Криптококкоз - диагностика, лечение

Обновлено: 03.06.2024

Описаны клинические формы криптококковой инфекции и подходы к диагностике и лечению пациентов. Приведены схемы комбинированной терапии с применением антимикотических препаратов.

Clinical forms of cryptococcal infection and approaches to diagnosis and treatment of patients were described. The schemes of combined therapy with antimycotics were given.

На протяжении последних десятилетий грибковые заболевания не теряют своей актуальности. Среди всех инвазивных микозов криптококковая инфекция занимает одно из наиболее значимых мест, так как является жизнеугрожающим заболеванием. Даже при своевременном лечении летальность составляет от 10% до 25%, а в развивающихся странах достигает 90%. Ежегодно в мире регистрируют около 1 млн случаев криптококкоза. В России, на данном этапе, обязательная регистрация глубоких микозов отсутствует. Истинная заболеваемость не известна, но по данным Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова в Санкт-Петербурге отмечается значительный рост криптококкоза с летальным исходом в период с 2002 по 2010 г. [1–5].

Род Cryptococcus насчитывает более 70 видов базидиомицетовых капсулированных дрожжей, из них медицинское значение имеет Cryptococcus neoformans и Cryptococcus Gatti. Cryptococcus Gatti наиболее распространен в странах с тропическим климатом, на территории Европы и России доминирует Cryptococcus neoformans. К факторам патогенности криптококка относят его способность расти при температуре 37 °C (т. е. при температуре тела теплокровных животных), а также возможность образовывать полисахаридную капсулу, которая является защитой от фагоцитоза и гуморальных факторов иммунитета. Криптококки синтезируют ряд ферментов, в том числе уреазу и фосфолипазу. Уреаза способствует адгезии дрожжей к эндотелиальным клеткам и формирует слизистые «кисты», не инициируя воспалительного ответа. Фосфолипаза разрушает клеточные мембраны человека, облегчает прикрепление к легочному эпителию. Способность грибов к меланинообразованию служит защитой от антитело-опосредованного фагоцитоза [6–10].

Заболеванию клинически выраженными формами криптококкоза подвержены люди с нарушениями в иммунной системе. Чаще всего это пациенты с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), лейкозом, саркоидозом, лимфомой, а также пациенты после трансплантации органов и больные, получающие большие дозы цитостатиков или кортикостероидов. Заражение происходит ингаляционно, легкие являются органом первичной локализации возбудителя, где он может долгое время находиться в латентном состоянии. При нарушении функционирования иммунной системы происходит активация инфекции [11, 12].

Клиника криптококкоза зависит от локализации и распространенности процесса. По МКБ-10 выделяют легочный криптококкоз, церебральный криптоккоз, криптококкоз кожи, криптококкоз костей. Криптококкоз легких может протекать бессимптомно или сопровождаться кашлем со слизистой мокротой, слабовыраженной лихорадкой, недомоганием, редко одышкой. Рентгенологически визуализируются узелковые инфильтраты и сливные очаги, расположенные субплеврально. У больных СПИДом в 1/3 выявляется криптококковая пневмония. Заболевание характеризуется быстрым прогрессированием с развитием респираторного дистресс-синдрома и острой дыхательной недостаточностью. Криптококкоз кожи встречается в 10–15% случаев. Характеризуется появлением папул, которые трансформируются в бляшку с уплотнением и последующим изъязвлением в центре элемента. Локализуются чаще на волосистой части головы и лице. Криптококкоз костей характеризуется остеолизисом, частота встречаемости 5%. Поражаются кости таза, позвоночника, черепа, ребра [13].

Наиболее частой клинической формой является церебральный криптококкоз, который в 80–90% протекает в форме менингоэнцефалита. В центральной нервной системе (ЦНС) возбудитель диссеминирует гематогенным путем. Мишенью для патогенного воздействия криптококков является эндотелий сосудов микроциркуляторного русла. Основной способ проникновения возбудителя в вещество головного мозга это разрушение стенки сосуда. В результате этого возникает нарушение микроциркуляции, что влечет за собой дистрофию нейронов и развитие очагов некроза. Вследствие резко повышенной проницаемости сосудов происходит скопление жидкости в веществе мозга. Гистологически отмечается пролиферация дрожжеподобных грибов с инфильтрацией, представленной преимущественно лимфоцитами, гистиоцитами, небольшим числом плазмоцитов, единичными нейтрофилами. На аутопсии поражение оболочек мозга характеризуется как серозно-продуктивный менингит с точечными кровоизлияниями в мягкую и твердую мозговые оболочки. Оболочки утолщены, мутные, на поверхности множественные мелкие бугорки (скопление грибов). Патологический процесс также может охватывать базальную поверхность мозга. Причиной смерти является отек головного мозга с дислокацией стволовых структур [13, 14].

Доминирующая жалоба — постоянная головная боль диффузного характера, интенсивность которой постепенно нарастает. Тошнота, рвота отмечается у 40% пациентов. Лихорадочная реакция не постоянна, температура тела колеблется в широких пределах от 37,2 до 39,5 °С. Менингеальные симптомы (ригидность мышц затылка, симптом Кернига, симптом Брудзинского) чаще отсутствуют или бывают сомнительными. Судороги, нарушение сознания встречаются в единичных случаях и, как правило, в поздних стадиях заболевания. У некоторых больных могут выявляться застойные диски зрительных нервов, нарушение зрения, очаговая неврологическая симптоматика. При исследовании спинномозговой жидкости (СМЖ) воспалительные изменения слабо выражены. Обычно отмечается повышенное содержание белка и лимфоцитарный двух-трехзначный плеоцитоз. Характерно прогрессирующее снижение уровня глюкозы [7, 12, 13, 15, 16].

Для диагностики криптококкового поражения ЦНС основным методом является микробиологическое исследование СМЖ. Для микроскопии мазки заливают 1–2 каплями туши. Капсула Cryptococcus neoformans окрашивается не полностью и образует специфические ободки. Клетки криптококка имеют шаровидную или эллипсовидную форму. Диаметр варьирует от 5 до 7 мкм, редко от 2 до 15 мкм. Капсула хорошо окрашивается, по методу Моури альциановым синим в сине-зеленый цвет. Этот метод окрашивания позволяет визуализировать фагоцитированные криптококки. Эффективность данного метода достигает 97% [5, 17].

Для подтверждения диагноза решающее значение имеет культуральный метод. Растет Cryptococcus neoformans от 48 до 72 часов, на сусло-агаре или среде Сабуро, при температуре 37 °С. Внешне это белые, гладкие, блестящие слизисто-тягучие колонии. Получение культуры криптококка позволяет определить чувствительность выделенного штамма к антимикотическим препаратам. Микробиологическая диагностика применяется и при других формах криптококковой инфекции. Субстратами для исследования являются кровь, мокрота, отделяемое кожных элементов. Из дополнительных методов используется латекс-агглютинация. Показатели специфичности и чувствительности стандартных тестов превышают 90%. В последние годы все шире в диагностических целях применяется полимеразная цепная реакция (ПЦР), ценность этого метода заключается в том, что он позволяет в кротчайшие сроки установить диагноз [14, 16, 17].

Методы нейровизуализации (компьютерная томография и магнитно-резонансная томография) в части случаев позволяют получить дополнительные данные о характере процесса. У 34% отмечается атрофия коры головного мозга, у 11% поражение вещества головного мозга как диффузного, так и очагового характера (криптококкома). Гидроцефалия выявляется у 9%, в 50% патологические изменения не обнаруживаются [13, 17].

Для лечения менингоэнцефалита криптококковой этиологии необходимо использовать антимикотические препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в терапевтических концентрациях. К ним относят флуцитозин, амфотерицин В, флуконазол. Флуцитозин обладает как фунгистатическим, так и фунгицидным действием. Встраиваясь в рибонуклеиновую кислоту (РНК) возбудителя, нарушает образование белков, а также подавляя активность тимидилатсинтетазы, препятствует синтезу грибковой дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Его концентрация в СМЖ составляет 75% от концентрации в плазме. Амфотерицин В обладает в большей степени фунгистатическим действием. Механизм действия заключается в способности связываться с эргостерином клеточной мембраны возбудителя. В мембране образуются поры, нарушается барьерная функция, что влечет за собой потерю клеточных структур и гибель гриба. Его концентрация в СМЖ при внутривенном введении составляет 5%, поэтому предпочтительно эндолюмбальное введение. Комбинация этих двух препаратов дает лучший терапевтический эффект, в отличие от монотерапии. Кроме того, это позволяет уменьшить дозу амфотерицина В и, тем самым, снизить его токсический эффект и сократить продолжительность курса лечения. Применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие резистентности возбудителя. Чувствительность Cryptococcus neoformas к амфотерицину В составляет 68%, флуцитозину 54%. Столь же хорошо проникает в биологические среды организма флуконазол, его концентрация в СМЖ составляет около 85%. Фунгистатический эффект данного препарата заключается в способности угнетать синтез эргостерина мембраны грибов. Чувствительность к нему составляет 74% [16, 22, 23].

В настоящее время используется следующая схема лечения: амфотерицин В 0,7–1,0 мг/кг/сут в сочетании с флуцитозином 100 мг/кг/сут в течение двух недель, а затем флуконазол 800–400 мг/сут не менее 10 недель. Если состояние пациента не улучшается в первые две недели лечения, то лечение амфотерицином В продлевают. Для лиц с сохраняющимся фактором риска повторного развития инфекции (больные СПИДом) рекомендуется поддерживающая терапия флуконазолом 200–400 мг/сут от 6 месяцев до года. Основной побочный эффект данного лечения это токсическое воздействие на почки, которое может отмечаться у 80% пациентов. Поэтому целесообразно применение липосомального препарата амфотерицина B (Амбизом), обладающего меньшей токсичностью. Возможно также эндолюмбальное введение амфотерицина В в дозе 0,25–1,0 мг 2–4 раза в сутки. При возникновении рецидива заболевания рекомендуется использовать амфотерицин В или липосомальный амфотерицин В в дозе 1 мг/кг/сут в течение 4–10 недель. В качестве поддерживающей терапии флуконазол 800–1200 мг/сут не менее 10–12 недель. В процессе лечения необходим регулярный контроль чувствительности штаммов криптококка к антимикотическим препаратам для корректировки терапии в случае резистентности возбудителя [5, 16, 24].

Помимо этиотропной терапии необходима коррекция внутричерепного давления, так как его стойкое повышение свидетельствует о возможности развития отека и набухания головного мозга (ОНГМ) с дислокацией, являющейся главной причиной летальности. Это осложнение возможно и на фоне специфической терапии, т. к. лизис криптококка приводит к освобождению токсических компонентов клетки, способствующих повышению проницаемости сосудов. Поэтому необходимо систематическое проведение дегидратационной терапии с использованием петлевых и осмотических диуретиков. При давлении СМЖ выше 250 мм в. ст. рекомендуются ежедневные пункции до снижения показателей. Стойкое повышение давления СМЖ требует постоянного дренажа (вентрикулоперитонеальный шунт) [5].

Об эффективности лечения судят по клиническому состоянию больного и улучшению состава СМЖ. Прежде всего, нормализации уровня глюкозы, отрицательному результату микроскопического и бактериологического исследовании ликвора, а также по результатам ПЦР. Снижение микробной нагрузки на 2–3 порядка в течение двух недель является хорошим прогностическим признаком и критерием адекватности терапии [2, 16].

Летальность при криптококкозе без применения антимикотической терапии достигает 100%. Она обусловлена: поздней диагностикой, резистентностью возбудителя, возможностью развития ОНГМ на фоне антимикотической терапии, низкой приверженностью больных к лечению или отказом от нее (в первую очередь ВИЧ-инфицированных) [16, 25].

Таким образом, проблема криптококкового поражения ЦНС приобретает все большую актуальность. Малая информативность клинической картины болезни требует от врачей при появлении неврологической симптоматики, прежде всего длительной головной боли у больных из группы риска раннего исследования СМЖ, даже при отсутствии менингиальных симптомов. В процессе лечения необходимо повышенное внимание к состоянию больного (возможность внезапного развития ОНГМ), микробиологический контроль СМЖ с определением чувствительности возбудителя (возможность формирования резистентности) и определения микробной нагрузки методом ПЦР как самого достоверного метода оценки эффективности лечения.

Литература

Елинов Н. П., Босак И. А. Прошлое и настоящее Cryptococcus neoformans (Sanfelice) Vuillemin (1901) как объекта изучения потенциально грозного патогена для человека // Проблемы мед. микологии. 2006. Т. 8, № 2. С. 47–51.
Климко Н. Н. Микозы: диагностика и лечение. Рук-во для врачей. М., 2007. 336 с.
Васильева Н. В. Криптококки и криптококкоз на современном этапе // Проблемы. мед. микологии. 2002. Т. 4, № 2. С. 45–46.
Лесовой В. С., Липницкий А. В. Микозы центральной нервной системы (обзор) // Проблемы мед. микологии. 2008. Т. 10, № 1. С. 3–6.
Климко Н. Н. Микозы центральной нервной системы. СПб: Инфекционные болезни: проблемы, достижения и перспективы, 2011.
Voelz K. Macrophage-Cryptococcus interactions during cryptococcosis // PhD Thesis. 2010.
Васильева Н. В. Факторы патогенности Cryptococcus neoformans и их роль в патогенезе криптококкоза. Дисс. … докт. биол. наук. СПб, 2005.
Васильева Н. В., A. A. Степанова, И. А. Синицкая. Ультраструктура капсул зрелых клеток штаммов Cryptococcus neoformans in vitro и in vivo // Проблемы медицинской микологии. 2006. Т. 8, № 2. С. 25.
Charlicr C. Capsule structure changes associated with Cryptococcus neoformans crossing of the blood-brain barrier/C. Charlier, F. Chretien, M. Baudrimont, E. Mordelet, O. Lortholary, F. Dromer // Am. J. Pathol. 2005. V. 166, № 2. P. 421–432.
Romani L. Immunity to fungal infection // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol. 4. P. 1–23.
Del Poeta M. Role of phagocytosis in the virulence of Cryptococcus neoformans // Eukaryotic cell. 2004. Vol. 3. P. 1067–1075.
Baddley J. W., Perfect J. R., Oster R. A. Pulmonary cryptococcosis in patients without HIV infection: factors associated with disseminated disease // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2008. Vol. 27, № 10. P. 937–943.
Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В Грибковые инфекции. Рук-во для врачей. М.: ООО «Бином-пресс», 2003. 440 с.: ил.
Хмельницкий O. K., Хмельницкая Н. М. Патоморфология микозов человека СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2005. 432 с.
Бартлетт Дж., Галлант Дж., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2009–2010. М., 2010. 459 с.
Венгеров Ю. Я., Волкова О. Е., Сафонова А. П., Свистунова Т. С., Воробьев А. С., Маринченко М. Н., Мартынова Н. Н. Клиника и диагностика криптококкового менингоэнцефалита у больных ВИЧ-инфекцией. Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. 2013. С. 85.
Аравийский Р. А., Климко Н. Н., Васильева Н. В. Диагностика микозов. СПб: Издательский дом СПбМАПО, 2004. 186 с.
Larsen R. A., Bauer R., Thomas A. M. et al. Amphotericin B and fluconazole. A potent combination therapy for cryptococcal meningitis // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. Vol. 48, № 3. P. 985–987.
Barchiesi F., Spreghini E., Schmizzi A. Posaconazole and amphotericin B combination therapy against Cryptococcus neoformans infection // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. Vol. 48, № 9. P. 3312–3316.
Saag M. S., Graybill R. J., Larsen R. A. et al. Practice guidelines for the management of cryptococcal disease // Clin. Infec. Dis. 2000. Vol. 30, № 3. P. 710–718.
Berard H., Astoul P., Frenay C. et al. Disseminated histplasmosis caused by Histoplasma capsulatum with cerebral involvement occurring 13 years after the primary infection // Rev. Mal. Respir. 1999. Vol. 16, № 5. P. 829–831.
Haynes R. R., Connolly P. A., Durkin M. M. et al. Antifungal therapy for central nervous system histoplasmosis, using a newly developed intracranial model of infection // J. Infec. Dis. 2002. Vol. 185, № 9. P. 1830–1832.
Saccente M., McDonnell R. W., Baddour L. M. et al. Cerebral histoplasmosis in the azole era: report of four cases and review // South J. Med. 2003. Vol. 96, № 4. P. 410–416.
Сергеев А. Ю. Эволюция антимикотиков и революции в терапии микозов // Успехи медицинской микологии. 2002; 1: 111–112.

О. Е. Волкова 1
Ю. Я. Венгеров, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Криптококкоз

Криптококкоз — это инфекция, которую вызывает дрожжеподобный грибок Cryptococcus neoformans или Cryptococcus gattii.

Пациенты могут не отмечать никаких симптомов или могут испытывать головную боль и дезориентацию, кашель и боли в груди или сыпь, в зависимости от локализации инфекции.

Диагноз основывается на посеве и анализе образцов ткани и жидкости.

Противогрибковые препараты назначаются перорально или внутривенно, если инфекция имеет тяжелую форму.

Грибки Cryptococcus neoformans встречаются преимущественно в грунте, загрязненном птичьим пометом, в особенности голубиным. Он распространен по всему миру. Cryptococcus gattii обычно присутствуют в почве вокруг деревьев. Вспышки регистрировались на Тихоокеанском северо-западе, в Папуа-Новой Гвинее, северной Австралии и в Средиземноморском регионе Европы. В отличие от Cryptococcus neoformans, Cryptococcus gattii не связаны с птицами.

Вызванная Cryptococcus инфекция была относительно редким явлением до начала эпидемии СПИДа. Криптококкоз является наиболее распространенной потенциально смертельной грибковой инфекцией у больных СПИДом.

Грибки заражают в основном людей с ослабленной иммунной системой, в том числе людей:

использующих препараты, подавляющие иммунную систему Некоторые лекарственные препараты, которые могут стать причиной иммунодефицита , например, тех, которые используются для профилактики отторжения пересаженных органов, и кортикостероиды, если их принимают в течение длительного времени.

Однако криптококкоз, вызванный Cryptococcus gattii, может также развиваться у людей со здоровой иммунной системой. Он также более вероятен у людей с другими заболеваниями легких в возрасте 50 лет или старше или у курильщиков табака.

Инфекция обычно возникает после вдыхания спор грибка. Таким образом, криптококкоз обычно поражает легкие. Он чаще всего распространяется на мозг и ткани, покрывающие головной и спинной мозг (мозговые оболочки), в результате чего развивается менингит Подострый и хронический менингит Подострый менингит — это воспаление оболочек, покрывающих головной и спинной мозг (мозговые оболочки), а также заполненного жидкостью пространства между мозговыми оболочками (субарахноидальное. Прочитайте дополнительные сведения .

Криптококкоз также может распространяться на кожу и другие ткани, такие как кости, суставы, печень, селезенка, почки и простата. За исключением инфекций кожи, эти виды инфекции обычно вызывают незначительные симптомы или же вообще не вызывают симптомов.

Симптомы криптококкоза

Криптококкоз обычно вызывает легкие неопределенные симптомы. Другие симптомы варьируются в зависимости от локализации инфекции:

Легочная инфекция: У некоторых людей симптомы отсутствуют, у других проявляются кашель или боль в груди, а если инфекция усугубляется, наблюдается также затруднение дыхания.

Менингит: Головная боль, размытое зрение, депрессия, возбужденное состояние и спутанность сознания

Инфекция кожи: Сыпь, представляющая собой бугорки (иногда заполненные гноем) или открытые язвочки

Инфекция легких редко бывает опасной. Менингит — это угрожающее жизни заболевание.

Диагностика криптококкоза

Посев и исследование образцов ткани или жидкости

Чтобы диагностировать криптококкоз, врач берет образцы ткани и жидкости для посева и дальнейшего анализа. Выполняется спинномозговая пункция Спинномозговая пункция Для подтверждения диагноза, предполагаемого на основании медицинского анамнеза и неврологического обследования, может понадобиться выполнение диагностических процедур. Электроэнцефалография. Прочитайте дополнительные сведения

Кровь и спинномозговую жидкость можно протестировать на наличие некоторых веществ, которые выделяет грибок криптококк.

Врачи также проводят рентгенологическое исследование органов грудной клетки для выявления признаков инфекции в легких.

Лечение криптококкоза

Обычно для лечения криптококкоза используются противогрибковые препараты.

Лица с нормальной иммунной системой

Если инфекция поражает только небольшую часть легкого и не вызывает никаких симптомов, обычно никакого лечения не требуется. Однако некоторые врачи предпочитают всегда лечить криптококкоз. Флуконазол принимают перорально, чтобы сократить продолжительность заболевания и снизить риск распространения инфекции.

Если инфекция легких вызывает симптомы, флуконазол принимают перорально в течение 6–12 месяцев.

В случае менингита для лечения амфотерицин B вводят внутривенно и флуцитозин принимают внутрь, с последующим приемом внутрь флуконазола в течение многих месяцев.

В случае инфекции кожи, костей или других участков пациентам обычно назначают флуконазол внутрь. Если инфекция тяжелая, пациентам внутривенно вводят амфотерицин В в сочетании с флуцитозином внутрь в течение нескольких недель.

Лица с ослабленной иммунной системой

Людям с ослабленной иммунной системой всегда требуется лечение.

Легкую или умеренную инфекцию легких можно лечить флуконазолом, принимаемым перорально в течение 6–12 месяцев.

Тяжелую инфекцию легких или менингит можно лечить амфотерицином В, вводимым внутривенно, с флуцитозином, принимаемым внутрь, с последующим приемом внутрь флуконазола.

После лечения криптококкоза больным СПИДом обычно необходимо продолжать принимать противогрибковый препарат (например, флуконазол), пока количество клеток CD4 Подсчет клеток CD4 Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — это вирус, который постепенно разрушает некоторые лейкоциты и может привести к развитию синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). ВИЧ-инфекция. Прочитайте дополнительные сведения

ПРИМЕЧАНИЕ: Это — пользовательская версия ВРАЧИ: Нажмите здесь, чтобы перейти к профессиональной версии

Криптококкоз (ранее: торулез, европейский бластомикоз, болезнь Буссе–Бушке) – инфекционное заболевание, вызываемое дрожжевым грибом Cryptococcus neoformans отдела Basidiomycota, относится к глубоким микозам. Криптококк не является представителем нормальной микрофлоры человека; его выделение всегда указывает на клинически выраженную или субклиническую инфекцию (в том числе у людей без нарушений иммунитета). C.neoformans является одной из основных причин поражений ЦНС у пациентов с иммунодефицитами. Выделяют четыре серотипа возбудителя – A, В, С и D. Серотипы A и D обозначают как C.neoformans var. neoformans, ceротипы В и С – C.neoformans var.gattii. У больных ВИЧ-инфекцией, особенно в Европе и Америке, выделяют преимущественно C. neoformans var. neoformans.

Природный источник C.neoformans var. neoformans – почва, содержащая помет голубей, реже – гниющие овощи, фрукты, растения. Инфицирование человека от животных, также как передача возбудителя от человека человеку (за исключением случаев пересадки зараженных органов) не доказаны. Основной путь передачи – воздушно- пылевой, возможно заражение через поврежденную кожу или слизистые оболочки. Чаще всего входные ворота инфекции — легкие. Проникшие в легкие криптококки (обычно мелкие бескапсульные формы, достигающие альвеол) создают первичный очаг инфекции, откуда возбудители разносятся гематогенным путем в различные органы и ткани. Имеются данные, что у людей без нарушений иммунитета криптококки могут находиться в неактивной форме в легких неопределенно долго, а активация латентной инфекции происходит только при неблагоприятных условиях.

Инкубационный период заболевания составляет от нескольких дней до нескольких месяцев. Клинические проявления заболевания зависят от локализации поражений и выраженности иммунодефицита. Самая частая клиническая форма криптококкоза — менингит (до 90% всех случаев криптококкоза), который развивается у 2,0–7,5% больных СПИДом. Заболевание обычно носит генерализованный характер, кроме ЦНС, возбудитель часто поражает легкие и кожу, реже — другие органы (костный мозг, лимфатические узлы, печень, почки, надпочечники, суставы, миокард, перикард, селезенку). Криптококковый менингит — самое частое грибковое поражение ЦНС при ВИЧ-инфекции. Приблизительно у 50% больных ВИЧинфекцией, страдающих криптококковым менингитом, развивается криптококковая пневмония. Описаны случаи бессимптомного течения болезни.

Криптококковая инфекция у лиц с нормальным иммунным статусом протекает доброкачественно и во многих случаях самоэлиминируется, выявляясь в основном при профилактическом рентгенологическом исследовании в виде остаточных явлений в легких. Исключение составляет криптококковый менингит, который при несвоевременных диагностике и лечении заканчивается летальным исходом, либо оставляет резидуальные изменения.

Факторы риска развития криптококкоза: иммунодефицитные состояния, связанные с ВИЧ-инфекцией, длительным применением глюкокортикоидов и иммуносупрессоров, трансплантацией органов и тканей, некоторыми гемобластозами (острый лимфобластный лейкоз, лимфома). Риску заболевания подвержены также люди с декомпенсированным сахарным диабетом, печеночной и почечной недостаточностью, саркоидозом, коллагенозами.

Показания к обследованию

Больные ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях болезни (количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мл); лица с иммунодефицитными состояниями другой природы с признаками поражения ЦНС или пневмонией.

Дифференциальная диагностика

Токсоплазмоз, лимфома, прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, ЦМВИ, туберкулез, пневмоцистоз, саркоидоз и др.

Материал для исследования

СМЖ, биоптаты костного мозга, мокрота, моча, сыворотка/плазма крови, материал из очагов поражения кожи и др – микроскопические исследования, выявление АГ, выявление ДНК;
сыворотка крови – определение АТ.

Этиологическая лабораторная диагностика включает визуальное выявление микроорганизма с использованием микроскопии, посев биологического материала с дальнейшей культуральной и биохимической идентификацией патогена, выявление АГ или ДНК C.neoformans, обнаружение АТ к C.neoformans.

Сравнительная характеристика методов лабораторной диагностики, показания к применению различных лабораторных исследований и особенности интерпретации их результатов

Для окраски препаратов с целью визуального выявления C.neoformans используют разные методы: окраска по Граму, нигроззином или тушью по Бурри, муцикармином или конго красным. Клетки криптококков диаметром 4–12 мкм располагаются преимущественно в макрофагах. Диагностическая чувствительность микроскопического исследования СМЖ с окраской тушью по Бурри составляет 40–70%. При использовании названного метода для истинной идентификации C.neoformans необходимы высококвалифицированные специалисты лабораторной диагностики.

Для выявления C.neoformans используют посев с дальнейшей культуральной и биохимической идентификацией возбудителя, исследованием чувствительности штаммов к антимикотическим препаратам. На стандартных средах колонии C.neoformans обычно выявляют через 3–10 дней. Чтобы отличить C.neoformans от других видов этого рода при выделении культуры, а также в целях быстрой идентификации, определяют фенолоксидазную активность на средах с птичьим кормом или кофеиновой кислотой. Диагностическая чувствительность при выявлении возбудителя из СМЖ составляет 50–70%.

В целях экспресс-диагностики криптококкоза используют определение АТ и АГ. Антиген C.neoformans в СМЖ удается выявить в 95% случаев при менингите; столь же демонстративные результаты могут быть получены при сочетании менингита с пневмонией. Для выявления АГ применяют метод РА. Ложноположительные результаты определения возможны при развитии злокачественных новообразований, высоком уровне ревматоидного фактора в крови, а также при инфекциях, обусловленных Trichosporon spp., Capnocytophaga canimorsus и Stomatococcus mucilaginosis. Для определения специфических АТ к C.neoformans (суммарных или отдельных классов) применяют методы ИФА и РНИФ. Титры АТ при криптококкозе бывают достаточно высокими — 1:1000 и выше. У больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции с выраженным иммунодефицитом (СПИД) определение АТ не всегда бывает эффективным.

Высокую диагностическую значимость имеет обнаружение ДНК криптококка методом ПЦР в СМЖ и других биологических жидкостях. Выявление специфического фрагмента ДНК C.neoformans позволяет при однократном тестировании подтвердить клинический диагноз криптококкоза. Метод ПЦР позволяет выявлять ДНК C.neoformans var. neoformans и ДНК C.neoformans var.gattii, идентифицировать штаммы с одинаковой диагностической чувствительностью. Для мониторинга эффективности проводимой этиотропной терапии возможно применение ПЦР для определения концентрации ДНК возбудителя в динамике болезни.

Криптококкоз – это легочная или диссеминированная инфекция, приобретенная при вдыхании почвенной пыли, зараженной инкапсулированными дрожжевыми грибками Cryptococcus neoformans or C. gattii. Симптомы – такие же, как и при пневмонии, менингите или поражении кожи, костей или внутренних органов. Диагноз является клиническим, подтверждается при микроскопическом исследовании с окрашиванием неподвижной ткани или культуры. Лечение – азолы или амфотерицин B (возможно в сочетании с флуцитозином).

C. neoformans является распространенным во всем мире; он присутствует в почве, загрязненной пометом птиц, особенно голубей.

Факторы риска криптококкоза включают

Долгосрочная терапия кортикостероидами

Криптококкоз является СПИД-индикаторной оппортунистической инфекцией (обычно это связано со снижением количества CD4-клеток

C. gattiiC. gattii в первую очередь связаны с деревьями, особенно эвкалиптом, и в отличие от C. neoformans не связаны с птицами, они чаще вызывают заболевания у иммунокомпетентных пациентов. Однако результаты одного небольшого исследования инфекции, вызванной C. gattii в Канаде показали, что заболевание чаще встречалось у людей с ослабленным иммунитетом (например, у пациентов с ВИЧ/СПИД, с инвазивным раком в анамнезе, или у тех, которые принимали иммунодепрессанты), у людей с другими заболеваниями легких, старше 50 лет или курильщиков ( 1 Общие справочные материалы Криптококкоз – это легочная или диссеминированная инфекция, приобретенная при вдыхании почвенной пыли, зараженной инкапсулированными дрожжевыми грибками Cryptococcus neoformans or C. Прочитайте дополнительные сведения

Вспышки заболевания инфекции, вызванной C. gattii, имели место на Тихоокеанском Северо-Западе, в Папуа-Новой Гвинее, северной Австралии и в средиземноморском регионе Европы.

Общие справочные материалы

1. MacDougall L, Fyfe M, Romney M, et al: Risk factors for Cryptococcus gattii infection, British Columbia, Canada. Emerg Infect Dis 17(2):193–199, 2011. doi: 10.3201/eid1702.101020

Патофизиология криптококкоза

Криптококкоз попадает в организм при вдыхании и, соответственно, поражает, как правило, легкие. У многих пациентов наблюдаются малосимптомные, самолимитирующиеся первичные поражения легких. У иммунокомпетентных пациентов изолированные поражения легких обычно исчезают спонтанно, без распространения и даже без противогрибковой терапии.

После попадания в дыхательные пути Cryptococcus может гематогенно диссеминировать в головной мозг и мягкие мозговые оболочки, как правило, проявляясь микроскопическими полифокальными внутрицеребральными поражениями. Могут формироваться менингеальные гранулемы и большие очаговые поражения головного мозга. Если поражение легких редко бывает опасным, то криптококковый менингит Криптококковый менингит Подострый менингит развивается в период времени от нескольких дней до нескольких недель. Хронический менингит продолжается в течении ≥ 4 недель. Возможные причины включают в себя грибковое заражение. Прочитайте дополнительные сведения крайне опасен для жизни и требует активной терапии.

Очаговые поражения могут также появиться на коже, концах длинных костей, в суставах, печени, селезенке, почках, простате и других тканях. За исключением тех, которые проявляются на коже, эти поражения обычно вызывают немногочисленные или вообще никаких признаков. Изредка формируется пиелонефрит с почечным папиллярным некрозом.

Пораженные ткани, как правило, содержат кистозные массы дрожжей, которые кажутся студенистыми из-за скопления криптококкового полисахарида в капсуле, но острые воспалительные изменения минимальны или отсутствуют.

Симптомы и признаки криптококкоза

Проявления криптококкоза зависят от зоны поражения.

Центральная нервная система.

Поскольку воспаление не обширно, лихорадка обычно не высокая или отсутствует, менингизм нехарактерен.

У пациентов со СПИДом криптококковый менингит может протекать при минимальных симптомах или при их полном отсутствии, однако часто возникает головная боль и иногда медленно прогрессирующие изменения психического состояния.

Поскольку большинство симптомов криптококкового менингита являются следствием отека мозга, они обычно неспецифичны (например, головная боль, затуманенное зрение, помрачение сознания, депрессия, возбуждение, другие изменения в поведении). За исключением глазных или лицевых параличей, очаговые проявления редки и появляются относительно поздно в ходе прогрессирования заболевания. Слепота может развиться из-за отека мозга или непосредственного поражения зрительных трактов.

Легкие

Криптококковая легочная инфекция у многих пациентов протекает бессимптомно. Однако у тех, у кого развивается пневмония, обычно наблюдается кашель и другие неспецифические респираторные симптомы. Напротив, связанная со СПИДом криптококковая легочная инфекция может манифестировать как тяжелая, прогрессирующая пневмония с острой одышкой и рентгенологической картиной, указывающей на инфицирование Pneumocystis.

Дерматологические поражения могут проявиться в виде пустул, папул, узелков или неизъязвленных изменений кожи, которые иногда напоминают акне Вульгарные угри Обыкновенное акне – это совокупность комедонов, папул, пустул, узлов и/или кист в результате обструкции и воспаления пилосебацейного комплекса (волосяные фолликулы и примыкающая к ним сальная. Прочитайте дополнительные сведения или карциному базальной клетки Базальноклеточная карцинома Базалиома – это поверхностная медленно растущая папула или узелок, возникающий из определенных клеток эпидермиса. Базальноклеточные карциномы возникают из кератиноцитов вблизи базального слоя. Прочитайте дополнительные сведения

Культуральное исследование спинномозговой жидкости (СМЖ), мокроты, мочи и крови

Окрашивание образцов биопсии ткани

Выявление криптококкового антигена в сыворотке и ЦСЖ

Клинический диагноз криптококкоза предполагает наличие симптомов легкой инфекции у иммунокомпетентных пациентов и более тяжелой, прогрессирующей инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом. Рентгенография грудной клетки, анализ мочи и поясничная пункция являются первоочередными исследованиями.

Культура C. neoformans является определяющей. Для этого исследуется ЦСЖ, мокрота и моча, кровь, где может быть выявлен возбудитель, особенно у пациентов со СПИДом. При диссеминированном криптококкозе с менингитом C. neoformans часто культивируется из мочи (простатические очаги инфекции иногда сохраняются, несмотря на успешный клиренс грибков из центральной нервной системы). Диагноз требует экспертной оценки опытных специалистов, которые подтверждают выявление заключенных в капсулу цветущих дрожжей в мазках жидкостей тела, выделениях, выпоте или в других образцах. В фиксированных образцах тканей инкапсулированные дрожжи также могут быть выявлены и подтверждены как C. neoformans положительным результатом на окрашивание муцикармином или методом Массон-Фонтана.

Для криптококкового менингита характерными являются повышенный белок в ЦСЖ и мононуклеарный клеточный плеоцитоз. Уровень глюкозы часто низкий, а заключенные в капсулу дрожжи, формирующие почкующиеся клетки с суженным основанием, могут быть определены при окрашивании мазка индийскими чернилами у большинства пациентов, особенно у больных СПИДом (у которых, как правило, заболеваемость грибковыми болезнями выше, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции). У некоторых пациентов со СПИДом параметры ЦСЖ нормальные, за исключением присутствия многочисленных дрожжей при окрашивании индийской тушью.

Латексный анализ на криптококковый антиген в капсуле является положительным в ЦСЖ или пробах крови или обоих образцах у > 90% пациентов с менингитом и является специфичным, хотя ложно-положительные результаты могут быть, обычно с титрами ≤ 1:8, особенно если ревматический фактор также присутствует.

При криптококковом менингите применяется амфотерицин В с флуцитозином или без него, затем - флуконазол

При неменингеальном криптококкозе — флуконазол (который, как правило, эффективен)

Пациенты без СПИДа

Пациенты могут не нуждаться в лечении при ограниченном, асимптоматическом легочном поражении, подтвержденном нормальными параметрами ЦСЖ, отрицательными культурами ЦСЖ и мочи и отсутствием признаков кожных, костных или других внелегочных поражений. Некоторые специалисты дают курс флуконазола, чтобы предотвратить распространение по крови и сократить курс лечения болезни.

Пациентов с симптомами поражения легких следует лечить флуконазолом в дозе 200-400 мг перорально 1 раз в день в течение 6-12 месяцев

У пациентов без менингита локализованные поражения кожи, костей или других локализаций требуют системной противогрибковой терапии, как правило, в виде флуконазола в дозе 400 мг перорально 1 раз в день в течение 6-12 месяцев При более тяжелой болезни амфотерицин B 0,5–1,0 мг/кг внутривенно 1 раз в день с флуцитозином 25 мг/кг перорально каждые 6 часов назначают в течение нескольких недель.

Стандартный режим при менингите заключается в следующем:

Индукции амфотерицином B 0,7 мг/кг внутривенно 1 раз в день с флуцитозином 25 мг/кг перорально каждые 6 часов в течение 2─4 недель

После этого назначают консолидационную терапию флуконазолом в дозе 400 мг перорально 1 раз в день в течение 8 недель.

Затем поддерживающая терапия флуконазолом 200 мг перорально 1 раз в день в течение 6-12 месяцев

Повторная люмбальная пункция важна для снижения повышенного "давления открытия".

Пациенты со СПИДом

Все пациенты со СПИДом требуют лечения.

При менингите или тяжелом заболевании легких стандартная схема лечения состоит из:

Амфотерицин В в дозе 0,7 мг/кг внутривенно (или липосомальный амфотерицин В 3-4 мг/кг внутривенно) 1 раз в день плюс флуцитозин в дозе 25 мг перорально каждые 6 часов в течение первых 2 недель лечения (более длительный режим индукционной терапии может понадобиться в случае медленного клинического ответа или если посев культуры остается положительным).

Затем следует флуконазол 400 мг перорально 1 раз в день в течение 10 недель

Как только индукционная терапия закончена, требуется долгосрочная супрессорная (поддерживающая) терапия.

Пациентов с легкими и умеренными симптомами ограниченного легочного поражения (подтвержденного нормальными параметрами ЦСЖ, отрицательными культурами ЦСЖ и мочи и отсутствием признаков кожных, костных или других внелегочных поражений) можно лечить флуконазолом в дозе 400 мг перорально 1 раз в день в течение 6-12 месяцев.

Почти все больные со СПИДом нуждаются в поддерживающей терапии, пока количество клеток CD4 не превысит 150 мкл. Флуконазол 200 мг перорально 1 раз в день предпочтительно, но итраконазол в такой же дозировке приемлем; однако уровни итраконазола в сыворотке должны измеряться, чтобы удостовериться, что препарат абсорбируется.

Основные положения

C. neoformans распространен во всем мире; он попадает в организм в результате вдыхания почвенной пыли, загрязненной пометом птиц, особенно голубей.

У иммунокомпетентных пациентов инфекция, как правило, протекает бессимптомно и самостоятельно проходит без лечения.

У пациентов с иммунодефицитом Cryptococcus может распространяться во многие участки, чаще всего в мозг, мозговые оболочки и на кожу.

Диагностику проводят с помощью культурального исследования, окрашивания и/или выявления криптококкового антигена в сыворотке и спинномозговой жидкости.

При локализованной болезни легких применяют флуконазол.

При менингите или другой тяжелой инфекции используют амфотерицин В с флуцитозином или без него, затем флуконазол.

Дополнительная информация

Ниже следует англоязычный ресурс, который может быть информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.

Криптококкоз - диагностика, лечение

ГлавнаяHelixbook Посев на Cryptococcus spp. без определения чувствительности к антимикотическим препаратам (мазки различных локализаций)

Посев на Cryptococcus spp. без определения чувствительности к антимикотическим препаратам (мазки различных локализаций)

Исследование, в ходе которого с помощью специальной питательной среды выявляют возбудителя криптококкоза Cryptococcus spp.

Для выявления Cryptococcus spp. проводится посев того или иного биоматериала с дальнейшей культуральной и биохимической идентификацией возбудителя; исследование чувствительности штаммов к антимикотическим препаратам не проводится.

Синонимы русские

Бакпосев, бактериологический (культуральный) метод выявления Cryptococcusspp. без определения устойчивости к противогрибковым препаратам
Диагностика криптококкоза

Синонимы английские

Метод исследования

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Мазок из зева (ротоглотки), мазок с конъюнктивы, мазок биоматериала на микроскопию, мазок из носа, мазок из носоглотки, мазок из носовых пазух, мазок урогенитальный, мазок из уретры, мазок с внутренней поверхности шейки матки (из цервикального канала), отделяемое абсцесса полости рта, отделяемое раны, отделяемое уха.

Как правильно подготовиться к исследованию?

За 3-4 часа до взятия мазков из ротоглотки (зева) не употреблять пищу, не пить, не чистить зубы, не полоскать рот/горло, не жевать жевательную резинку, не курить. За 3-4 часа до взятия мазков из носа не закапывать капли/спреи и не промывать нос. Взятие мазков оптимально выполнять утром, сразу после ночного сна.
Женщинам исследование (процедуру взятия урогенитального мазка) рекомендуется производить до менструации или через 2-3 дня после её окончания.
Мужчинам - не мочиться в течение 3 часов до взятия урогенитального мазка.
Не проводить туалет полости рта в день взятия биоматериала на исследование.

Общая информация об исследовании

Cryptococcus spp. – это широко распространенные в природе дрожжевые грибы, которые в некоторых случаях приводят к развитию серьезных заболеваний человека. Чаще всего встречается криптококкоз легких и криптококковый менингит, однако также могут поражаться и другие органы (кожа, предстательная железа, глазное яблоко, суставы). Как правило, предпосылкой для возникновения криптококкоза является значимое нарушение иммунного ответа, которое наблюдается при ВИЧ-инфекции, длительном приеме высоких доз глюкокортикоидов, после пересадки органов и тканей и на фоне онкогематологических заболеваний. Хотя род Cryptococcus насчитывает около 50 видов, для человека представляют опасность только C. neoformans и C. gattii.

Диагностика криптококкоза в большинстве случаев носит комплексный характер, при этом лабораторные методы играют ведущую роль. В настоящее время "золотым стандартом" диагностики криптококкоза является посев на питательную среду (бактериологический, культуральный метод). Как правило, бакпосев выступает в роли подтверждающего теста, в то время как предварительная диагностика криптококкоза основывается на менее точных, но более "быстрых" лабораторных методах, например анализе на криптококковый антигенили методе ПЦР.

Преимуществом бактериологического метода является его высокая чувствительность, достигающая 100 %. Такая высокая чувствительность позволяет практически исключить криптококкоз как причину заболевания при получении отрицательного результата.

Специфичность этого теста также одна из самых высоких среди всех лабораторных методов. Необходимо, однако, отметить, что интерпретация положительного результата сильно зависит от характера исследуемого биоматериала. Так, положительный результат бакпосева стерильных сред (кровь, образец ткани легкого) следует рассматривать как критерий криптококкоза. С другой стороны, положительный результат бакпосева нестерильных сред (например, мокроты) не всегда говорит о наличии криптококкоза, так как этот микроорганизм может в течение короткого периода времени присутствовать в бронхах здорового человека, не вызывая серьезных заболеваний.

В настоящий момент большинство серотипов криптококка чувствительно к основным антимикотическим препаратам (амфотерицин, флуцитозин, азолы). По этой причине необходимости в определении чувствительности Cryptococcus spp. к антимикотическим препаратам нет. Данный анализ не предполагает определения чувствительности Cryptococcus spp. к антимикотическим препаратам.

Cryptococcus spp – частые, но не единственные представители грибов, которые могут вызывать заболевания у человека. Другие микозы, в том числе инвазивный кандидоз, могут протекать со схожей клинической картиной. По этой причине посев на Cryptococcus spp. целесообразно дополнять посевами на другие патогенные грибы.

Для чего используется исследование?

Когда назначается исследование?

При наличии у пациента факторов риска инвазивной грибковой инфекции: онкогематологических заболеваний, лекарственной иммуносупрессии, ВИЧ-инфекции;
при наличии признаков криптококкоза легких: лихорадки, слабости, сухого кашля, кровохарканья, боли в грудной клетке и других;
при наличии признаков криптоккокового менингита/энцефалита: подострого начала болезни, спутанности сознания, тошноты, рвоты, головной боли, судорог, атаксии и других.

Что означают результаты?

Референсные значения: не обнаружено.

стерильный биоматериал (например, образец ткани легкого): криптококкоз;
нестерильный биоматериал (мокрота, смывы с бронхов): криптококкоз или транзиторное бессимптомное носительство.

Что может влиять на результат?

Применение антимикотических препаратов (амфотерицин, азоловые антимикотики) до сдачи биоматериала на исследование может приводить к ложноотрицательному результату.

Важные замечания

Результат исследования следует интерпретировать с учетом факторов риска и клинических признаков криптококкоза;
для получения точного результата необходимо следовать рекомендациям по подготовке к тесту.

Также рекомендуется

27 Посев на Aspergillus spp. без определения чувствительности к антимикотическим препаратам

Читайте также: