Цитиколин в лечении цереброваскулярных заболеваний

Обновлено: 31.05.2024

Сосудистые заболевания головного мозга остаются одной из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу. В связи с неуклонной тенденцией старения населения патогенез и коррекция когнитивных нарушений являются актуальными вопросами в неврологической практике. Термин «сосудистые когнитивные нарушения» обозначает нарушения высших мозговых функций вследствие острых (инсульт) и хронических цереброваскулярных заболеваний. Это понятие объединяет как сосудистую деменцию, так и нарушения когнитивных функций, обусловленные влиянием сосудистых поражений головного мозга на высшие психические функции.

Когнитивные нарушения при цереброваскулярной патологии разнообразны по выраженности и клиническим проявлениям. Они могут варьировать от легких форм до наиболее тяжелого состояния - деменции. Легкие и умеренные когнитивные нарушения значимо не затрудняют профессиональную и социальную активность, но имеют преимущественно прогрессирующий характер. В 55-65% случаев в течение 5 лет наблюдается трансформация умеренных когнитивных нарушений в клинически очерченную деменцию, преимущественно альцгеймеровского типа. Поэтому существует необходимость проведения исследований, направленных на повышение эффективности реабилитационных программ, фармакологических подходов в отношении неврологических заболеваний, сопровождающихся когнитивными нарушениями.

Основные фармакологические характеристики цитиколина

В последние годы на украинском фармацевтическом рынке появились новые препараты, позиционируемые как нейропротекторы, но не все они имеют достаточную доказательную базу, поэтому особое предпочтение для коррекции когнитивных нарушений отдается лекарственным средствам, проверенным в многочисленных многоцентровых рандомизированных исследованиях. Одним из представителей данной группы препаратов является цитиколин. На территории Украины доступен под торговым названием Кванил (Кусум Хелтхкер ПВТ. ЛТД).

Цитиколин - это нейропротектор широкого спектра действия, обеспечивающий нейрорепарацию, улучшающий волновую активность головного мозга, обладающий мультимодальным действием. Благодаря этому становится возможной профилактика развития феномена эксайтотоксичности, в частности блокада вызванной ишемией активации выброса глутамата, играющего ведущую роль в деструкции нейрональных мембран. Он стимулирует обратный захват глутамата, таким образом снижая синаптическую концентрацию данного медиатора. Образование цитиколина в мембранах нейронов и фосфолипидов микросом является этапом, лимитирующим скорость в синтезе фосфатидилхолина (лецитина). Цитиколин является донором холина для синтеза ацетилхолина и может ограничивать объем последнего; при его окислении образуется бетаин — донор метильных групп.

Цитидин 5’-дифосфохолин, или ЦДФ-холин, является естественным эндогенным нуклеозидом, участвующим в трех основных метаболических путях в качестве промежуточного звена.

Цитиколин ингибирует апоптоз, связанный с церебральной ишемией и несколькими моделями нейродегенерации (Secades, 1995; Fioravanti, 2005; Hurtado, 2011). Он также способен потенцировать нейропластичность и является естественным предшественником синтеза фосфолипидов, главным образом фосфатидилхолина, или, скорее, служит в качестве источника холина в метаболических путях биосинтеза ацетилхолина. На молекулярной основе ЦДФ-холин активирует биосинтез структурных фосфолипидов в нейрональных мембранах и увеличивает церебральный метаболизм, а также уровни норадреналина и дофамина в центральной нервной системе (Secades, 1995). Кроме того, он способен предотвращать потери кардиолипина, особого фосфолипида внутренней мембраны митохондрий, обогащенного ненасыщенными жирными кислотами, который необходим для митохондриального транспорта электронов. Все представленные данные объясняют, почему этот препарат может оказывать нейропротекторное действие при гипоксии и ишемии путем восстановления функции митохондриальной АТФазы и мембраны Na + /K + -АТФазы, а также ингибирования активности фосфолипазы А₂.

ЦДФ-холин является водорастворимым соединением с > 90% биодоступностью. Экзогенный ЦДФ-холин (вводимый как перорально, так и внутривенно) гидролизуется, поглощается в виде цитидина и холина, а затем ресинтезируется в мозге цитидинтрифосфатфосфохолином (ЦТФ)-цитидилтрансферазой (Secades, 2011).

В частности, у человека цитидин плазмы преобразуется в мозге в уридинфосфат, который, в свою очередь, будет преобразован в цитидинтрифосфат на нейронном уровне. Концентрации в плазме достигают пика двухфазным образом: через 1 час после приема дозы с последующим вторым пиком через 24 часа после приема дозы. Он также метаболизируется в стенках кишечника и печени.

В клинической практике в ряде различных исследований было показано, что цитиколин является наиболее перспективным и эффективным лекарственным средством при когнитивных нарушениях различной этиологии, цереброваскулярных заболеваниях, травмах головы, глаукоме, амблиопии и болезни Паркинсона (БП). Доказано, что и у животных, и у человека цитиколин обладает нейропротекторными свойствами, а также обеспечивает умеренное, но стабильное улучшение памяти и поведения у пациентов с когнитивными нарушениями (Secades, 1995; Fioravanti, 2005; Hurtado, 2011).

Также цитиколин эффективен и безопасен при лечении ишемического инсульта в острый и подострый периоды. Это приводит к уменьшению объема очага инсульта, смертности, частоты инвалидизации больных и, кроме того, увеличивает вероятность полного выздоровления спустя 3 месяца после инсульта. Больным рекомендуется продолжать прием цитиколина на последующих этапах реабилитации (в течение 6 месяцев - 1 года после инсульта), поскольку это вносит дополнительный вклад в улучшение их когнитивных функций.

Цитиколин эффективен при лечении хронических цереброваскулярных расстройств у лиц пожилого возраста. Это проявляется улучшением памяти и поведения. При травматическом повреждении головного мозга цитиколин уменьшает отек мозга, быстро восстанавливает сознание, память и двигательные функции.

Доказательства эффективности цитиколина

Общее благоприятное воздействие ЦДФ-холина на функции памяти и поведения, по меньшей мере, в краткосрочной и среднесрочной перспективе, было показано в многочисленных обзорах. Так, в обзоре Fioravanti и Yanagi (2005) была продемонстрирована хорошая переносимость препарата. В этот обзор были включены четырнадцать исследований; в семи из них период наблюдения составлял от 20 до 30 дней, в одном - 6 недель, в пяти - более 2 месяцев и 3 месяца, в одном - период наблюдения был продлен до 12 месяцев. Тем не менее, важным моментом является длительность приема цитиколина. На самом деле, защита клеточных мембран, нейропластичность, увеличение биосинтеза ацетилхолина и, в общем, важные нейропротекторные эффекты этого препарата требуют его длительного применения (по крайней мере шесть месяцев для лучших результатов). Возможные задействованные механизмы связаны с улучшением клеточных функций и главным образом направлены на сохранение функции и целостности мембраны. Это может происходить при контроле экзитотоксичности и поддержании уровней клеточного аденозин-5’-трифосфата (Hurtado, 2011).

На сегодняшний день доступны результаты исследований, которые свидетельствуют об эффективности цитоколина при когнитивных нарушениях при сосудистой деменции и болезни Альцгеймера (БА), особенно в сочетании со значительным цереброваскулярным заболеванием (Alvarez-Sabín, 2013). С другой стороны, инсульт может удвоить риск развития деменции. Так, исследование продолжительностью 12 месяцев у пациентов с впервые выявленным ишемическим инсультом показало, что цитиколин может предотвратить снижение когнитивных способностей после инсульта со значительными улучшениями временной ориентации, внимания и исполнительной функции (Alvarez-Sabín, 2013). Метаанализ клинических эффектов цитиколина в отношении функции памяти выявил однородные результаты, что послужило доказательством достоверного позитивного эффекта на эти клинические показатели, на основании чего был сделан вывод о том, что цитиколин улучшает память и поведенческие функции у лиц пожилого возраста при церебральной патологии.

Исследование IDEALE

Наиболее показательным исследованием роли цитиколина считается открытое многоцентровое клиническое исследование (IDEALE, 2013), проведенное в некоторых регионах Италии, целью которого было оценить эффективность и безопасность перорального приема цитиколина (1 г/сут) у лиц пожилого возраста с умеренными сосудистыми когнитивными нарушениями.

Данное исследование изначально проводилось с участием 387 пациентов пожилого возраста из шести регионов Италии (Калабрия, Кампания, Лацио, Лигурия, Пьемонт и Венето). Возраст испытуемых составил ≥ 65 лет. Количество баллов по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) ≥ 21; либо наличие субъективных жалоб на память, но без признаков дефицита по шкале MMSE, или же с обоими симптомами, подтверждающими сосудистые поражения на нейрорентгенологии. Лица с вероятной БА и другими видами деменции были исключены.

Всем пациентам проводились компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, исследование плазменной концентрации витамина В₁₂, фолиевой кислоты и гормонов щитовидной железы (тиреотропный гормон, свободный трийодтиронин, свободный тетрайодтиронин, антитела к тиропероксидазе и тиреоглобулину). Функциональная зависимость была изучена по результатам шкал для оценки повседневной активности (ADL) и инструментальной активности в повседневной жизни (IADL). Настроение было исследовано с помощью гериатрической шкалы депрессии (GDS), а поведенческие расстройства - по нейропсихиатрическому опроснику (NPI). Сопутствующие заболевания оценивались с помощью кумулятивной шкалы рейтинга заболеваний (CIRS), теста, оценивающего количество и тяжесть заболеваний у отдельных пациентов. Все участники дали письменное информированное согласие (Cotroneo, 2013).

В общей сложности 349 пациентов соответствовали критериям и завершили исследование. Они были распределены в группу открытого лечения цитиколином 500 мг дважды в день перорально натощак или же в группу без лечения (контрольная). Таким образом, группа лечения включала 265 пациентов, среди которых было 122 мужчины и 143 женщины, средний возраст - 79,9 ± 7,8 года (диапазон 65-94 года). В контрольную группу вошли 84 пациента, 36 мужчин и 48 женщин, средний возраст - 78,9 ± 7,01 года (диапазон 67-90 лет).

Была проведена оценка на исходном уровне (T0), через 3 месяца (T1) и спустя 9 месяцев (Т2), то есть через 6 месяцев после Т1. Основные результаты включали изменения по шкалам MMSE, ADL и IADL в исследуемой группе по сравнению с контрольной. Также были изучены побочные эффекты.

Исследование IDEALE было одним из немногих, период проведения которых превышал 6 месяцев. Ряд исследований показал, что биодоступность пероральной формы цитиколина является очень высокой (Secades, 2006; Lozano-Fernandez, 1983; Secades, 2002). В связи с механизмом его действия предполагается, что наиболее выраженные преимущества лечения цитиколином, вероятно, связаны с активацией биосинтеза фосфолипидов в мембранах нейронов, увеличением мозгового метаболизма и нейропротекторным действием при гипоксии и ишемии. Кроме того, вероятно, при длительном использовании происходит кумуляция препарата. Это подтверждается положительными результатами в группе лечения и снижением баллов по шкале MMSE в контрольной группе спустя всего 9 месяцев после начала исследования.

Обзор безопасности

Выводы

Таким образом, ЦДФ-холин (цитиколин) оказывает благоприятное физиологическое воздействие на функции клеток. Цитиколин и продукты его гидролиза играют важную роль в синтезе фосфолипидов и нейрональном восстановлении. Учитывая большое количество опубликованных исследований и оценку достоинств и недостатков, можно утверждать, что он является эффективным средством при когнитивных нарушениях любого генеза, особенно сосудистого происхождения. Этот результат был также продемонстрирован в различных исследованиях, в частности IDEALE.

Важно отметить, что недавно была выявлена способность цитиколина увеличивать экспрессию специфичного белка SIRT1, что обеспечивает его нейропротекторное действие.

Анализ экспериментальных и клинических результатов исследований свидетельствует о серьезном терапевтическом потенциале цитиколина в лечении когнитивной недостаточности при разных видах церебральной патологии: БА, БП, хронических церебрально-сосудистых заболеваниях и возрастных нарушениях когнитивных функций.

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Инсульт - одна из наиболее актуальных медико-социальных проблем нашего общества и человечества в целом. В России в течение года регистрируется более 450 тыс. новых случаев инсульта [2]. Согласно ориентировочным подсчетам каждую минуту в нашей стране возникает новый случай инсульта. Остается высокой и смертность от инсульта, а среди выживших больных более чем у половины не восстанавливается бытовая независимость, а почти 80% необратимо утрачивают трудоспособность. Таким образом, инсульт - наиболее частая причина стойкой инвалидизации лиц трудоспособного возраста [2]. Кроме того, инсульт - одна из самых частых причин развития деменции, депрессии и эпилепсии у пожилых людей.

Литература
1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина 2001; 327 с.
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России.//Журнал неврологии и психиатрии, Инсульт, 2003. -Вып. 8. - С.4 - 9.
3. Левин О.С., Усольцева Н.И., Юнищенко Н.А. Постинсультные когнитивные нарушения. Трудный пациент, 2007. - N8.- С.26-29.
4. Скворцова В.И., Бойцова А. Нейропротективная терапия цитиколином в остром периоде церебрального инсульта.//Врач, 2007. -N12. -C.25-28.
5. Abad-Santos, F., Novalbos-Reina, J., Gallego-Sandan, S., et al. Tratamiento del deterioro cognitivo leve: utilidad de la citicolina.Rev Neurol 2002, 35: 675-82.
6. Agnoli, A., Fioravanti, M., Lechner, H. Efficacy of CDPcholine in chronic cerebral vascular diseases (CCV). In: Novel biochemical, pharmacological and clinical aspects of cytidinediphosphocholine. V. Zappia (Eds.), Elsevier, Amsterdam, 1985, 305-15.
7. Amenta, F., Di Tullio, M.A., Tomassoni, D. The cholinergic approach for the treatment of vascular dementia: evidence from pre-clinical and clinical studies. Clin Exp Hypertens 2002, 24:
8. Cacabelos, R., Alvarez, X.A., Franco, A., et al. Therapeutic effects of CDPcholine in Alzheimer’s disease and multi-infarct dementia. Ann Psychiatr 1992, 3: 233-45
9. Capurso, A., Capurso, S., Panza, F., et al. Efficacy of cytidine diphosphate choline in patients affected by chronic cerebrovascular disease. Clin Drug Invest 1996, 12: 26-38.
10. Chandra, B. Treatment of multi-infarct dementia with citicholine. J Stroke Cerebrovasc Dis 1992, 2: 232-3.
11. Clark, W.M., Warach, S.J., Pettigrew, L.C., et al. The Citicoline Study Group. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Neurology 1997, 49: 671-8.
12. Clark, W., Williams, B.J., Selzer, K.A., et al. A randomized efficacy trial of citicoline in patients with acute ischemic stroke. Stroke 1999, 30: 2592-97.
13. Cohen, R.A., Browndyke, J.N., Moser, D.J., et al. Long-term citicoline (cytidine diphosphate choline) use in patients with vascular dementia: neuroimaging and neuropsychological outcomes. Cerebrovasc Dis 2003, 16: 199-204.
14. Davalos, A., Castillo, J., Alvarez-Saben, J., et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials. Stroke 2002, 33: 2850-7.
15. Donnan G., Davis S. Breaking the 3h barrier for the treatment of acute ischemic stroke.Lancet Neurology, 2008. -V.7. - P.981-983.
16. Eberhardt R., Dehrr I. Eficacia y tolerancia de CDP-colina en pacientes geriatricos con insuficiencia cerebral senil. Rev Esp Geriatr Gerontol 1989, 24(Supl.1):73-81.
17. European Stroke Organization. Guidelines for management of ischemic stroke and transient ischaemic attack 2008.//Cerebrovascular disease, 2008. - V.25. - P.457-507.
18. Fioravanti, M., Buckley, A.E., Agnoli, A. Citicoline in CCVD patients: Preliminary results of a multicenter study. Cerebral Pathology in Old Age: Neuroradiological and Neurophysiological Correlations, Pavia 1982.
19. Fioravanti, M., Yanagi, M. Cytidinediphosphocholine (CDPcholine) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No.CD000269.pub3. DOI: 10.1002/14651858. CD000269.pub3.
20. Gammans, R.E., Sherman, D.G. ECCO 2000 study of citicoline for treatment of acute ischemic stroke: Final results. 25th International Stroke Conference, New Orleans (USA), Feb 2000.
21. Goas, J.Y., Bastard, J., Missoune, A. Bilan а 90 jours du traitement des accidents vasculaires par la CDP-choline. Symposium International: Paris, 1980.
22. Hazama, T., Hasegawa, T., Ueda, S., Sakuma, A. Evaluation of the effect of CDP-choline on poststroke hemiplegia employing a double-blind controlled trial: Assessed by a new rating scale for recovery in hemiplegia. Int J Neurosci 1980, 11: 211-25.
23. Labiche, L.A., Grotta, J.C. Clinical trials for cytoprotection in stroke. NeuroRx 2004, 1: 46-70.
24. Leys D., Неnon H., Mackowiak-Cordoliani M.A., Pasquier F. Poststroke dementia.//Lancet Neurol., 2005. - V. - P 752-759.
25. Lozano, R. Estudio de la evoluciуn del deterioro psicoorganico en el anciano. Tratamiento con CDP-colina. Rev Esp Geriatr Gerontol 1989, 24(supl.1): 65-72.
26. Lуpez-Coviella, I., Clark, W.M., Warach, S., et al. DP-choline (citicoline): potential mechanism of action In: Restorative Neurology: Advances in Pharmacotherapy. LB Goldstein (Ed.), Futura Publishing Co, Armonk, NY, 1998, 195-212.
27. Ovbiagele, B., Kidwell, C.S., Starkman, S., Saver, J.L. Potential role of neuroprotective agents in the treatment of patients with acute ischemic stroke. Curr Treat Options Neurol 2003, 5: 367-75.
28. Parnetti L., Mignini F., Tomassoni D. et al. Cholinergic precursorsin the treatment of cognitive impairment of vascular origin.//J.Neurol.Sci, 2007. - V.257. P.264-269.
29. Piccoli, F., Battistini, N., Carbonin, P., et al . CDP-choline in the treatment of chronic cerebrovasculopathies. Arch Gerontol Geriatry 1994, 18: 161-8.
30. Renshaw, P.F., Babb, S.M., Yurgelun-Todd, D.A., et al. Chronic citicholine (CDP-choline administration alters brain phospholipid metabolites and improves cognitive performance in healthy, older adults. 37th ACNP Annual Meeting: Puerto Rico, 1998.
31. Secades J., Lorenzo J. Citicoline: Pharmacological and Clinical Review, 2006 Update Methods Find Exp Clin Pharmacol 2006, 27(Suppl. B): P. 1-56
32. Secades, J.J., Alvarez-Saben, J., Rubio, F., et al. Citicoline in intracerebral haemorrhage, a doubleblind randomized, placebo-controlled, multi-centre pilot study. Cerebrovasc Dis 2006, 21: 380-5.
33. Tanaka, Y., Minematsu, K., Hirano, T., et al. Effects of CDP-choline on dynamic changes in LCBF and cognitive function in demented subjects -PET study. Rinsho Shinkeigaku 1994; 34: 877-81.
34. Tazaki, Y., Sakai, F., Otomo, E., Treatment of acute cerebra infarction with a choline precursor in a multicenter double-blind placebo-controlled study. Stroke 1988, 19: 211-6.
35. Warach, S., Benfield. A., Schlaug, G.,et al. Reduction of lesion volume in human stroke by citicoline detected by diffusion weighted magnetic resonance imaging: A pilot study. Ann Neurol 1996, 40: 527-8.
36. Warach, S., Harnett, K. Dose dependent reduction in infarct growth with citicoline treatment: Evidence of neuroprotection in human stroke? Stroke 2002, 33: 354
37. Warach, S., Pettigrew, L.C., Dashe, J.F., Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging. Ann Neurol 2000, 48: 713-22.
38. Warach, S.J., Sabounjian, L.A. ECCO 2000 study of citicoline for treatment of acute ischemic stroke: Effects on infarct volumes measured by MRI. 25th International Stroke Conference, New Orleans (USA), Feb 2000.

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Элемент не найден!

Последние статьи

Персонализированная таргетная терапия тяжелой бронхиальной астмы в сочетании с полипозным риносинуситом

Пришеечный кариес - симптомы и лечение

Ингаляции маннитола для детей с муковисцидозом: эффективность и безопасность

Многогранные свойства эрдостеина и его место в лечении заболеваний респираторного тракта

Новые принципы лечения хронической сердечной недостаточности: феномен ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа

Клинико-аллергологическая характеристика хронических воспалительных заболеваний носа у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получающих иммунобиологическую терапию в Свердловской области

Слушаете ли Вы подкасты на профессиональную тему

«Биокад» проведет клинические исследования в Беларуси

«Герофарм» планирует запустить новый цех по производству вакцин

В Сеченовском университете запущен центр обучения противодействию особо опасным инфекциям

И.В. Демко 1,2 , Е.А. Собко 1,2 , Н.А. Шестакова 1,2 , А.Ю. Крапошина 1,2 ; 1 КрасГМУ им. проф. В.Ф.

Открытие конкурентов рядом с аптечной организацией

Отпуск сразу большого количества упаковок ОТС-препарата

Душно в торговом зале аптеки - улучшение условий труда в такой ситуации

Использование авторского материала возможно только с разрешения редакции!

Читайте также: