Кишечно-печеночная циркуляция лекарств

Обновлено: 17.05.2024

Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).

Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо реабсорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используют аммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид и пенициллин секретируются с помощью одних и тех же ферментных систем, поэтому этамид замедляет выведение пенициллина).

Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторые антибиотики используемые при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно- печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.

Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.

Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.

Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая "кайма" является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.

При длительном применении дифенина и вальпроата натрия (противосудорожные препараты) раздражение слизистой оболочки десны может быть причиной возникновения гипертрофического гингивита ("дифениновый гингивит").

Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот

Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот (англ. enterohepatic circulation) — циклическое обращение желчных кислот в органах пищеварения. Другие названия: кишечно-печёночная циркуляция желчных кислот, портально-билиарная циркуляция желчных кислот.

Желчные кислоты синтезируются гепатоцитами печени, выводятся в составе желчи в двенадцатиперстную кишку, реабсорбируются в кишечнике, транспортируются кровотоком к печени и повторно используются при секреции желчи.

Холевая и хенодезоксихолевая кислоты, называемые первичными желчными кислотами, синтезируются в гепатоцитах печени из холестерина. Синтез при этом ингибируется содержащимися в крови желчными кислотами. В желчи желчного пузыря желчные кислоты присутствуют главным образом в виде конъюгатов — парных соединений с глицином и таурином. При конъюгировании холевой, дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот с глицином образуются, соответственно, гликохолевая, гликохенодезоксихолевая и гликодезоксихолевая кислоты. Продукты конъюгации желчных кислот с цистеином — предшественником таурина — таурохолевая, таурохенодезоксихолевая и тауродезоксихолевая кислоты.

В первых 100 см тонкой кишки при активном участии желчных кислот происходит всасывание целого ряда гидрофобных веществ: холестерина, жирорастворимых витаминов, растительных стероидов и им подобных. Сами желчные кислоты при этом не всасываются, остаются в химусе и всасывается в кровь позже, главным образом, в подвздошной кишке.

В толстой кишке желчные кислоты расщепляются под воздействием ферментов бактерий кишечника, в том числе энтерококков, некоторых видов эубактерий, Eggerthella lenta, Lactobacillus bifidus, Bacteroides vulgatus, Bacteroides uniformis (Добровольский О.В., Сереброва С.Ю.). Продукты деградации желчных кислот, примерно 0,3-0,6 г в сутки, выделяются с калом.

Хенодезоксихолевая кислота при участии 7α-дегидроксилаз превращается в литохолевую. Холевая, в основном, в дезоксихолевую. Дезоксихолевая всасывается в кишечнике в кровь и участвует в энтерогепатической циркуляции наравне с первичными желчными кислотами, а литохолевая, в силу своей плохой растворимости, не реабсорбируется и выводится с калом.

В сутки основной объём желчных кислот около 7 раз (до 10) циклически проходит через печень и кишечник.

Метаболизм желчных кислот с участием микрофлоры кишечника (Лялюкова Е.А., Ливзан М.А.)

В настоящее время существует только одно лекарственное средство, способное повлиять на реологические свойства желчи, — урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Накоплен огромный клинический опыт применения урсодезоксихолевой кислоты. Препарат влияет на все этапы энтерогепатической циркуляции: синтез желчных кислот, холерез, выведение токсичных желчных кислот (Мехтиев С.Н.)

Материалы для пациентов

«Советы врачей» в разделе сайта «Пациентам»
«Популярная гастроэнтерология» в разделе «Литература»
«Популярная гастроэнтерология» в разделе «Видео»

Материалы для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы циркуляции и метаболизма желчных кислот

Статьи и монографии

Видео

Кадр из видео: Шумков Ю.П. Билиарный рефлюкс

Абсорбция и способы введения лекарства

Внутривенный (в/в) способ, а также редко внутриартериальный применяют при введении препаратов, не всасывающихся в кишечнике или обладающих сильным раздражающим свойством на его слизистую; препараты, быстро разрушающиеся (с периодом полувыведения в несколько минут), которые можно вводить длительно путем инфузии, обеспечивая тем самым их стабильную концентрацию в крови. Таким способом достигается немедленный эффект; причем 100% введенного лекарства, попадая в системное кровообращение, достигает тканей и рецепторов. Этот способ позволяет дозировать поступление лекарства, облегчает введение больших объёмов и раздражающих слизистую веществ, если они растворимы в воде и не оказывают повреждающего действия на эндотелий сосудов. Однако при таком способе введения лекарств увеличен риск побочных эффектов. Лекарства вводят либо болюсом, либо с помощью медленной инфузии. Такой способ введения непригоден для масляных или нерастворимых в воде лекарств.

Подкожный (п/к) способ обеспечивает быструю абсорбцию из водных растворов немедленную из некоторых, в основном, масляных растворов. Иногда п/к вводят нерастворимые суспензии или имплантируют твердые таблетки. Нельзя вводить п/к большие объёмы лекарств, а также раздражающие вещества. Абсорбция снижается при недостаточности периферического кровообращения. Повторные инъекции в одно и то же место могут привести к липоатрофии и неравномерной абсорбции (например, при п/к инъекции инсулина).

Внутримышечный (в/м) способ обеспечивает абсорбцию почти так же, как и при п/к введении. Способ пригоден для введения умеренных объёмов масляных растворов и некоторых раздражающих веществ.

Приём внутрь приводит к колебаниям величины абсорбции в зависимости от многих факторов: приём пищи; одновременный приём других препаратов, усиливающих перистальтику; разрушение препарата в кишечнике; задержка препарата в пищеводе при приёме его в положении лежа с небольшим количеством воды, тогда как надо принимать лекарства внутрь только в положении сидя и запивать 3-4 глотками воды. В результате этого даже в портальную систему , а затем и в системное кровообращение поступает лишь какая-то часть лекарства, принятого внутрь.

Важное значение имеет при этом механизм "кишечно-печеночной циркуляции" лекарства (повторная реабсорбция того же лекарства из кишечника). Лекарственное вещество, попадая в печень, образует конъюгаты, например с глюкуроновой кислотой, и в таком виде экскретируется с желчью в просвет кишечника. Будучи ионизированным соединением, этот конъюгат в просвете кишечника подвергается действию ферментов и бактерий, которые разрушают конъюгат и тем самым высвобождают из него свободное лекарство. После этого лекарственное вещество вновь всасывается через слизистую кишечника, после чего повторно абсорбируется (рсабсорбцпя) через слизистую кишечника и опять попадает в печень, где цикл повторяется с образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой и т. д. При таких повторных циркуляциях лекарственное вещество каждый раз частично мстаболизируется и постепенно в виде метаболитов выводится с фекалиями. И все же такой механизм "кишечно-печеночной циркуляции" способен более длительно поддерживать эффект ряда препаратов (индометацин и др.).

Способ приёма лекарства внутрь наиболее удобный, относительно безопасный и экономичный. Однако при таком способе требуется активное участие больного в соблюдении режима частоты приёма назначенной дозы лекарства, притом часто нескольких лекарств одновременно. Абсорбция лекарства бывает неполной и нестабильной, если лекарство плохо растворимо и медленно абсорбируется. Она также зависит от времени прохождения через желудочно-кишечный тракт.

Приём пищи может повлиять:

на растворимость и абсорбцию препаратов, что приводит к повышению биоусвояемости ряда препаратов (пропранолол, метопролол, гидралазин, фенитоин, спиронолактон и др.) или к задержке абсорбции других препаратов (дигоксин, фуросемид, ацетилсалициловая кислота и др.);

на "эффект первого прохождения лекарства через печень";

на скорость элиминации (выведения из организма) лекарства. Например, богатая белком пища повышает, а богатая углеводами понижает скорость элиминации эуфиллина.

Сублингвальный (с/л) метод приёма может привести к более высокой абсорбции лекарства через слизистую рта и к более высокой концентрации препарата в крови, по сравнению с этими параметрами при приёме внутрь по следующим причинам:

большая часть лекарства при с/л приёме не проходит через печень и не метаболизируется в ней; не разрушается секретами желудочно-кишечного тракта; не связывается в нем составом пищи. Однако таким способом нельзя принимать лекарства неприятного вкуса или запаха, а также раздражающие слизистую оболочку или быстро разрушающиеся в полости рта. С/л приём в принципе возможен для нитроглицерина, нифедипина (предварительно разжевывая обычную таблетку; при этом абсорбция, по-видимому, осуществляется дистальнее, а не в полости рта), морфина, атропина, стрихнина, строфантина, а также, возможно, стероидных препаратов, гепарина и некоторых ферментов. Однако некоторые из указанных лекарств, к сожалению, либо обладают нежелательными органолептическими свойствами, либо быстро разрушаются в полости рта.

Буккальный метод приёма, или аппликация лекарства на слизистую оболочку полости рта, отличается от с/л приёма тем, что специальную лекарственную форму, например полимерную пленку (пластинку) с нитроглицерином (тринитролонг) или с изосорбида динитратом (динитросорбилонг) наносят на определенные участки слизистой рта (см. подробно в гл. II), где благодаря адгезивным свойствам она фиксируется на участке слизистой. При последующем медленном "рассасывании" лекарственной пленки быстро начинается абсорбция лекарства через слизистую полости рта непосредственно в системное кровообращение, минуя печень и неизбежный в этом органе метаболизм при первом прохождении. Положительные стороны способа, а также его ограничения подобны таковым для способа с/л приёма лекарств. Однако в отличие от с/л приёма этот способ может быть использован для пролонгирования действия лекарств, например нитроглицерина и изосорбида динитрата, а также, возможно для замены парентерального введения некоторых лекарств, в частности нитратов.

Ингаляционный способ позволяет некоторым сердечно-сосудистым средствам, например нитроглицерину, значительно быстрее абсорбироваться через слизистую полости рта, чем при с/л приёме. Этот способ больше всего пригоден для введения аэрозолей и порошков в бронхи при бронхолегочных заболеваниях для достижения в них высоких концентраций препарата. Однако сердечно-сосудистые препараты в виде аэрозолей, напротив, не должны попадать в бронхи из-за угрозы нежелательной резкой гипотонии при таком введении, например нитратов. Поэтому при их применении следует задержать дыхание, а струю лекарства направлять в сторону щеки или под язык. С экологической точки зрения неприемлемы аэрозоли с фреоном. Ингаляционный способ введения лекарств намного дороже с/л способа приёма, например нитроглицерина или изосорбида динитрата. При этом способе не исключена опасность передозировки препарата при быстрых повторных нажатиях клапана, а также попадания аэрозоля или порошка в помещение, где могут находиться люди, которым противопоказаны препараты подобного рода.

Трансдермальный (накожный) способ введения через неповрежденную кожу приемлем для небольшого числа лекарств. Абсорбция при таком способе пропорциональна растворимости лекарства в липидах, так как эпидермис представляет собой липоидный барьер. Она также зависит от площади аппликации трансдермальной формы в виде пластыря, диска или менее современной формы в виде мази. Этот способ применения нитроглицерина в настоящее время не столь популярен, как в 80-х годах, из-за нестабильности абсорбции, а также местного раздражающего действия и повышенной частоты развития толерантности (и даже тахифилаксии) к нитратам.

Ректальный способ применяют у больных с рвотой, в бессознательном состоянии, при застойных явлениях в области желудочно-кишечного тракта. После абсорбции в прямой кишке лекарство поступает в системное кровообращение, минуя печень.

Однако при таком приёме абсорбция лекарств нерегулярная и неполная, а многие препараты вызывают раздражение слизистой прямой кишки.

Связывание лекарственных веществ с белками крови и тканей.

Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови, прежде всего к альбумину. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат проходит через мембраны.

Вещество, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Свободная и связанная части лекарственного средства находятся в состоянии динамического равновесия. Иногда лекарственные вещества накапливаются в тканях в больших концентрациях, чем можно было бы ожидать, исходя из диффузионного равновесия. Этот эффект зависит от градиента рН, связывания лекарственного средства с внутриклеточными элементами и его распределения в жировой ткани. Клиническое значение имеют случаи, когда с белками крови связывается более 90% лекарственного вещества.

Нарушение связывания лекарственных веществ наблюдается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей способности белков крови при некоторых заболеваниях печени и почек. Даже снижение уровня альбуминов в крови до 30 г/л (в норме 33-55 г/л) может привести к значительному повышению содержания свободной фракции фенитоина. Клинически значимое увеличение уровня свободной фракции фуросемида происходит при снижении количества альбумина до 20 г/л.

Рис. 7. Кишечно-печеночная циркуляция веществ.

Сродство лекарственного средства к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса «вещество-рецептор», обозначается термином аффинитет. Вещества, которые при взаимодействии с рецептором вызывают биологический эффект называют агонистами, а лекарственнве средства, не вызывающие стимуляции рецепторов, - антагонистами.

При действии вещества как агониста на один рецептор и как антагониста - на другой, его обозначают агонистом- антагонистом. При аллостерическом взаимодействии с рецептором лекарственное средство не вызывает «сигнала», а происходит модуляция (ослабление или усиление) основного медиаторного эффекта в желаемом направлении.

Для лекарственных средств характерны следующие виды действия.

I. В зависимости от места проявления эффекта:

а) Местное действие возникает в месте приложения лекарственного средства и зависит от его концентрации,

б) Резорбтивное действие развивается после всасывания лекарственного средства в общий кровоток и затем его поступления

2. В зависимости от путей реализации эффекта:

а) Прямое действие реализуется на месте непосредственного контакта лекарства с клеточной мишенью.

б) Косвенное действие развивается в отдалении от места взаимодействия лекарства с мишенью и заключается в изменении функции исполнительного органа вследствие 1) активации лекарственным средством рефлексов (рефлекторное) либо 2) воздействия препарата на центральную нервную систему (центральное).

3. В зависимости от количества мест проявления эффектов.

а) Избирательное действие (селективное) - это связывание лекарственного средства только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации.

б) Неизбирательное действие - влияние на все подтипы рецепторов.

4. В зависимости от особенностей терапевтического эффекта.

а) Профилактическое действие - способность препарата предотвращать развитие патологических реакций либо заболеваний.

б) Этиотропное (казуальное) - направленное на устранение причины заболевания.

в) Патогенетическое - заключающееся в воздействии на определенное звено патогенеза того или иного заболевания.

г) Симптоматическое - предусматривающее устранение симптомов заболевания.

д) Заместительное - направленное на восполнение недостатка эндогенных биологически активных веществ с помощью применения препаратов с аналогичным действием.

5. В зависимости от фармакотерапевтического эффекта.

а) Основное действие - это терапевтический эффект препарата.

б) Побочное действие - нежелательные эффекты, возникающие при введении препарата. Выделяют предвидимые (связанные с основным действием препарата) и непредвидимые (аллергические, мутагенные и др.) побочные эффекты.

Повторное введение лекарственных средств может вызвать:

• Привыкание (толерантность) - снижение терапевтического эффекта лекарственного средства при его повторном введении в организм в первоначальной дозе. Если привыкание

развивается очень быстро, иногда после первого применения препарата, говорят о тахифилаксии.

Кумуляция - накопление лекарственного средства (материальная) или его эффекта (динамическая или функциональная). Материальная кумуляция типична для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление лекарственного средства при его повторных введениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно, постепенно уменьшая дозу либо увеличивая интервалы между приемами лекарственного средства. При функциональной кумуляции «накапливается» не лекарственное средство, а его эффект. Так, при алкаголиз- ме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки, тогда как сам этиловый спирт быстро окисляется и в организме не задерживается.

Сенсибилизация - повышенная чувствительность аллергического типа.

Идиосинкразия - повышенная чувствительность генетического типа. Очень часто в основе идиосинкразии лежит врожденная ферментопатия.

Лекарственная зависимость - непреодолимое стремление к приему лекарственного средства. Как правило, возникает при систематическом приеме наркотиков или других психотропных препаратов. Возможно развитие зависимости и после первого приема нейротропного лекарственного средства. В случае возникновения наркотической зависимости, связанной с приемом наркотического средства, говорят о наркомании. Наркомания (греч. narke - оцепенение) - заболевание, которое выражается в том, что жизнедеятельность организма поддерживается на определенном уровне только при условии постоянного приема наркотического вещества, и ведет к глубокому истощению психических и физических сил.

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. Психическая зависимость - болезненное стремление непрерывно или периодически принимать наркотический или другой психоактивный препарат с тем, чтобы испытать приятные ощущения либо снять явления психического ДИС- 23 -

комфорта. Физическая зависимость - состояние перестройки всего организма в ответ на хроническое употребление психоактивных лекарственных средств. Перерыв в постоянном приеме препарата или отказ от него приводит к тягостным и даже мучительным ощущениям. Выраженные психические и соматические нарушения при прекращении приема наркотика обозначаются как абстинентный синдром, синдром отмены или синдром лишения.

• Абстиненция (лат. abstinentia -воздержание) - особое психическое и физическое состояние, появляющееся у лиц с лекарственной зависимостью, после внезапного и полного прекращения употребления привычных наркотиков. Синдром абстиненции может возникнуть и при нейтрализации действия нейротропного препарата его физиологическим антагонистом. Новый прием того же наркотика временно избавляет от болезненных ощущений абстинентного синдрома.

Характер и выраженность основных и побочных эффектов можно целенаправленно изменять, применяя несколько препаратов одновременно. При этом одно вещество может изменять фармакокинетику (фармакокинетическое взаимодействие) и/или фармакодинамику другого компонента смеси (фармакодинамическое взаимодействие). Фармакокинетическое взаимодействие - это изменение всасывания, транспорта, биотрансформации и выведения. Фармакодинамическое взаимодействие включает следующие виды:

1. Синергизм - вид взаимодействия, при котором лекарственные средства действуют однонаправлено. Если оба препарата действуют на один субстрат, говорят о прямом синергизме, а при различной локализации действия - о косвенном. Выделяют потенцированный синергизм, когда общее действие лекарственных средств значительно превышает сумму их эффектов по-отдельности, и суммированный синергизм, проявляющийся арифметической суммой эффектов каждого из компонентов.

2. Антагонизм - вид взаимодействия, при котором лекарственные средства оказывают противоположные эффекты. По аналогии с синергизмом выделяют прямой и косвенный антагонизм. Если схожие по структуре вещества занимают одни и те же рецепторы, то речь идет о конкурентном антагонизме. Структурные аналоги естественных метаболитов, обладаю

щие противоположным действием, называются антиметаболитами.

3. При синергоантагонизме лекарственные средства в отношении одних эффектов действуют однонаправлено, а в отношении других проявляют противоположное действие.

Действие лекарственных средств во многом зависит от дозы. Доза, в которой лекарственное средство оказывает начальное биологическое действие, называется минимальной терапевтической дозой. Токсические дозы вызывают опасные для организма эффекты, а летальные (ЛД) - приводят к гибели. Диапазон доз между минимальной терапевтической и токсической дозами называется широтой терапевтического действия. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические, суточные и курсовые дозы. Разовая доза - это количество лекарственного средства на один прием. Если необходимо создать высокую концентрацию лекарственного средства в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

Выведение лекарственного препарата

Почки выводят водорастворимые вещества и являются основными органами экскреции. Билиарная система также участвует в выведении препаратов при условии, что они впоследствии не реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте. В общем случае роль кишечника, слюны, пота, грудного молока и легких в экскреции невелика, за исключением выведения летучих средств для наркоза. Выведение с грудным молоком, не оказывая влияния на мать, может причинить вред ребенку, находящемуся на грудном вскармливании (см. таблицу Некоторые препараты, противопоказанные кормящим матерям Некоторые препараты противопоказаны кормящим матерям ).

Печеночный метаболизм зачастую делает лекарственные средства более полярными и, следовательно, более водорастворимыми. Полученные в результате этого метаболиты легче экскретируются из организма.

Почечная экскреция

Почечная фильтрация является основным путем экскреции большинства лекарственных средств. Около 20% плазмы крови, попадающей в гломерулярный аппарат, фильтруется его эндотелием; вода и большинство электролитов пассивно или активно реабсорбируются из почечных канальцев обратно в кровоток. Полярные соединения, к которым относится большинство метаболитов лекарственных средств, не могут диффундировать обратно в кровоток и выводятся из организма, если отсутствует специфический транспортный механизм их реабсорбции (например, как в случае с глюкозой, аскорбиновой кислотой и витаминами группы В). С возрастом почечная экскреция препарата Почечная элиминация Фармакокинетику точнее всего определять как изменение препарата под воздействием организма; этот процесс включает Всасывание Распределение по компартментам организма Метаболизм Выведение Прочитайте дополнительные сведения снижается (см. таблицу Влияние возраста на метаболизм и элиминацию некоторых лекарств Влияние возраста на метаболизм * и элиминацию некоторых лекарств ); к 80-ти годам клиренс обычно уменьшается наполовину от того значения, которое наблюдалось в возрасте 30-ти лет. Почечная экскреция препарата может также изменяться в зависимости от различных заболеваний. У тяжелобольных пациентов повреждение почек Острое повреждение почек (ОПП) Острое повреждение почек представляет собой внезапное снижение функции почек в течение нескольких дней или недель, вызывающее накопление азотистых соединений в крови (азотемия) с или без снижения. Прочитайте дополнительные сведения может временно уменьшить почечную экскрецию препарата; напротив, усиленный почечный клиренс (например, у тяжелобольных пациентов, которые могут быть моложе и с сохранной функцией почек) может усиливать почечную экскрецию препаратов, что приводит к субтерапевтической концентрации в плазме определенных препаратов, особенно антимикробных, как у детей, так и у взрослых (информацию по обзору см. в [ 1 Справочные материалы по экскреции Почки выводят водорастворимые вещества и являются основными органами экскреции. Билиарная система также участвует в выведении препаратов при условии, что они впоследствии не реабсорбируются. Прочитайте дополнительные сведения ]).

Механизмы трансмембранного транспорта определяют пути перемещения лекарственных препаратов в почках. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови, остаются в кровотоке; только несвязанная фракция препарата содержится в клубочковом фильтрате. Неионизированные формы препаратов и их метаболитов, как правило, быстрее реабсорбируются из просвета канальцев.

рН мочи, варьирующая в диапазоне от 4,5 до 8,0, может также оказывать влияние на реабсорбцию и экскрецию лекарственного препарата, определяя нахождение слабой кислоты или основания в неионизированной или ионизированной форме ( Пассивная диффузия Пассивная диффузия ). Закисление мочи увеличивает реабсорбцию и снижает экскрецию слабых кислот и снижает реабсорбцию слабых оснований. Защелачивание мочи имеет противоположный эффект. При передозировке некоторыми препаратами, эти принципы используются для усиления выведения слабых оснований или кислот; например, моча подщелачивается для усиления выведения ацетилсалициловой кислоты. Степень воздействия изменений в рН мочи на скорость элиминации препарата зависит от соотношения почечного пути элиминации к общей элиминации, полярности неионизированной формы и степени ионизации молекулы.

Активная секреция в проксимальных канальцах имеет большое значение в выведении многих лекарственных средств. Этот процесс является энергозависимый и может блокироваться метаболическими ингибиторами. При высокой концентрации препарата секреторный транспорт может достичь верхнего предела (транспортный максимум); каждое вещество имеет характерный транспортный максимум.

Транспорт анионов и катионов реализуется независимыми механизмами. Обычно анионная секреторная система выводит метаболиты, конъюгированные с глицином, сульфатом или глюкуроновой кислотой. Анионы конкурируют друг с другом за секрецию. Эта конкуренция может использоваться в терапевтических целях; например, пробенецид ингибирует канальцевую секрецию бензилпенициллина, приводя к созданию высокой плазменной концентрации последнего в течение более продолжительного периода времени. В катионной транспортной системе катионы или органические основания (например, прамипексол, дофетилид) секретируются почечными канальцами; этот процесс может быть ингибирован циметидином, триметопримом, прохлорперазином, мегестролом или кетоконазолом.

Справочные материалы по экскреции

Экскреция с желчью

Некоторые лекарственные средства и их метаболиты активно выводятся с желчью. Так как перенос препаратов через эпителий желчных путей происходит против градиента концентрации, требуется наличие механизмов активного транспорта. При высокой концентрации лекарственного препарата в плазме крови секреторный транспорт может приближаться к верхнему пределу (транспортному максимуму). Вещества со схожими физико-химическими свойствами могут конкурировать за экскрецию.

Лекарственные препараты с молярной массой > 300 г/моль и одновременно имеющие полярные и липофильные группы, скорее всего, будут выводиться с желчью; меньшие молекулы обычно выводятся этим путем только в незначительных количествах. Конъюгация с глюкуроновой кислотой облегчает экскрецию с желчью.

При энтерогепатической циркуляции лекарственное вещество, секретируемое с желчью, реабсорбируется из кишечника обратно в кровоток. Экскреция с желчью удаляет вещества из организма только в той степени, в которой энтерогепатическое циркулирование является неполным—когда некоторое количество секретируемого лекарственного вещества не реабсорбируется из кишечника.

Читайте также: