Лекарственные формы фторхинолонов с замедленным высвобождением

Обновлено: 05.06.2024

С.В. Сидоренко
Государственный научный центр по антибиотикам, Москва.

Клиническая эффективность этиотропной терапии инфекционных болезней человека определяется уровнем природной активности антибактериального препарата в отношении патогена, наличием или отсутствием у последнего приобретенной резистентности, фармакокинетическими характеристиками препарата и точностью соблюдения пациентами режимов дозирования (выполняемостью).

К наиболее очевидным параметрам, оказывающим непосредственное влияние на исполнительность пациентов, а, следовательно, и на эффективность лечения, относится кратность приема препаратов в течении дня. Чем выше кратность приема, тем вероятнее нарушение режима дозирования и наоборот. Опубликованы данные о том, что при 3-кратном приеме препаратов режим дозирования соблюдают лишь 37.7% пациентов, при 2-кратном приеме - 68.9%, и при 1-кратном - до 79.6% [1]. Очевидно, что наилучшую выполняемость у пациентов удается обеспечить при приеме препаратов один раз в сутки.

С этой точки зрения вполне оправданным представляется стремление компаний-производителей антибактериальных препаратов к созданию средств, пригодных для однократного применения. К наиболее удачным примерам реализации такого подхода относится разработка макролидного антибиотика азитромицина, уникальные фармакокинетические свойства которого (формирование высоких концентраций внутри клеток человека и длительный период полувыведения) определяются его химической структурой. Однако в настоящее время появились подходы, позволяющие изменять режим дозирования и для хорошо известных препаратов. Речь, прежде всего, идет о создании специальных лекарственных форм, обеспечивающих замедленное высвобождение антибактериальных препаратов. Лекарственные формы с замедленным высвобождением должны обеспечивать возможность однократного приема при сохранении клинической и бактериологической эффективности на уровне традиционных лекарственных форм. Сохранение высоких показателей эффективности возможно в том случае если фармакокинетика лекарственных форм с замедленным высвобождением будет соответствовать особенностям фармакодинамики конкретных антибактериальных препаратов.

Фармакокинетика фторхинолонов при приеме лекарственных форм с замедленным высвобождением.

К наиболее интересным, из присутствующих на Российском рынке лекарственных форм с замедленным высвобождением относятся ципрофлоксацин (Цифран ОД) и офлоксацин (Заноцин ОД). При создании лекарственных форм фторхинолонов с замедленным высвобождением необходимо было обеспечить выполнение нескольких требований, определяемых особенностями фармакодинамики этой группы препаратов. Прежде всего показатель площади под фармакокинетической кривой (area under the curve - AUC) за период 24 ч при однократном в сутки приеме всей суточной дозы должен быть равен показателю, получаемому при дробном приеме. Пик концентрации препарата в сыворотке крови должен быть максимально высоким, но не превосходить безопасный уровень. Указанные требования определяются выраженной зависимостью бактерицидной активности фторхинолонов от их концентрации.

Лекарственные формы фторхинолонов c замедленным высвобождения представляют собой двухслойные таблетки, покрытые оболочкой. Из наружного слоя, происходит быстрое высвобождение фторхинолона, а из внутреннего - замедленное. В результате изменений в скорости высвобождения препаратов изменяется и скорость их всасывания. При приеме таблетки ципрофлоксацина 35% от общей дозы высвобождается и всасывается практически немедленно, а оставшиеся 65% - высвобождаются и всасывается в течение 3 ч. Важно отметить, что всасывание препарата происходит в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (желудке и 12-ти перстной кишке) и отличается незначительной вариабельностью у отдельных лиц. По данным популяционной фармакокинетики коэффициент вариабельности процессов всасывания при приеме лекарственных форм немедленного высвобождения достигает 78.8%, а при приеме лекарственных форм замедленного высвобождения - 29.5% [2]. Прием пищи не влияет на абсолютные цифры всасывания ципрофлоксацина в лекарственной форме с замедленным высвобождением [3], но несколько увеличивает время нахождения препарата в верхних отделах желудочно- кишечного тракта. Это обстоятельство дополнительно удлиняет действие препарата.

Изменения в динамике всасывания фторхинолонов приводят к существенным изменениям в общей фармакокинетике этих препаратов. Фармакокинетические константы ципрофлоксацина при его приеме в различных дозах в лекарственных формах немедленного и замедленного высвобождения приведены в табл. 1.

Таблица 1.
Фармакокинетика ципрофлоксацина при приеме различных лекарственных форм

Лек.форма, доза, кратность приема

C_max (мкг/мл)

AUC_{0-24 ч} (мг•ч/л)

Ципрофлоксацин немедленного высвобождения, 500 мг, 2 р.д.

Ципрофлоксацин замедленного высвобождения, 500 мг, 1 р.д.

Ципрофлоксацин замедленного высвобождения, 1000 мг, 1 р.д.

Стандартная суточная терапевтическая доза ципрофлоксацина для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей в настоящее время составляет 1000 мг, при неосложненных инфекциях суточная доза может составлять 500 мг. Предпринятые в свое время попытки сократить суточную дозу до 100 - 125 мг не дали положительных клинических результатов. Наибольший интерес представляет сопоставление фармакокинетических параметров ципрофлоксацина в лекарственной форме для замедленного высвобождения при однократном приеме 1000 мг и обычной лекарственной формы при двукратном приеме по 500 мг. Как следует из материалов таблицы, площадь под фармакокинетической кривой за 24 ч для обоих режимов практически одинакова. В то же время при однократном приеме 1000 удается получить существенно более высокий показатель максимальной концентрации в сыворотке крови.

Элиминации ципрофлоксацина из организма осуществляется в основном через почки, при этом до одной трети препарата выводится в неизмененном виде. При сопоставлении концентраций ципрофлоксацина в моче после приема 1000 и 500 мг в лекарственной форме замедленного высвобождения и двукратного приема по 250 мг обычного ципрофлоксацина выявляются закономерные различия (Рис.1) [4]. В течение первых 12 ч после приема 500 мг препарата в форме замедленного высвобождения концентрация ципрофлоксацина в моче существенно выше, чем после первого приема 250 мг немедленного высвобождения, но после второго приема 250 мг в этой же форме концентрация препарата в моче повышается. Однако для практики важно то, что даже через 24 ч после приема 1000 мг концентрация ципрофлоксацина в моче остается достаточно высокой ( 60 - 70 мкг/мл).

Фармакодинамика фторхинолонов при приеме в виде лекарственных форм для замедленного высвобождения.

Зависимость эффективности антибактериальной терапии от особенностей фармакокинетики препаратов, с точки зрения здравого смысла, очевидна, однако, конкретные закономерности этой зависимости имеют достаточно сложный характер. Выраженность антибактериального действия в очаге инфекции (фармакодинамика антибиотиков) определяется фармакокинетикой препаратов и особенностями их взаимодействия с патогенами при различных концентрациях. Однако оказалось, что сами по себе ни фармакокинетические (максимальная концентрация препарата в сыворотке крови, период полувыведения, площадь под фармакокинетической кривой), ни фармакодинамические параметры (ингибирующая, бактерицидная активность, постантибиотический эффект) не позволяют осуществить прогноз эффективности лечения.

Возможность прогнозирования эффективности антибиотиков появилась лишь в результате детального изучения закономерностей антибактериального действия различных препаратов in vitro, их эффективности при экспериментальных инфекциях и в клинике. Высокая прогностическая ценность была выявлена у ряда комплексных фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) параметров. Такими параметрами оказались: отношение площади под фармакокинетической кривой к МПК возбудителя (AUC/MIC), отношение максимальной концентрации в крови к МПК (С_max/MIC), а также время, в течение которого концентрация антибиотика в крови превосходит МПК . Причем для антибактериальных препаратов разных групп ценность отдельных параметров оказалась различной.

Для прогнозирования клинической эффективности ципрофлоксацина в лекарственной форме с замедленным высвобождением были проведены специальные эксперименты по моделированию его фармакокинетики in vitro [10]. В специальной камере с помощью перистальтических насосов воспроизводили динамику концентрации ципрофлоксацина полностью аналогичную динамике концентрации препарата в сыворотке крови человека при приеме различных доз ципрофлоксацина в обычной лекарственной форме и в форме с замедленным высвобождением. Питательный бульон, находящийся в камере, засевали штаммами Escherichia coli с различным уровнем устойчивости к ципрофлоксацину (МПК = 0.03, 0.5 или 2.0 мкг/мл) и наблюдали за динамикой размножения или отмирания бактерий.

В результате экспериментов было установлено, что при моделировании двукратного приема обычной лекформы ципрофлоксацина по 500 мг или 1000 мг в форме с замедленным высвобождение в течение 6 - 7 ч происходит полное отмирание высокочувствительных бактерий (МПК = 0.03 мкг/мл). Если же МПК штамма составляла 0.5 мкг/мл, то динамика микробной обсемененности питательной среды была совершенно иной (Рис.2). После первоначального снижения обсемененности питательной среды наблюдали возобновление роста культуры E. coli. Однако при моделировании приема 1000 мг ципрофлоксацина в форме с замедленным высвобождением через 24 ч уровень обсемененности среды был значительно ниже чем при моделировании двукратного приема обычной лекарственной формы по 500 мг. Таким образом, несмотря на одинаковые значения параметров AUC и AUC/MIC лекарственная форма с замедленным высвобождением обеспечивает большее отмирание умеренно устойчивого штамма. Причину этого факта авторы видят в более высоких пиковых концентрациях ципрофлоксацина, создающихся при приеме лекарственной формы с замедленным высвобождением. При МПК бактерий 2.0 мкг/мл обе лекарственные формы вызывали лишь незначительное отмирание культуры и не предотвращали быстрое возобновление ее роста. Практически важным выводом из результатов приведенной работы является выявление преимуществ лекарственной формы с замедленным высвобождением в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к ципрофлоксацину.

Рис. 2.
Динамика отмирания E. coli при фармакокинетическом моделировании приема различных доз ципрофлоксацина

Для прогнозирования клинической эффективности лечения инфекций мочевыводящих путей необходимо сравнение концентраций антибактериальных препаратов в моче и значения МПК основных уропатогенов, при этом необходимо принимать в учет локальный уровень антибиотикорезистентности. По нашим наблюдениям в Москве в настоящее время наблюдается тенденция к росту резистентности основных уропатогенов к фторхинолонам и, в частности, к ципрофлоксацину, различный уровень устойчивости проявляют до 10% штаммов грамотрицательных бактерий. Параметром, позволяющим в определенной степени охарактеризовать локальную ситуацию, может быть значение МПК, ингибирующей 90% штаммов (МПК₉₀). Этот показатель для ведущих грамотрицательных возбудителей инфекций мочевыводящих путей (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Proteus spp.) равен 4.0 мкг/мл. Распределение МПК ципрофлоксацина в отношении указанных бактерий представлено на рис. 3.

Клиническая эффективность фторхинолонов в лекарственных формах замедленного выведения.

Наибольшее количество исследований о клинической эффективности фторхинолонов с замедленным высвобождением касаются изучения ципрофлоксацина при инфекциях мочевыводящих путей.

В проспективном исследовании по оценке 3-дневного курса ципрофлоксацина в форме с замедленным высвобождением (500 мг однократно), включившем 7360 женщин с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей, клинический эффект через 2-7 дней после окончания лечения был получен в 91.3% случаев, не было выявлено зависимости от возраста и других демографических характеристик [12]. Интересно отметить, что дизайн этого исследования в максимальной степени приближался к реальным условиям амбулаторной практики. Ципрофлоксацин назначали 1900 врачей общей практики в ходе их повседневной работы.

Офлоксацин в лекарственной форме замедленного высвобождения изучен не столь подробно. В сравнительном исследовании показана равная эффективность офлоксацина в лекарственной форме замедленного высвобождения (800 мг однократно в сутки) и обычной лекарственной формы офлоксацина (400 мг 2 раза в сутки) при неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей [14]. В несравнительных исследованиях показана эффективность офлоксацина в форме замедленного высвобождения при обострении хронического бронхита и внебольничной пневмонии, а также при осложненных инфекциях мочевыводящих путей [14].

В отечественной литературе опубликованы результаты исследований эффективности офлоксацина при воспалительных заболеваниях органов малого таза у женщин. Комбинация офлоксацина замедленного высвобождения (800 мг однократно в сутки) и метронидазола (тинидазола) по эффективности не уступала комбинации амоксициллина/клавуланата с макролидами или доксициклином [15]. Сопоставление офлоксацина замедленного высвобождения (800 мг однократно) при 10-ти дневном курсе и обычной лекарственной форм (400 мг 2 раза в день) при стандартном 14-ти дневном курсе также показало равную эффективность обоих режимов (во всех случаях офлоксацин комбинировали с тинидазолом) [16].

Заключение.

Таким образом, фармакокинетические параметры ципрофлоксацина в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением обосновывают возможность однократного приема всей суточной дозы 1000 мг. Более того, учитывая фармакодинамические особенности действия препарата (зависимая от концентрации бактерицидная активность), однократный прием 1000 мг ципрофлоксацина замедленного высвобождения имеет преимущества перед двумя дозами по 500 мг обычного ципрофлоксацина за счет более выраженного бактерицидного действия.

Необходимо также подчеркнуть и то, что при назначении 1000 мг ципрофлоксацина в виде лек.формы с замедленным высвобождением максимальная концентрация препарата в сыворотке крови не превосходит безопасный уровень, в отличие от этого при приеме такой же дозы в виде обычной лек.формы концентрация препарата в крови превосходит 4.0 мкг/мл. С точки зрения безопасности существенным моментом является также отсутствие кумуляции при приеме повторных доз ципрофлоксацина с замедленным высвобождением.

Результаты экспериментального изучения фторхинолонов в лекарственных формах для замедленного выведения полностью подтверждаются данными о высокой клинической эффективности и безопасности, полученными в клинических испытаниях. Как ципрофлоксацин, так офлоксацин в указанных лекарственных формах проявили высокую клиническую и бактериологическую эффективность при неосложненных и осложненных инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях кожи и мягких тканей, а также при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

Выделяют 4 поколения хинолонов: нефторированные (I поколение) и фторированные (фторхинолоны) (II-IV поколения).

I поколение: налидиксовая кислота, пипемидовая кислота.

II поколение: норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин.

III поколение: левофлоксацин, спарфлоксацин.

IV поколение: моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин.

Хинолоны I поколения активны преимущественно в отношении грамотрицательной флоры, применение налидиксовой кислоты ограничивается неосложненными инфекциями мочевыводящих путей (нижних отделов) и кишечными инфекциями (особенно шигеллез у детей).

Ципрофлоксацин действует на грамотрицательные и некоторые грамположительные микроорганизмы. Важное значение имеет активность в отношении в частности кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, кампилобактера, нейссерии, Р. aeruginosa. Среди грамположительной флоры наиболее чувствительны стафилококки (кроме MRSA). Активен в отношении легионелл и М. tuberculosis, умеренно активен в отношении пневмококков, энтерококков, хламидий. При лечении хламидийных инфекций наблюдают высокий уровень неудач, поэтому использовать рекомендуют только офлоксацин. Большинство анаэробов резистентно. Хорошо распределяется в организме, создает высокие внутриклеточные концентрации, выделяется преимущественно с мочой, Т_1/2 — 3-4 ч. Применяют для лечения тяжелых системных инфекций (включая нозокомиальные), гонореи и туберкулеза (резервный препарат). Офлоксацин уступает ципрофлоксацину по активности в отношении синегнойной палочки, но более активен в отношении пневмококков и хламидий. Обладает почти 100% биодоступностью при пероральном приеме. Пефлоксацин несколько уступает ципрофлоксацину и офлоксацину по антибактериальной активности. Показания к применению: как у ципрофлоксацина (кроме туберкулеза), можно использовать при менингите. Норфлоксацин превосходит по активности налидиксовую кислоту, но уступает ципрофлоксацину. Применение ограничено инфекциями мочевыводящих путей (нижние отделы) и кишечными инфекциями. Ломефлоксацин имеет длительный Т_1/2 (95-100 ч), не взаимодействует с метилксантинами и непрямыми антикоагулянтами, относительно часто вызывает фотосенсибилизацию. Применяют в комплексной терапии лекарственно-резистентного туберкулеза.

Левофлоксацин («респираторный» хинолон), моксифлоксацин и гатифлоксацин превосходят хинолоны II поколения по активности в отношении пневмококка (в т.ч. пенициллинорезистентные штаммы) и внутриклеточных патогенов (микоплазмы, хламидии). Спарфлоксацин по антимикробной активности сходен с левофлоксацином, однако ввиду неблагоприятного профиля безопасности в большинстве развитых стран не применяется. Моксифлоксацин активен в отношении неспорообразующих анаэробов, в т.ч. B. fragilis, уступает ципрофлоксацину по активности в отношении синегнойной палочки. Не обладает фототоксичностью, меньше других хинолонов влияет на длительность интервала QT. Гемифлоксацин близок к моксифлоксацину, но выраженнее действует на грамотрицательную флору и является самым активным среди фторхинолонов в отношении пневмококков.

Противопоказания к применению всех хинолонов — гиперчувствительность и беременность. Нефторированные хинолоны также противопоказаны при тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, тяжелом церебральном атеросклерозе; фторхинолоны — при кормлении грудью, детям до 18 лет (кроме угрожающих жизни инфекций при отсутствии альтернативы).

Нежелательные реакции. Анорексия, тошнота, рвота, расстройства вкуса; редко — диарея, головная боль, головокружение, нарушения сна; очень редко — судороги.

Удлинение интервала QT на ЭКГ (риск развития аритмии); сыпь, крапивница, ангионевротический отек, васкулит, фотосенсибилизация, тендинит (риск разрыва ахиллова сухожилия); полинейропатия.

Предостережения. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; эпилепсия; миастения; заболевания, сопровождающиеся удлинением интервала QT; одновременный прием ЛС, потенциально замедляющих сердечную проводимость (в частности антиаритмических средств классов IА, II и III, трициклических антидепрессантов, антипсихотических средств); прием глюкокортикоидов (риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых); чрезмерная инсоляция. При длительности лечения >2 нед необходимо контролировать анализы крови, функции почек и печени. При появлении болей в сухожилиях следует прекратить прием и обеспечить покой пораженному суставу до исчезновения симптомов. В/в вводить только капельно.

Пациентам с острым бактериальным синуситом, обострением хронического бронхита и неосложненными инфекциями мочевыводящих путей фторхинолоны должны назначаться только при отсутствии альтернативных вариантов лечения, учитывая риск возникновения серьезных долговременных нежелательных побочных реакций при их применении.

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) одобрило изменения маркировки относительно профиля безопасности одного из класса антибиотиков — фторхинолонов, с целью предупреждения о возможной связи между их применением и потерей трудоспособности, а также потенциально долговременных побочных эффектов и необходимости ограничения их применения у пациентов с менее серьезными бактериальными инфекциями.

Фторхинолоны — это антибиотики, которые убивают или останавливают рост бактерий. Хотя эти препараты эффективны при лечении тяжелых бактериальных инфекций, FDA установлено, что применение как оральных, так и инъекционных форм фторхинолонов связано с потерей трудоспособности ввиду наличия побочных эффектов, которые негативно влияют на сухожилия, мышцы, суставы и центральную нервную систему. Эти побочные эффекты могут возникать спустя несколько часов или несколько недель после применения фторхинолонов и могут быть долговременными.

Поскольку риск возникновения этих серьезных побочных эффектов, как правило, перевешивает пользу для пациентов с острым бактериальным синуситом, обострением хронического бронхита и неосложненными инфекциями мочевыводящих путей, FDA установило, что фторхинолоны должны применяться у пациентов с данными заболеваниями при отсутствии альтернативных вариантов лечения. Для некоторых серьезных бактериальных инфекций, включая сибирскую язву, чуму и бактериальную пневмонию польза от применения фторхинолонов перевешивает риски, поэтому данный класс антибиотиков остается вариантом их терапевтического лечения.

Одобренные FDA фторхинолоны включают левофлоксацин, ципрофлоксацин, в том числе в форме таблеток пролонгированного действия, моксифлоксацин, офлоксацин и гемифлоксацин. Изменения маркировки данных антибиотиков включают обновление информации на упаковке, а также в инструкции в разделе предупреждения и меры предосторожности об опасности возникновения нетрудоспособности и потенциально необратимых побочных реакций, которые могут происходить одновременно. На этикетке также будет содержаться информация об ограничении применения фторхинолонов у пациентов с острым бактериальным синуситом, обострением хронического бронхита и неосложненными инфекциями мочевыводящих путей, не имеющих других доступных вариантов лечения.

FDA впервые добавило предупреждение относительно повышенного риска развития тендинита и разрыва сухожилия при применении фторхинолонов на упаковке препаратов в июле 2008 г. В феврале 2011 г. на упаковки данного класса антибиотиков также была добавлена информация о возможном риске обострения симптомов у лиц с миастенией. В августе 2013 г. FDA потребовало обновления маркировки фторхинолонов для добавления информации о возможном развитии необратимой периферической нейропатии при их применении.

В ноябре 2015 г., Консультативный комитет FDA обсудил риски и пользу при применении фторхинолонов для лечения острого бактериального синусита, обострения хронического бронхита и неосложненных инфекций мочевыводящих путей на основе новой информации о профиле безопасности этих антибиотиков. Новая информация была сосредоточена на 2 или более побочных эффектах, происходящих одновременно и вызывающих потенциально необратимые нарушения. Консультативный комитет пришел к выводу, что серьезные риски, связанные с применением фторхинолонов при вышеуказанных видах неосложненных инфекций, как правило, перевешивает пользу для пациентов с другими вариантами лечения.

Впоследствии 12 мая 2016 г. FDA пришло к выводу о необходимости указания информации о том, что фторхинолоны следует применять при данных заболеваниях только в случае отсутствия других доступных вариантов лечения из-за потенциально опасных долгосрочных побочных эффектов при их применении, на маркировке антибиотиков данного класса.

«Применение фторхинолонов имеет свои риски и выгоды, которые следует рассматривать очень внимательно», — отметил Эдвард Кокс (Edward Cox), врач, директор управления Антимикробных продуктов в центре FDA по оценке и исследованию препаратов (Antimicrobial Products in the FDA’s Center for Drug Evaluation and Research), — важно, чтобы и медработники и пациенты знали, каковы риски и преимущества фторхинолонов, и принимали обоснованное решение об их применении».

Читайте также: