семейными и возникают из-за мутаций. В свою очередь, гены передаются потомству. Известно около 40 семей, страдающих фатальной бессоницей. Каждый десятый страдающий болезнью Крейтцфельдта - Якоба - страдает семейной формой этого заболевания.
Третий способ - ятрогенный. Это означает, что заражение прионами произошло по вине медицинских работников при проведении каких-либо оперативных вмешательств. Однако описаны лишь несколько таких случаев, и все они произошло в 70-е годы прошлого века, когда о свойствах прионов еще никто не знал. Так, одна женщина заболела после того, как ей пересадили роговицу глаза от страдавшего болезнью Крейтцфельдта - Якоба мужчины.
А вот последний способ наиболее коварен и опасен. Дело в том, что человек восприимчив к прионам, которые поражают крупный рогатый скот. И при употреблении в пищу мяса больных животных заболевают и люди - у них развивается болезнь Крейтцфельдта - Якоба. В девяностые годы прошлого века настоящая эпидемия этого страдания разразилась в Англии.
Лечения пока нет. Однако ученые уже выяснили, что некоторые виды прионов разлагаются лишайниками, другим удалось описать особые антиприонные антитела (к инфекционным прионам).
Иными словами, перед исследователями стоит весьма непростая задача, которая не только поможет найти лекарство от тяжелых заболеваний, но и, возможно, поможет открыть секрет долголетия. Для этого нужно только одно - понять прионы.
Читайте также: