Галактоземия. Врожденные нарушения обмена аминокислот

Обновлено: 05.06.2024

Галактоземия

Галактоземия — наследственная непереносимость галактозы. Болезнь обусловлена наследственным аутосомно-рецессивным дефектом фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, который превращает галактозо-1-фосфат в глюкозо-1-фосфат. Это превращение осуществляется в клетках печени, почек, мозга и в эритроцитах. Механизм повреждения связан с накоплением галактозо-1-фосфата, обладающего токсическим влиянием на ткани.

Считают, что помутнение хрусталика зависит от влияния галактиола — вещества, образующегося у больных из галактозы и откладывающегося в больших количествах в хрусталике и в других органах, оно также выделяется с мочой. Клинически различают две формы — тяжелую, острую и легкую, протраги-рованную. Острая форма проявляется через несколько дней после рождения.

Прием молока вызывает рвоту, понос, увеличение печени, желтуху, которые сопровождаются галакто-зурией, аминоацидурией, протеинурией. К концу первого месяца возникает двустороннее помутнение хрусталика. Дети погибают в первые месяцы жизни от печеночной недостаточности или интеркуррентпых инфекционных заболеваний. Большое значение имеет ранняя диагностика на основании отсутствия галактозо-1-фосфат-урндилтрансферазы в эритроцитах.

По данным М. Lachmajer-Lutoslawska, A. Happe (1978), различают два варианта галактоземин: первый характеризуется дефицитом галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы, второй — дефицитом галактокиназы. Второй вариант клинически соответствует легкой форме (без задержки развития, без поражения печени, но с катарактой). Антенатальный диагноз может быть поставлен на основании дефекта фермента в культуре клеток амниона. Патологоанатомически обнаруживается цирроз печени с асцитом, анасаркой, желтухой, кровоизлияниями в слизистые оболочки и внутренние органы.

Изменения головного мозга и хрусталика неспецифичны [Ivemark В., 1974]. Гистологически мелкокапельное ожирение печеночных клеток вплоть до развития жирового цирроза с узловыми регенератами, пролиферацией желчных ходов и разрастанием соединительной ткани.

Врожденные нарушения обмена аминокислот

Благодаря успехам современной биохимии за последние два десятилетия удалось изучить патологию обмена почти всех известных аминокислот. Выделены варианты течения отдельных нозологических форм этих обменных заболеваний. Однако патологоанатомические изменения описаны только при некоторых формах нарушений аминокислотного обмена. При этом следует подчеркнуть, что большинство болезней обмена аминокислот не имеет характерной морфологии, что чрезвычайно затрудняет их патологоанатомическую диагностику, если прозектор заранее не располагает клиническими и биохимическими данными.

Наследственно обусловленные нарушения обмена аминокислот связаны либо с дефектом ферментов, катализирующих определенные внутриклеточные обменные реакции, либо с дефектом транспортных белков, осуществляющих реабсорбцию аминокислот в почечных канальцах или процессы всасывания аминокислот в кишечнике. Болезни, сопровождающиеся нарушениями реабсорбции в почечных канальцах, получили название тубулопатии, сопровождающиеся нарушением транспорта в кишечнике — малабсорбции.

При нарушениях межуточного обмена аминокислот возникает гипераминацидемия, чаще селективного характера, с гипераминацидурией; при нарушениях транспорта — чаще только гипераминацидурия без гиперамииацидемии. Клинические проявления болезни обмена аминокислот выявляются преимущественно в грудном и раннем детском возрасте.

В первый год жизни идут наиболее интенсивные процессы миелинизации ЦНС, поэтому при любых нарушениях обмена именно они повреждаются в первую очередь. Гипераминацидемия с развитием гиперампнацидурии сопровождается поражением почек, хотя патогенетическая связь этих явлений не всегда бывает достаточно ясной. Поражение тубулярного и интерстициального компонента почек, как правило, осложняется вторичной инфекцией с развитием пиелонефрита. Нарушение функции почек приводит к нарушению кальциевого и фосфорного обмена (ренальная остеопатия), что в свою очередь сопровождается деформациями костей скелета и нарушениями процесса роста.

Таким образом, большинство болезней обмена аминокислот характеризуется поражением головного мозга, почек и скелета. Как правило, дети легко заболевают интеркуррентными инфекционными заболеваниями.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

В основе патогенеза всех патологических состояний лежат первичные нарушения на уровне межмолекулярных взаимодействий. Поэтому имеет смысл начать рассмотрение патологий обменных процессов с молекулярных нарушений.

Молекулярные патологии обменов или энзимопатии чаще всего представляют собой наследственные нарушения транспортной системы мембран, либо синтеза отдельных ферментов. В практической медицине и ветеринарии их диагностируют достаточно редко, но они представляют интерес с точки зрения клинической и патологической биохимии, поскольку подобные механизмы лежат в основе многих патофизиологических процессов, где требуется коррекция на молекулярном уровне. В клинической практике молекулярные нарушения обменов находят проявление в виде увеличения или снижения концентрации в биологических жидкостях (обычно крови или моче) тех или иных компонентов обмена. Это могут быть промежуточные продукты или конечные метаболиты. Именно по изменению их концентраций и наличию характерных клинических признаков судят о нарушениях на том или ином участке метаболического пути.

Нарушения углеводного обмена

Молекулярные нарушения углеводного обмена

Молекулярные нарушения связаны с врожденной недостаточностью ферментов. К ним относятся врожденная недостаточность лактазы, сахаразы и пр. ферментов, расщепляющих дисахариды до моносахаридов, в связи с чем последние не могут всасываться в кровь и выводятся из организма с калом.

Галактоземия - нарушение распада галактозы в печени из-за недостатка галактозо-1-фосфата. Характеризуется повышенным содержанием галактозы в крови - галактоземией и в моче - галактозурией.

Эссенциальная фруктозурия - связана с недостаточностью фосфофруктокиназы, которая катализирует фосфорилирование фруктозы. Проявляется фруктозонемией и фруктозоурией. Ряд подобных нарушений обусловлены наследственной недостаточностью того или иного фермента и проявляются накоплением субстратов этого фермента в крови и моче, а также снижением концентрации последующих и конечных продуктов углеводного обмена.

Основным клиническим биохимическим показателем нарушений углеводного обмена является изменение концентрации в крови глюкозы.

Гипергликемия - увеличение содержания глюкозы в крови. Может носить физиологический характер в случае приема богатой углеводами пищи (алиментарная гипогликемия) или в результате одномоментной физической нагрузки: адреналин, глюкокортикостероиды и катехоламины усиливают глюконеогенез и распад гликогена. Физиологические гипергликемии носят кратковременный характер. Патологические типы гипергликемий обусловлены эндокринными расстройствами, в частности нарушением оптимального соотношения между секрецией гормонов гипер- и гипогликемического действия.

Наиболее распространенная форма патологической гипергликемии - сахарный диабет, обусловленный дефицитом инсулина. В норме продукцию инсулина секреторными клетками поджелудочной железы стимулирует глюкоза, лейцин и глутаминовая кислота, кетоновые тела и некоторые жирные кислоты. Дефицит инсулина может быть обусловлен генетическими нарушениями синтеза этого гормона или заболеваниями поджелудочной железы (панкреатит, панкреонекроз) - вторичный диабет. При дефиците инсулина развивается гипергликемия, которая вызвана нарушением транспорта глюкозы в клетки. Кроме того, дефицит инсулина приводит к стимуляции глюконеогенеза и гликогенолиза. Глюкозурия (глюкоза в моче) связана с нарушением инсулинзависимой реабсорбции глюкозы. Кетонемия и кетонурия обусловлены тем, что дефицит глюкозы в клетках активирует окисление жирных кислот где образуется большое количество ацетил-КоА. Он не может быть полностью использован в ЦТК и часть его идет на синтез кетоновых тел. Накопление их в крови приводит к кетоацидозу, т.е. к смещению кислотно-основного состояния организма в кислую сторону.

Помимо сахарного диабета гипергликемии могут быть обусловлены повышенной секрецией соматотропного гормона и АГКТ, катехоламинов и глюкокортикоидов как результат заболеваний гипоталамуса и надпочечников.

Гипогликемия может носить физиологический характер вслед за алиментарной гипергликемией как результат компенсаторного выброса инсулина.

Патологическая гипогликемия может быть результатом:

2) недостаточностью ферментов расщепляющих дисахариды в кишечнике;

3) заболеваний печени с торможением гликогенобразования и глюконеогенеза;

4) дефицита глюкокортикоидов;

Стоит остановиться на особенностях обмена глюкозы в клетках при гипоксии:

1) при дефиците кислорода в клетках метаболизм становится анаэробным, что приводит к накоплению молочной кислоты;

2) для обеспечения клетки энергией активируется гликолиз, что приводит к накоплению лактата, в меньшей степени пирувата и дефициту в крови глюкозы;

3) дефицит кислорода, как конечного акцептора ЭТЦ и пирувата, как основного субстрата ЦТК замедляет активность работы этих участков метаболизма глюкозы, что приводит к резкому снижению в клетках концентрации АТФ;

4) далее развиваются патологические процессы общего характера (прекращение работы K + - Na + -насоса, активация процессов ПОЛ) и пр.

Таким образом, этиология гипер- и гипогликемий может носить физиологический так и патологический характер, а патогенез обязательно включает как нейроэндокринные, так и молекулярные нарушения, где последние чаще всего носят наследственный характер.

Нарушения липидного обмена

Связаны в первую очередь с нарушениями их переваривания и всасывания. Обязательный признак всех нарушений - стеанорея, появление в кале липидов. В зависимости от этиологии различают три группы стеанорей:

1) панкреатогенная стеанорея обусловлена дефицитом панкреатической липазы. Это приводит к снижению интенсивности процессов гидролитического расщепления в кишечнике триацилглицеридов до глицерина и ЖК. Наблюдается обычно при панкреатинах, гипоплазии поджелудочной железы, наследственном дефиците липазы;

2) гепатогенная стеанорея связана с нарушением поступления желчи в 12-перстную кишку. В связи с этим жиры не эмульгируются и намного хуже подвергаются гидролизу липазой. Наблюдается при закупорке или сужении желчных путей, гепатитах и циррозе. Помимо стеанореи в кале отсутствуют желчные пигменты;

3) энтерогенная стеанорея обусловлена снижением метаболической активности слизистой оболочки тонкого отдела, где происходит синтез собственных липидов организма. Наблюдается при наследственном дефиците ферментов синтеза липидов, воспалении слизистой оболочки и обширной резекции тонкого отдела кишечника.

Всосавшиеся в слизистую оболочку липиды транспортируются по крови и лимфе в составе липопротеидного комплекса. Повышенное содержание липопротеинов - гиперлипопротеинемия, пониженное - гипопротеинемия.

Гиперлипопротеинемии обусловлены замедленным распадом липопротеидного комплекса (недостаточность фермента липопротеинлипазы) или как следствие гиперинсулинизма, индуцирующего в печени усиленный синтез триглицеридов из углеводов.

Гиперлипопротеинемия в комплексе с гиперхолестеролемией (повышенное содержание в крови холестерола) являетются главной причиной атеросклероза. Напомним, что холестерол - важнейшая составная часть клеточных мембран и липопротеинов. По химическому строению это одноатомный циклический мононенасыщенный спирт, производное циклопентанпергидрофенантрена. Используется для биосинтеза стероидных гормонов, желчных кислот и предшественника витамина Д_3. Поступающий с пищей холестерол в клетках слизистой подвергается этерификации при участии фермента холестеринэстеразы. Далее он поступает в лимфу, где связывается с липопротеинами очень низкой плотности (ЛПОНП) и входит в состав хиломикронов, а в крови в состав липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и также хиломикронов

Гиперхолистеролемии связаны прежде всего с нарушением желчегенеза и транспорта холестерола липопротеидами, а именно отсутствие (или исчезновение) у клеток рецепторов на ЛПНП. Результатом этого является развитие холестериозов.

1) неосложненный (физиологичекая старость) накопление холестерола в плазматических мембранах клеток в связи с уменьшением стероидогенеза;

2) осложненный (атеросклероз) - отложение холестерола в стенках артерий. Предпосылкой являются повреждения эндотелия сосудов в результате воспалений, повышенной свертываемости крови, гипертонии, воздействия токсинов. Холестерол и липопротеины проникают в клетки эндотелия сосудов, что провоцирует еще больший их поток в клетки. В них есть ферментная система этерификации холестерола, но не системы его разрушения. Поэтому эфиры холестерола накапливаются в большом количестве в клетках эндотелия и в межклеточном пространстве. Где инкапсулируются за счет разрастания соединительной ткани. Так образуются атеросклеротические бляшки.

Гиполипопротеинемии могут быть связаны с

1) нарушением переваривания, всасывания жиров в тонком отделе кишечника, как результат дефицита липазы и нарушениями образования и поступления желчи;

2) гипертиреозом, который приводит к повышению катаболизма сывороточных липидов;

3) генетическим нарушением синтеза липопротеинов и хиломикронов.

Нарушения обмена белков

Нарушения переваривания и всасывания:

1) Дефицит пепсина может возникать при частичной резекции желудка за счет уменьшения секреции пепсиногена главными клетками слизистой (их количество сокращено), кроме того, при пониженной кислотности (низкое содержание соляной кислоты) пепсиноген плохо активируется до пепсина. В результате этого белки не полностью расщепляются до пептидов и вся нагрузка по их дальнейшему перевариванию ложится на тонкий отдел кишечника.

2) Дефицит трипсина , энтеропептидазы, карбоксипептидазы может быть как результат смещения рН в более кислую сторону, патологии панкреаса или нарушение секреции желудком гормона гастрина, который контролирует секрецию ферментов панкреаса. В результате негидролизованные белки и пептиды не могут всосаться в стенки кишечника и поступают в тонкий отдел, где подвергаются массовому гниению. При этом происходит аутоинтоксикация организма на фоне низкого содержания в крови аминокислот.

3) Нарушение работы гамма-глутамильного цикла всасывания аминокислот из-за дефицита любого фермента, катализирующего эти реакции.

Молекулярные нарушения обмена аминокислот

Обычно имеют наследственный характер, при этом аминокислоты и их метаболиты оказывают токсический эффект на организм. В первую очередь это выражается в виде расстройства деятельности центральной нервной системы (ЦНС).

Гипераминоацидемии - повышенное содержание в крови отдельных аминокислот и аминоацидурии - обнаружение в моче аминокислот обусловлены дефектом ферментов обмена аминокислот (первичные аминоацидурии) . Типичный пример:

фенилкетонурия - нарушение обмена фенилаланина, как результат дефекта фенилаланингидроксилазы. Фенилаланин при этом не вовлекается в окислительно-восстановительный распад и накапливается в большом количестве в крови. Часто превращается в фенилпируват, фениллактат, и фенилацетат, которые можно обнаружить в моче. Подобным образом проявляется и нарушение обмена триптофана (в моче индолацетат, индоллактат, индолпируват), метионина, цистеина, тирозина и рядя других аминокислот. Вторичные аминоацидурии связанные с нарушением канальциевого транспорта аминокислот в почках.

Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований

Проявляются нарушением содержания в крови мочевой кислоты (конечного продукта пуринового обмена) - гиперурикемия. Типичное заболевание, связанное с гиперурикемией, - подагра - кристаллизация мочевой кислоты в мезенхимальных тканях и синоваильной жидкости. Известны два энзимдефекта, приводящие к урикемии, а также снижению содержания в крови уратсвязывающего белка.

Нарушение приримидинового обмена проявляется в виде оротатцидурии: повышенном выделении с мочой оротовой кислоты. Причина - дефицит дегидрогеназы, катализирующей две последние стадии синтеза УТФ. Недостаток УТФ приводит к отставанию в физическом и умственном развитии.

Нарушение обмена гемоглобина относятся либо к белковому компоненту, либо к гему.

Гемоглобинопатии - аномалии, связанные с нарушением механизма синтеза белкового компонента гемоглобина при нормальной структуре гема. Выявлено более 15 видов аномальных молекул гемоглобина, где в альфа- или бета-цепи произошла замена одной из АК. Известно несколько видов мутантных гемоглобинов, где произошла замена остатка гистидина, который связывает железо гема с белковой частью молекулы, на другие АК. Получаются так называемые М-гемоглобины, которые не способны транспортировать кислород.

Порфирии - нарушения отдельных этапов синтеза гема ведут к накоплению в организме отдельных порфиринов или их предшественников. Они легко откладываются в коже, что приводит к фотосенсибилизации.

Нарушения, связанные с распадом гемоглобина проявляются в виде билирубинемий - повышении содержания в крови билирубина. Клинически это может проявляться в виде желтушности кожи и слизистых оболочек. Билирубинемии развиваются как результат нарушений извлечения билирубина из крови, его связывания и выделения при заболеваниях печени.

Нарушение биосинтеза мочевины

Может проявляться в виде недостаточности карбомоилфосфатсинтетазы, катализирующей включение аммиака в орнитиновый цикл. Кроме того, известны случае дефицита всех остальных ферментов цикла мочевины, а поскольку аммиак является ядовитым веществом, то нарушения синтеза мочевины проявляется в виде расстройств нервной системы или развития комы.

ЛИТЕРАТУРА К ГЛАВЕ IV .15.

1. Бышевский А. Ш., Терсенов О. А. Биохимия для врача // Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994, 384 с.;

2. Методы биохимических исследований (липидный и энергетический обмен). Под ред. М.И.Прохоровой // Л.: Изд-во Ленинградского университета, 1982, 327 с.;

3. Ньюсхолм Э., Старт К. Регуляция метаболизма. Под ред. Э.Г.Ларского. - М.: Мир, 1977, 407 с.;

4. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы и способы коррекции // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997, Т. 124, № 9, с. 244-255.;

Неонатальный скрининг - комплекс мероприятий, включающих безвыборочное обследование новорожденных, в целях раннего выявления заболеваний, назначения своевременного лечения и профилактики развития тяжелых клинических последствий

Галактоземия - группа наследственных нарушений обмена углеводов, при котором в организме накапливается избыток галактозы и ее метаболитов

Галактоземия (ГАЛ) - группа наследственных нарушений обмена углеводов, при котором в организме накапливается избыток галактозы и ее метаболитов, что обусловливает клиническую картину заболевания и формирование отсроченных осложнений. Тип наследования всех форм галактоземии - аутосомно-рецессивный.

Галактоза (от греческого слова galaktos - молоко) - моносахарид из группы гексоз, изомер глюкозы. Несмотря на большое сходство молекул глюкозы и галактозы, превращение последней в глюкозу требует нескольких ферментативных реакций, которые протекают в цитоплазме клетки (рис. 1). Галактоза имеет важнейшее значение для роста и развития организма и является компонентом грудного молока.

Галактоза не только является значимым источником энергии для клетки, она играет важную пребиотическую роль, служит необходимым пластическим материалом для образования гликопротеидов, гликолипидов и других сложных соединений, используемых организмом для формирования клеточных мембран, нервной ткани, процессов миелинизации нейронов и др. Нарушение метаболизма галактозы, наблюдаемое при галактоземии, неизбежно приводит к расстройству функционирования многих органов и систем организма.

Большое количество потребляемых в течение дня пищевых продуктов (в первую очередь молочные продукты) содержат лактозу, из которой в кишечнике в результате гидролиза образуется галактоза; некоторые продукты питания содержат галактозу в чистом виде. У человека галактоза может образовываться эндогенным путем, подавляющее ее количество синтезируется в процессе ферментативных реакций между уридиндифосфатглюкозой (УДФ-глюкозой) и УДФ-галактозой, а также в процессе обмена гликопротеинов и гликолипидов.

Галактоземия относится к наследственным болезням углеводного обмена и объединяет несколько генетических форм заболеваний. Галактоземия тип I (ГАЛ I) обусловлена мутациями в гене GALT, картированном на9p13.3, что приводит к дефициту галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ). Галактоземия тип II (ГАЛ II) обусловлена мутациями в гене GALK1, картированном на17q25.1, что приводит к дефициту галактокиназы (ГАЛК). Галактоземия тип III (ГАЛ III) обусловлена мутациями в гене GALE, картированном на1р36.11, что приводит к дефициту уридин-дифосфат (УДФ)-галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ) (рис 1).

В результате недостаточности любого из трех ферментов - ГАЛТ, ГАЛК или ГАЛЭ - в крови повышается концентрация галактозы. При снижении активности ферментов ГАЛТ и ГАЛЭ, помимо избытка галактозы, в организме пациента накапливается также избыточное количество галактозо-1-фосфата, что на сегодняшний день считается основным патогенетическим фактором, обусловливающим большинство клинических проявлений ГАЛ и формирование отсроченных осложнений. Избыток галактозы в организме может метаболизироваться в других биохимических путях: она может превращаться в галактитол. Накопление галактитола в крови и тканях и повышение его экскреции с мочой наблюдается при всех формах ГАЛ; в хрусталике глаза избыток галактитола способствует формированию катаракты. Имеются сведения о том, что высокое содержание галактитола в тканях мозга способствует набуханию нервных клеток и формированию псевдоопухоли мозга у отдельных пациентов.

Патологические процессы при ГАЛ обусловлены не только токсическим действием указанных продуктов, но и их тормозящим влиянием на активность других ферментов, участвующих в углеводном обмене (фосфоглюкомутазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), следствием чего является гипогликемический синдром. Предполагается также, что предрасположенность к сепсису у новорожденных с ГАЛ тип I обусловлена ингибированием бактерицидной активности лейкоцитов.

Наиболее частой формой ГАЛ является ГАЛ I. Ген GALT состоит из 11 экзонов, охватывающих 4,3 т.п.н. хромосомы 9p13. В базе данных по мутациям человека Human Genetic Mutaton Database (HGMD Professional, Version 2020.3) описано 346 патогенных вариантов в гене GALT 47 . К наиболее распространенным патогенным вариантам относятся две мутации: c.563A>G (p.Q188R) и c.855G>T (p.K285N), обуславливающие развитие ГАЛ I. Среди пациентов европейского происхождения наиболее частой является мутация c.563A> G (p.Q188R), составляющая 64% всех наблюдаемых патогенных вариантов. Вариант c.404C> T (p.S135L) связан с «мягким» фенотипом ГАЛ I и встречается почти исключительно у пациентов африканского происхождения. Другие распространенные патогенные варианты включают: c.855G> T (p.K285N), c.626A> G (p.Y209C), c.413C> T (p.T138M), c.584T> C (p.L195P) и IVS2-2А> G. У евреев-ашкенази часто встречается делеция размером около 5,5 kb. Все эти варианты связаны с почти или полной потерей активности фермента.

Галактоземии II типа (ГАЛ II) обусловлена мутациями в гене GALK1, картированном на17q25.1. Описано около 50 мутаций, частых мутаций не описано. Известна одна мутация, p.P28T, которая часто встречается у цыган 17 .

Галактоземия тип III (ГАЛ III) обусловлена мутациями в гене GALE, картированном на1р36.11. Одна из самых редких форм ГАЛ. Известно около 30 мутаций, частых мутаций не описано.

Читайте также: