Леводопа при болезни Паркинсона. Комбинирование леводопы

Обновлено: 08.06.2024

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции с накоплением в них белка α-синуклеина и образованием особых внутриклеточных включений (телец Леви), которое проявляется сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью, а также широким спектром немоторных проявлений (психических, вегетативных, сенсорных и др.) [1, 2].

Хроническое медленно прогрессирующее течение процесса при этом заболевании может меняться с развитием острой декомпенсации БП – внезапного нарастания симптомов паркинсонизма, сопровождающегося
существенным ограничением функциональных возможностей пациента и сохраняющегося более 24 часов, несмотря на продолжение или возобновление привычной для пациента противопаркинсонической терапии [3]. Данное расстройство развивается у 0,3-1% больных БП ежегодно, а в 10% случаев приводит к летальному исходу.

- акинетический криз (АК);
- акинетико-гипертермический (злокачественный) синдром (АГС);
- злокачественный нейролептический синдром (ЗНС);
- тяжелые инвалидизирующие дискинезии с гипертермией;
- психоз;
- серотониновый синдром (СС).

Неотложные состояния при БП, в зависимости от состояния и степени вовлеченности дофаминергической системы, условно можно разделить на две группы:
1. Неотложные состояния, возникающие в результате дофаминергического дисбаланса:
А – развивающиеся в период «OFF» или гипофункции дофаминергической системы: синдром паркинсонизм – гиперпирексия или акинетический криз;
Б – развивающиеся в период «ON» или избыточной активности дофаминергической системы: психоз, тяжелая дискинезия с гиперпирексией и т.п.;
2. Неотложные состояния, не связанные напрямую с состоянием дофаминергической системы (серотониновый синдром, электролитные нарушения и т.п.)

Акинетический криз и акинетико-гипертермический (злокачественный) синдром

Акинетический криз – резкое нарастание гипокинезии и ригидности с развитием обездвиженности, спутанности сознания, анартрии, нарушения глотания и вегетативными расстройствами (тахикардия, артериальная
гипотензия, недержание мочи, потоотделение). Для акинетико-гипертермического синдрома характерны симптомы акинетического криза, а также гипертермия (гиперпирексия), вызванная дисфункцией гипоталамуса.

К основным причинам развития АК и АГС относятся:
- изменение дофаминергической терапии;
- блокада дофаминергических рецепторов;
- интеркуррентные состояния;
- нарушение работы системы глубокой электростимуляции (при наличии таковой у пациента).
Точная частота развития АК и АГС не известна. Наиболее цитируемой работой, в которой обсуждается частота встречаемости данных расстройств, является статья M.Serrano-Duenas [4]. Согласно его данным, у 3,6% (11 пациентов из 305) регулярно наблюдаемых им пациентов с БП в течение 9 лет развилось данное расстройство. Среди всех осмотренных за 9 лет пациентов с БП данный процент составил 0,04%. Во всех случаях причиной развития АГС являлась самостоятельная отмена препаратов леводопы без согласования с лечащим врачом. С другой стороны, в исследовании ELLDOPA [5], в которое были включены пациенты с ранней стадией заболевания, в результате двухнедельной отмены леводопы ни у одного из 361 пациента не развился АГС. Данный факт указывает на значение выраженности дегенерации нигростриатного пути, отражающего стадию заболевания в развитииакинетического криза.

Патофизиология акинетического криза окончательно не ясна, однако очевидно, что в основе его развития лежит не только отмена препарата. Особенностью АК является низкая эффективность возобновленной терапии
леводопой, при этом срок начала ответа может достигать 11 дней. Таким образом, во время акинетического криза, по-видимому, развивается временная блокировка ответа на привычную для пациента терапию. В 2014 г. была опубликована работа [6], в которой при помощи SPECT с лигандом [123I] FP-CIT, проведенной до, в период и после акинетического криза, было показано, что в острый период происходит значимое снижение накопления лиганда в пресинаптических терминалях стриатума и его дальнейшее медленное восстановление.

Акинетический криз и акинетико-гипертермический синдром – неотложные состояния, требующие срочной госпитализации пациента в отделение интенсивной терапии. При развитии данной патологии в кратчайшие сроки должна быть проведена диагностика возможных интеркуррентных заболеваний (в первую очередь инфекционных), проведен комплекс лабораторных обследований (в первую очередь для исключения водно-электролитного и кислотно-щелочного расстройства). Акинетический криз требует тесного взаимодействия реаниматолога и невролога.

Клиническая картина АГС характеризуется следующими симптомами:
- сроки развития от 18 часов до 7 суток (с момента изменения/прекращения дофаминергической терапии или развития состояния, которое могло спровоцировать декомпенсацию);
- выраженная ригидность/акинезия;
- вегетативные расстройства (тахикардия, тахипноэ, лабильность АД, нарушение мочеиспускания, цианоз, потоотделение);
- через 72-96 часов (в некоторых случаях одновременно с дебютом акинезии) развивается гипертермия (до 41 °С);
- нарушение сознания (от возбуждения до оглушения и комы);
- возможно развитие генерализованных тонико-клонических судорог, миоклоний;
- изменение лабораторных показателей: лейкоцитоз, повышение уровня креатинкиназы (260-50000 Ед/л);

Основными осложнениями АК и АГС являются:
- тромбоз глубоких вен;
- эмболия легочной артерии;
- аспирационная пневмония;
- почечная недостаточность.

Мероприятия, проведение которых необходимо при поступлении больного с акинетическим кризом:
- интубация, проведение ИВЛ (при выраженной дыхательной недостаточности);
- постановка назогастрального зонда, мочевого катетера;
- антибиотикотерапия (в случае выявления инфекционного процесса);
- назначение антипиретиков;
- адекватная инфузионная терапия (коррекция электролитных расстройств);
- гемодиализ (при выявлении почечной недостаточности);
- гепаринотерапия, компрессионный трикотаж (профилактика тромбоза глубоких вен голеней и эмболии легочной артерии);
- позиционирование в кровати (профилактика пролежней).

Основой терапии акинетического криза является восстановление приема дофаминергической терапии в случае ее отмены. Особенности ответа на возобновленную терапию требуют учета следующих аспектов:
- раннее возобновление дофаминергической терапии;
- увеличение исходной дозы дофаминергических препаратов;
- продолжение терапии вне зависимости от наличия ответа (должный ответ может развиться лишь спустя 11 суток);
- невозможность ограничения терапии акинетического криза только дофаминергическими препаратами.

Важным дополнением к терапии является введение раствора амантадина сульфата как препарата, способного снизить активность глутаматной системы, возможно лежащей в основе АГС. Следует придерживаться следующей схемы назначения препарата:
- 500 мл раствора (200 мг амантадина сульфата) 2-3 раза в день в течение 10-14 дней;
- после завершения курса инфузионной терапии обязателен перевод на пероральную форму в таблетках (300-600 мг/сут).

Злокачественный нейролептический синдром Злокачественный нейролептический синдром – это ятрогенная, потенциально фатальная патология, которая может развиться на фоне приема любых препаратов, блокирующих дофаминергическую передачу. Чаще всего данный синдром развивается в ответ на прием типичных нейролептиков, однако описаны случаи развития ЗНС и при терапии атипичными нейролептиками. Патогенез ЗНС связан с блокадой дофаминергических структур в базальных ганглиях и гипоталамусе, иммунологическими нарушениями и повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, которые приводят к нейросенсибилизации организма с последующим аутоиммунным поражением ЦНС и висцеральных органов. В патогенезе ЗНС важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность.

Частота встречаемости ЗНС составляет 0,1–1% среди больных, получающих нейролептики. В данную группу попадают и пациенты с БП, течение которой осложнилось психотическими расстройствами. Чаще всего ЗНС развивается в первые дни после начала приема препарата, либо резкого увеличения его дозы. ЗНС может проявиться в любом возрасте, но чаще наблюдается у молодых мужчин. Факторами риска при ЗНС являются интеркуррентная инфекция, физическое истощение, нарушения водно-электролитного баланса (в первую очередь дегидратация), также, как и при АГС.

Клиническая картина ЗНС во многом схожа с АГС: характерно быстрое прогрессирование симптоматики с пиком в течение 72 часов, длительностью 7-14 дней. В случае ЗНС возможно купирование симптоматики без дополнительной терапии.

В 1985 г. Levenson J.L. впервые предложил критерии диагностики данной патологии [8], позже, в 1994 г., новые критерии были предложены в рамках DSM-IV:
Для ЗНС характерны изменения лабораторных показателей:
- повышение креатинкиназы (>90%);
- полиморфонуклеарный лейкоцитоз (75%);

Levenson J.L., 1985

Леводопа при болезни Паркинсона. Комбинирование леводопы

ЗАО «Научно-производственное объединение «Дом фармации»», Санкт-Петербург, Россия;
ФГБУ «Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова» РАН, Санкт-Петербург, Россия

ЗАО «Научно-производственное объединение «Дом фармации»», Санкт-Петербург, Россия;
Институт фармакологии им. А.В. Вальдмана ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», Санкт-Петербург, Россия

ЗАО «Научно-производственное объединение «Дом фармации»», Санкт-Петербург, Россия

Эффективность комбинированного применения леводопы и карбидопы с цитиколином при экспериментальной модели болезни Паркинсона

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(7): 59‑63

Цель исследования. Оценка терапевтической эффективности сочетанного применения цитиколина и комбинированного препарата на основе леводопы и карбидопы (наком) на ротеноновой модели синдрома паркинсонизма (СП) у крыс. Материал и методы. Модель СП индуцировали 14-дневным подкожным введением животным ротенона в дозе 2 мг/кг. Препараты вводили внутрижелудочно в течение 7 дней. Непосредственно после окончания курса терапии оценивали двигательные компоненты поведения в установке Актометр, мышечную ригидность при сопротивлении пассивной флексии в голеностопном суставе, признаки экстрапирамидных нарушений в тесте «вертикальный стержень». Результаты и заключение. Комбинированная терапия привела к снижению мышечной ригидности, что проявлялось уменьшением выраженности симптома «горбатости» при сопротивлении пассивной флексии в голеностопном суставе у крыс. Значительно снизилась олигокинезия, что выражалось в увеличении вертикальной и горизонтальной локомоторной активности экспериментальных животных в установке Актометр, уменьшилось время поворота головы при спуске с шеста и общее время спуска с шеста. Комбинация препаратов оказывала более выраженный терапевтический эффект в отношении коррекции экстрапирамидных нарушений по сравнению с монотерапией.

Синдром паркинсонизма (СП) является проявлением ряда заболеваний различной этиологии — болезни Паркинсона (БП); вторичного (сосудистый, травматический, токсический, вызываемый рядом лекарственных препаратов, например нейролептиками) паркинсонизма, а также ряда нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, Гентингтона, Пика и т. д.). Несмотря на различия в этиологии, патогенетическая основа всех форм СП одинакова. Основные нарушения при этом связаны с нейродегенеративными процессами в базальных ядрах головного мозга. Дегенерация дофаминовых нейронов в области черной субстанции, преимущественно в компактной части, и в вентральной области покрышки среднего мозга является причиной основных симптомов СП — акинезии и ригидности. Недостаточность тормозного действия дофамина в стриатуме приводит к гиперактивации холинергических нейронов [1], с действием которых связывают проявления основных двигательных расстройств [2].

Существует несколько подходов, позволяющих моделировать патологию в эксперименте. Основными методами моделирования БП у экспериментальных животных являются угнетение дофаминергической передачи, прежде всего в нигростриарном пути, или же, наоборот, активация холинергических нейронов. Эти два типа моделей различаются по динамике развития процесса и его проявлениям и рассматриваются как воспроизводящие, соответственно, акинетико-ригидную или дрожательную форму Б.П. При угнетении дофаминергической передачи симптомы паркинсонизма возникают медленно, продолжаются несколько суток, развитие патологии начинается с олигокинезии; преобладает акинетико-ригидная форма. Выраженность симптомов зависит от возраста животных. СП при активации холинергической системы развивается быстро, продолжается несколько часов, начинается с тремора, преобладает ригидно-дрожательная форма, редукция симптомов также начинается с тремора, возраст экспериментальных животных существенного значения не имеет.

В настоящем исследовании для изучения эффективности препаратов, стимулирующих дофаминергическую передачу, была выбрана экспериментальная модель, в которой патология индуцируется путем угнетения дофаминергической передачи. В эксперименте такого эффекта можно достичь путем введения нейротоксинов — метил-фенил-тетра-гидропиридина (МФТП), 6-гидроксидофамина и ротенона, патологическое действие которых избирательно повреждает дофаминергические нейроны. Однако было показано, что крысы менее чувствительны к токсическому действию МФТП по сравнению с другими видами грызунов [3]. Моделирование нейродегенеративных процессов путем введения 6-гидроксидофамина осуществляется только интравентрикулярно или непосредственно в ткань головного мозга, так как 6-гидроксидофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Введение 6-гидроксидофамина приводит к поражению всех катехоламинсодержащих нейронов, тем самым снижая уровни дофамина, норадреналина, адреналина и их метаболитов [4].

Системное введение ротенона крысам вызывает билатеральное поражение стриатума и бледного шара, дофаминергическую нейродегенерацию в черной субстанции. Ротенон является высоколипофильным веществом и свободно проникает через ГЭБ и биологические мембраны, вызывает дофаминергическую нейродегенерацию с образованием телец Леви в черной субстанции [5, 6]. Механизм действия ротенона связан с его способностью вызывать митохондриальную дисфункцию [7], которая вовлечена в патогенез различных нейродегенеративных заболеваний, включая и БП [8]. Олигокинезия, вызванная ротеноном, хорошо купируется препаратами L-DOPA (Л-дофа; диоксифенилаланин; леводопа). На уровне поведения действие ротенона проявляется снижением количества вертикальных стоек, гипокинезией и другими экстрапирамидными нарушениями [9]. Таким образом, введение ротенона позволяет получить патологию, схожую по своим симптомам и молекулярно-биологическим механизмам с наблюдаемыми при Б.П. По данным литературы [6], лучше всего ротеноновая модель (при системном введении ротенона) воспроизводится у старых животных (возраст 12—14 мес).

Учитывая механизм возникновения патологии, наибольшее значение в терапии имеют средства, повышающие дофаминергическую передачу. В качестве заместительной терапии широко используется метаболический предшественник дофамина (леводопа), который, в отличие от дофамина, проходит через ГЭБ и при участии дофа-декарбоксилазы превращается в дофамин. С целью уменьшения периферических побочных эффектов применяют комбинированные средства: леводопу и ингибитор периферического декарбоксилирования карбидопу (синемет, наком) [10].

Показано, что применяемый в неврологической практике цитиколин (нейпилет), являясь предшественником ключевых ультраструктурных компонентов клеточной мембраны (преимущественно фосфолипидов), способствует восстановлению поврежденных мембран клеток, препятствует избыточному образованию свободных радикалов, а также предотвращает гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза, усиливает эффекты леводопы [11]. Цитиколин эффективен в лечении чувствительных и двигательных неврологических нарушений дегенеративной и сосудистой этиологии [12].

Цель исследования — оценка терапевтической эффективности сочетанного применения цитиколина и комбинированного препарата на основе леводопы и карбидопы (наком) на ротеноновой модели СП у крыс.

Материал и методы

В эксперимент были включены 48 самцов крыс линии Вистар массой 450—550 г в возрасте 12 мес (питомник НПО «Дом Фармации», Россия). Животных содержали в стандартных условиях при свободном доступе к очищенной воде и стандартному корму (гранулированный комбикорм).

Животных разделили на пять групп. Крысы 1-й группы (контроль) получали растворитель (кунжутное масло, «Sigma-AldrichCo.», США) подкожно в течение 14 дней.

Крысам 2—5-й групп подкожно вводили ротенон («Sigma-Aldrich Co.», США) [13], предварительно растворенный в кунжутном масле. Ввиду низкой химической стабильности ротенона в тканях и жидкостях организма [14] индуктор патологии вводили в течение 2 нед [15] в дозе 2 мг/кг в день [13].

На этапе формирования патологии погибли 15% животных. Смертность регистрировалась в период с 6-го по 12-й день введения ротенона, что характерно для данной модели.

На следующий день после последней инъекции ротенона начинали введение исследуемых препаратов. Крысы 1-й (контроль, без патологии) и 2-й (патология без лечения) групп получали 1% раствор крахмала. Животным 3-й группы вводили препарат наком. Терапевтическая доза вводимого внутрижелудочно в течение 7 дней препарата была выбрана на основании данных исследований [16]. Показано, что наком был эффективен для крыс в дозе 50 мг/кг по сумме действующих веществ в отношении СП [17]. Животным 4-й группы вводили цитиколин в дозе 1000 мг/кг, так как, по данным исследований [18], цитиколин (нейпилепт) при как минимум 3-дневном внутрижелудочном введении в этой дозе был эффективен у крыс с такой патологией. Животные 5-й группы получали в комбинации — наком + нейпилепт. Длительность введения препаратов составила 7 дней. Внутрижелудочный способ был выбран как экспериментальный аналог энтерального введения препарата в клинической практике. Для оценки выраженности патологии (сравнение показателей 1-й и 2-й групп), характеризующейся триадой симптомов (ригидность, олигокинезия и экстрапирамидные нарушения), [14] и эффективности терапии (сравнение показателей 3—5-й и 2-й групп) использовали батарею тестов. Все тесты проводили непосредственно после окончания курса терапии.

Мышечный тонус задних лап крыс определяли по сопротивлению пассивной флексии в голеностопном суставе. Ригидность мышц туловища оценивали количественно, используя симптом «горбатости» [14], выраженность которого зависит от мышечной ригидности и определяется по укорочению расстояния от шеи до основания хвоста за счет сгорбленности животного.

Ригидность у крыс была оценена по балльной системе: 0 — отсутствие ригидности; 1 — укорочение расстояния от шеи до основания хвоста менее чем на 3 см; 2 — более чем на 3 см.

Локомоторная активность была оценена в течение 10 мин через 3 ч после последнего введения исследуемых препаратов на актометре, состоящем из 8 индивидуальных боксов (25×35,5×34 см), с системой расположенных по периферии датчиков, позволяющих оценивать горизонтальную и вертикальную активность. Регистрировали горизонтальную (количество последовательных пересечений датчиков горизонтальной активности) и вертикальную активность, вставание на задние лапы (количество пересечений датчика вертикальной активности).

По количеству пересеченных датчиков горизонтальной активности рассчитывали общее расстояние, пройденное животным (в см), — абсолютное число последовательно пересеченных датчиков, умноженное на расстояние между ними, равное 12,5 см.

Для оценки экстрапирамидных нарушений у грызунов применяли тест «вертикальный стержень» (Poletest) [19]. Крысу помещали носом вверх на вершину деревянного стержня (высота 100 см, диаметр 2,5 см), обернутого бинтом, с пробковым набалдашником диаметром 3,5 см. Регистрировали время, необходимое животному для ориентирования — поворота головой вниз, и время, необходимое для спуска вниз по стержню.

При статистической обработке данных использовали дисперсионный анализ (ANOVA) (в случае нормально распределенных данных) и анализ Краскала—Уоллиса (в случае несоответствия критериям нормального распределения). Если значимость различий подтверждалась процедурой дисперсионного анализа, проводили межгрупповое сравнение с использованием критерия Тьюки (при нормальном распределении) и критерия Данна (при несоответствии нормальному распределению). Различия были определены при уровне значимости p=0,05. Парное сравнение проводили с использованием t-теста (нормальное распределение) и теста Манна—Уитни (несоответствие нормальному распределению). Статистический анализ выполняли с помощью пакета программного обеспечения SASv.9.4 («SAS Institute Inc.», США).

Результаты

Введение на протяжении 14 дней индуктора патологии ротенона привело к увеличению мышечного тонуса у крыс 2-й группы по сравнению с 1-й группой (р=0,0006, тест Манна—Уитни), что указывает на развитие мышечной ригидности, характерной для изучаемой патологии.

Введение индуктора патологии ротенона к 14-му дню эксперимента снизило горизонтальную (пройденная дистанция) (р=0,02, t-тест) и вертикальную активность (вставание на задние лапы) крыс (рt-тест), что указывает на развитие олигокинезии (табл. 1).

Анализ результатов показал, что терапия привела к нормализации двигательной активности: увеличились пройденная дистанция (горизонтальная активность) (F3,22=3,75; р=0,02, ANOVA) и число вставаний на задние лапы (вертикальная активность) (F3,22=4,90; р=0,009, ANOVA). Последующее межгрупповое сравнение подтвердило достоверное увеличение горизонтальной активности в 5-й группе, получавшей комбинацию препаратов наком+нейпилепт, по сравнению со 2-й группой (без лечения) (р=0,01, тест Тьюки). Кроме того, достоверно увеличилась вертикальная активность в группах, получавших тестируемый препарат наком и комбинацию препаратов наком+нейпилепт (р=0,02 и р=0,004 соответственно, тест Тьюки) (см. табл. 1).

Оценка в тесте «вертикальный стержень» через 4 ч после окончания введения ротенона у экспериментальных животных 2-й группы показала статистически значимое увеличение времени поворота вниз головой (р=0,002, t-тест) и времени спуска с вершины деревянного шеста (р=0,004, t-тест) по сравнению с показателями у крыс 1-й группы (табл. 2). Увеличение временных интервалов указывает на развитие экстрапирамидных нарушений.

При оценке показателей наблюдалось статистически значимое влияние введения препаратов как на время поворота головы (ANOVA, F3,22=10,57; р=0,0002), так и на время спуска (F3,22=7,90; р=0,0009, ANOVA) в группах, получавших препараты, по сравнению со 2-й группой (патология без лечения). Последующее межгрупповое сравнение подтвердило укорочение времени поворота головы в 3-й и 5-й группах, получавших тестируемый препарат наком и комбинацию препаратов наком+нейпилепт (р=0,02 и р=0,004 соответственно, тест Тьюки), а также в 4-й группе, получавшей препарат нейпилепт (р=0,04, тест Тьюки), по сравнению со 2-й группой. Кроме того, уменьшилось время спуска с шеста в группах, получавших тестируемый препарат наком и комбинацию препаратов наком+нейпилепт (р=0,02 и р=0,0006 соответственно, тест Тьюки), по сравнению со 2-й группой (см. табл. 2).

Стоит отметить, что достоверное уменьшение времени спуска наблюдалось в группе, получившей комбинацию препаратов наком+нейпилепт по сравнению с группой, получившей цитиколин (р=0,04, тест Тьюки).

Введение ротенона в дозе 2 мг/кг/день в течение 14 дней оказалось достаточным для формирования признаков СП у крыс, что согласуется с данными литературы [6, 13]. У животных со сформированной патологией наблюдалось усиление мышечной ригидности при сопротивлении пассивной флексии в голеностопном суставе, снижение горизонтальной и вертикальной локомоторной активности. Тест «вертикальный стержень» показал у таких животных увеличение времени поворота головой вниз и времени спуска с вершины деревянного шеста, что указывает на признаки экстрапирамидных нарушений.

Введение комбинации препаратов наком и нейпилепт в течение 7 дней статистически значимо уменьшило проявления мышечной ригидности, что выражалось в снижении признака «горбатости» при сопротивлении пассивной флексии в голеностопном суставе у крыс.

Также результаты исследования показали, что препарат наком и его комбинация с нейпилептом снижали выраженность олигокинезии, что проявлялось в увеличении количества вставаний на задние лапы (вертикальная локомоторная активность). Стоит отметить, что увеличение пройденного расстояния экспериментальными животными в установке Актометр отмечалось только в группе, получившей комбинацию препаратов наком и нейпилепт. Наблюдаемый эффект можно интерпретировать как увеличение эффективности сочетания леводопы и карбидопы в комбинации с цитиколином.

При оценке эффективности терапии исследуемыми препаратами в тесте «вертикальный стержень» было показано, что 7-дневное введение всех препаратов уменьшало время поворота головы и время спуска с шеста. При этом эффективность терапии комбинацией препаратов была выше, чем терапия с использованием только цитиколина. Нормализация показателей до уровня контрольной группы (1-я группа, без патологии) наблюдалась у крыс, получавших терапию комбинацией препаратов наком и нейпилепт.

Известно, что леводопа является предшественником дофамина, который широко используется при лечении Б.П. Однако длительное применение этого препарата приводит к нейротоксичности, которая выражается в дискинезии [20], так как леводопа и ее метаболит дофамин могут усиливать окислительный стресс и ускорять нейродегенеративные процессы [21, 22]. Все это ведет к потере клинической эффективности препарата. При проведении экспериментальных исследований выявили, что пероральное введение цитиколина усиливает действие леводопы [11] за счет увеличения высвобождения вновь синтезированного из него дофамина [18]. Перенос этого опыта в клинические исследования позволил снизить эффективную дозу леводопы, но проблема возникновения нежелательных последствий у пациентов осталась [23, 24]. Так как леводопа на периферии быстро метаболизируется в дофамин при помощи декарбоксилазы ароматических аминокислот [25], добавление карбидопы, которая является ингибитором экстрацеребральной декарбоксилазы и не проходит через ГЭБ, позволило четырехкратно снизить дозу леводопы [26] и создать комбинированный препарат наком [27]. Сочетание этой комбинации с цитиколином (нейпилепт), который способствует увеличению концентрации дофамина в стриатуме [28] и обладает холиноблокирующим действием [29], является теоретически обоснованным подходом, что было подтверждено полученными в эксперименте данными.

Таким образом, установлено, что комбинация препаратов наком и нейпилепт обладает более выраженным терапевтическим эффектом в отношении купирования признаков экспериментального СП у крыс, по сравнению с монотерапией.

Работа была выполнена при организаторской и спонсорской помощи ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Москва.

Лечение

Поскольку ингибиторы MAO-B оказывают достоверное, но незначительное симптоматическое действие, при развитии функционально значимых нарушений, рекомендуется начало лечения дофаминергическими препаратами — агонистами дофамина или препаратами леводопы.

Не рекомендуется назначение ингибиторов МАО-В, когда болезнь-модифицирующее действие является единственным показанием к их назначению. При небольшой ожидаемой продолжительности жизни, когда развитие осложнений длительной терапии маловероятно, лечение целесообразно начинать с наиболее эффективных препаратов — леводопы.

Монотерапия леводопой предпочтительна у большинства пациентов на поздних стадиях БП, виду более высокой вероятности развития галлюцинаций и поведенческих нарушений при приёме противопаркинсонических препаратов других групп.

В настоящее время нейропротективное действие противопаркинсонических препаратов (ДА и ингибиторы МАО-В) или препаратов иных групп (витамин Е и коэнзим Q) не доказано, поэтому, данная стратегия сохраняет только экспериментальное значение.

Группы противопаркинсонических препаратов

Агонисты дофамина (Уровень доказательности A)

Механизм действия

Стимуляция D2-рецепторов сопровождается симптоматическим противопаркинсоническим действием. Этот D2 эффект также объясняет периферические (гастроинтестинальные — тошнота и рвота), кардиоваскулярные (ортостатическая гипотензия), нейропсихиатрические (повышенная сонливость, психоз и галлюциноз) побочные эффекты.

За исключением с апоморфина и ротиготина, у которых существуют подкожная (инъекции или введение при помощи насоса) или трансдермальная (пластыря) лекарственная форма соответственно, все агонисты дофамина используются перорально. У большинства препаратов есть пролонгированные формы, позволяющие принимать их один раз в день.

Представления о повреждающем действии на дофаминергические нейроны свободных радикалов, образующихся при окислении дофамина, привели к тому, что ДА стали основой лечения первичных пациентов с БП в рамках стратегии отсроченного назначения леводопы.

В рандомизированных контролируемых исследованиях I Класса в которых изучались каберголин, прамипексол, перголид, бромкриптин и ропинирол, было показано, что раннее назначение ДА может уменьшить частоту развития моторных осложнений по сравнению с терапией леводопой при кратковременном наблюдении. Однако, частота развития функционально значимых дискинезий — в противоположность к дискинезиям, не имеющим функциональной значимости — не отличалась от установленной по результатам исследований Класса I, c участием пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона, в которых проводилось прямое сравнение первоначального назначения леводопы в виде монотерапии и назначения агонистов дофамина на время до развития дискинезий и частоту развития дискинезий в течение 2–6 лет.

При этом, у большинства пациентов, агонисты дофамина в течение 3–5 лет приёма теряют способность контролировать симптомы паркинсонизма, даже если проводить повышение дозы препаратов.

Комбинированная терапия ДА + леводопа позволяет обеспечить постоянный характер дофаминергической стимуляции, что важно для пациентов непредсказуемыми «выключениями».

ДА являются одной из приемлемых альтернатив для начала лечения пациентов в возрасте до 65 лет.

На российском рынке есть следующие препараты:

● Бромкриптин 2,5 — 100 мг/сут ( эрголиновое производное, практически не используется для лечения БП)

● Прамипексол (Мирапекс, Прамипексол-Тева, Прамипексол и пролонгированная лекарственная форма — Мирапекс ПД), 0,375 — 4,5 мг/сут

● Ропинирол (пролонгированные лекарственные формы — Реквип Модутаб®, Сидранол)2–8 мг/сут

● Ротиготин (Ньюпро) — трансдермальная лекарственная форма, 2–8 мг/сут

Существует препарат ДА для инфузионного введения — апоморфин — в настоящее время недоступный в России.

Возможна замена одного агониста на другой из соображений эффективности и безопасности. Большинство доступных данных основано на исследованиях Класса IV, в которых оценивался переход с одного препарата на другой без титрации. 1:6 бромкриптин — пирибедил, 10:6 бромкриптин — ропинирол, 10:1 — 10:1.5 бромкриптин — прамипексол.

Безопасность

К распространённым нежелательным явлениям ДА относятся сонливость, головокружение, тошнота, сухость во рту, отёчность ног и ортостатическая гипотензия. Препараты этой группы могут провоцировать галлюцинации и психотические нарушения. У отдельных пациентов — вызвать расстройства контроля импульсивного поведения — склонность к азартным играм, рискованным поступкам, нарушения контроля пищевого и полового поведения.

Резкое прекращение приёма ДА в отдельных случаях сопровождается развитием «синдрома отмены»: тревога, панические атаки, подавленность, повышенное потоотделение, тошнота, боль различной локализации, головокружение, желание принять очередную дозу препарата. Проявления синдрома резистентны к действию противопаркинсонических препаратов других групп, проходят только при возобновлении приёма ДА.

ДА уступают препаратам леводопы по эффективности контроля симптомов БП, однако, при медленном прогрессировании заболевания, монотерапия ДА может использоваться в течение нескольких лет. Кокрейновский сравнительный обзор использования леводопы и ДА указывает на большую частоту нежелательных явлений при приёме ДА.

Препараты леводопы (Уровень доказательности A)

Наиболее эффективная группа противопаркинсонических препаратов при БП. Препараты леводопы действуют прежде всего на проявления гипокинезии, они назначаются после развития у пациента дискомфорта и/или функциональных ограничений, связанных с замедленностью движений. Тремор и ригидность отвечают на лечение в меньшей степени, а постуральная неустойчивость на фоне лечения, как правило, не уменьшается.

Со временем, эффективность препаратов леводопы снижается ввиду прогрессирования симптомов, не связанных с поражением дофаминергических нейронов (постуральной неустойчивости, нарушений глотания, когнитивных нарушений и апатии), а также в связи с развитием моторных флуктуаций (колебания двигательной активности) и дискинезий (насильственных движений).

Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессивным снижением количества дофаминергических нейронов в черном веществе с последующим снижением поступления эндогенного дофамина к постсинаптическим D1, D2 дофаминовым рецепторам полосатого тела. Усиление биосинтеза дофамина при назначении леводопы, является в настоящее время одним из наиболее важных подходов к лекарственной терапии БП.

После назначения внутрь, леводопа полностью всасывается из проксимальных отделов тонкой кишки, но подвергается выраженному периферическому декарбоксилированию до дофамина. Современные препараты Леводопы включают в состав ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК): карбидопу или бенсеразид, которые предотвращают разрушение дофамина, происходящее преимущественно в кишечнике и, в меньшей степени, в эндотелии мозговых капилляров. Ингибиторы ДДК не проникают через гематоэнцефалический барьер. Их использование позволяет уменьшить побочные эффекты леводопы — тошноту, сонливость в дневное время, ортостатическую гипотензию.

Период полувыведения препарата из плазмы составляет около 2 часов. При одновременном назначении ингибитора периферического декарбоксилирования, главным путем метаболизма леводопы становится разрушение до 3-О-метилдофы при помощи катехоламин-о-метилтрансферазы (КОМТ).

Леводопа достигает места физиологического эффекта, пересекая гематоэнцефалический барьер. В ткани головного мозга леводопа декарбоксилируется до дофамина, который в норме накапливается в пресинаптических терминалях сохранившихся дофаминергических нейронов, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела.

Леводопа — наиболее предпочтительный препарат начале лечения пациентов старше 65 лет. Однако, эта рекомендация не универсальна. Выбор препарата должен учитывать набор сопутствующих заболеваний, эффективность и переносимость лечения. Потребность в наиболее эффективной коррекции симптомов в ущерб безопасности в отдалённом периоде может возникнуть у людей, работа которых требует тонкой координации движений.

У пациентов с нарушениями поведения, галлюцинозом или деменцией (болезнь Паркинсона или болезнь диффузных телец Леви) проводится монотерапия препаратами Леводопы.

Наиболее часто в начале используется схема с трёхкратным приёмом препаратов Леводопы. Начальная доза составляет ¼ таблетки Леводопы/Бенсеразида 200 мг + 50 мг или Леводопы/Карбидопы 250 мг + 50 мг, доза повышается на ¼ таблетки каждые 3–7 дней, при развитии нежелательных явлений, возможен более медленный темп повышения дозы.

Для титрации дозы препарата может потребоваться более месяца. В начале лечения пациента предупреждают, что стартовая доза не окажет существенного влияния на симптомы. Задача стартового лечения — минимизировать нежелательные явления при их возникновении. В последствии, доза повышается до удовлетворительного контроля моторных симптомов БП или до достижения максимальной (как правило, не более 1000–1200 мг леводопы в сутки).

Рекомендуется приём препаратов строго за час до еды, не раньше чем через 2 часа после приёма пищи. При развитии тошноты, разрешается приём вместе с кашей, киселём, кусочком яблока. Эти меры позволят уменьшить конкуренцию леводопы за активный транспорт через гематоэнцефалический барьер с аминокислот, образующимися при расщеплении белков пищи. Тошнота выражена меньше при приёме высоких доз препарата за счёт большего количества ДДК.

На поздних стадиях доза препаратов, вызывающая нежелательные явления может быть ниже эффективной, что потребует мириться либо с осложнениями лечения, либо с его неудовлетворительной эффективностью. Развитие лекарственных дискинезий пика дозы после длительного лечения корректируется увеличением кратности приёмов с уменьшением разовой дозы.

При развитии периодов «выключения» — увеличивается суточная доза препарата, а при возможности — в схему добавляются противопаркинсонические препараты других групп или пролонгированная лекарственная форма леводопы — Мадопар ГСС (приём препарата на ночь улучшает ночной сон и уменьшает утреннюю скованность у пациентов).

Препараты леводопы и бенсеразида:

● Мадопар 250 и Леводопа/Бенсеразид-Тева 200мг+50мг

● Мадопар 125 (капсулы) 100мг+25мг

●Мадопар ГСС (препарат пролонгированного действия) 100мг+25мг

● Мадопар D (диспергируемые таблетки) 100мг+25мг

Препараты леводопы и карбидопы:

● Тидомет форте 250мг+25мг

Леводопа и карбидопа вместе с ингибитором КОМТ, энтакапоном, входят в состав комбинированного препарата Сталево (50мг+12,5мг+200мг, 100мг+25мг+200мг, 150мг+37,5мг+200мг).

Существует гель для интестинального введения — Дуодопа (2,0 г леводопы и 0,5 г карбидопы на 100 мл). Препарат подаётся при помощи переносной помпы.

Дуодопа уменьшает продолжительность периодов «выключения» не оказывая существенного влияния на продолжительность периодов «включения» без дискинезий. Пациенты, получающие Дуодопу, не отличаются от тех, кто принимает таблетированные препараты леводопы при оценке по шкалам UPDRS и Хен-Яра и оценкам качества жизни по шкале PDQ-39.

В настоящее время Дуодопа отсутствует в продаже в Российской аптечной сети.

Ингибиторы КОМТ

Препараты этой группы — энтакапон и толкапон — не используются в качестве монотерапии. В России доступен только энтакапон, который входит в состав препаратов леводопы (на рынке в России доступен препарат Сталево).

На основании нескольких исследований I уровня доказательности, энтакапон признан эффективным для улучшения двигательной функции во время «включения» у пациентов с флуктуирующим течением болезни Паркинсона. Не получено данных, для выводов об эффективности препарата при его использовании в качестве дополнительной терапии с препаратами леводопы у пациентов без моторных флуктуаций (со стабильным ответом).

На основании трех исследований I уровня доказательности, энтакапон эффективен для коррекции моторных флуктуаций, при назначении препарата в дозе 200 мг, одновременно с каждым приемом леводопы. Наибольшая продолжительность исследования составляла 6 месяцев, длительный эффект препарата не оценивался.

Энтакапон — селективный, обратимый ингибитор КОМТ — в терапевтических дозах действует только в периферических тканях (кишечнике, печени, эритроцитах), и не влияет на активность КОМТ в головном мозге

При одновременном назначении с леводопой энтакапона, селективного обратимого ингибитора фермента катехоламин-орто-метил-

трансферазы (КОМТ), повышается биодоступность и эффективность леводопы, поступление дофамина в головной мозг (см. раздел «Препараты леводопы»). Как следствие, кратность приема и дозы леводопы могут быть снижены, клинический ответ на леводопу становится более выраженным и постоянным.

Одновременный прием энтакапона с каждой дозой леводопы показал клиническую эффективность у больных БП с моторными флуктуациями. Болезнь-модифицирующее действие энтакапона и способность препарата предотвращать двигательные осложнения не доказаны.

Лечение больных с БП и моторными флуктуациями с использованием энтакапона сопровождается допустимым риском без необходимости специального мониторинга. Среди нежелательных явлений наиболее часто встречаются тошнота, обесцвечивание мочи, дискинезии. У 3% пациентов лечение сопровождалось диареей. Тяжёлых нежелательных реакций не отмечено. Наблюдения после поступления препарата в продажу не выявили случаев гепатотоксичности, однако время наблюдений было ограничено.

Ингибиторы МАО-В (Уровень доказательности A)

Препараты этой группы оказывают незначительное симптоматическое действие. Их использование в качестве монотерапии объяснялось предполагаемым нейропротективным действием, которое впоследствии не удалось подтвердить.

В настоящее время рекомендуется их назначение в качестве монотерапии при небольшой выраженности моторных симптомов на ранней стадии, а также — в составе комбинированной терапии.

Ингибирование МАО-В блокирует метаболизм дофамина, и, увеличивает таким образом, количество как эндогенного дофамина, так и дофамина, которые поступает при приеме препаратов леводопы.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приёме препаратов этой группы являются ортостатическая гипотензия, головная боль и тошнота.

В настоящее время в России доступны два препарата

Селегилин (Юмекс) 5–10 мг х 2 раза в день (редко встречается в продаже),

Разагилин (Азилект) 1 мг/сут (однократно).

В сравнительных исследованиях была показана сходная эффективность обоих препаратов.

Таблица 3. Сравнительные характеристики препаратов леводопы, агонистов дофамина и ингибиторов МАО-В

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона - нейродегенеративное заболевание головного мозга, которое у большинства пациентов прогрессирует очень медленно. Вкратце, у пациента с болезнью Паркинсона постепенно прекращается продукция дофамина в головном мозге. С уменьшением выработки дофамина пациент становится менее подвижным, движения скованны, теряют свою плавность и грациозность.

Болезнь Паркинсона сама по себе не является фатальной, однако осложнения, которые возникают в течение заболевания, достаточно серьезны.

Болезнь Паркинсона не излечима в настоящее время. Целью Вашего доктора является лечение симптомов заболевания для сохранения высокого уровня качества жизни.

У здорового человека, клетки головного мозга (нейроны) продуцируют дофамин. Эти клетки сконцентрированы в особенной области головного мозга, которая называется черная субстанция. Дофамин - это химическое соединение, которое передает информацию между черной субстанцией и другими областями головного мозга для контроля движений тела человека. Дофамин обеспечивает плавность и скоординированность движений. Когда примерно 60-80% клеток, продуцирующих дофамин, погибает, и выработка дофамина не происходит в достаточном количестве, тогда начинают появляться первые двигательные симптомы болезни Паркинсона. Этот процесс гибели клеток мозга и называется нейродегенерацией.


Основные клинические проявления болезни Паркинсона

1. Дрожание или тремор рук и ног в покое. Движения большого и указательного пальцев напоминают «скатывание пилюль» или «счет монет». Дрожание в руке пропадает во время ее движения;

2. Замедленность всех движений - брадикинезия;

3. Нарушение тонких движений конечностей (при застегивании пуговиц, вдевании нитки в иголку);

4. Скованность, неподвижность или ригидность мышц в руках, ногах, туловище;

5. Нарушение равновесия вплоть до падений - постуральная неустойчивость. Постуральная неустойчивость появляется на более поздних стадиях заболеваниях.

Первыми симптомами болезни Паркинсона обычно являются дрожание, скованность или неловкость в одной из конечностей, реже заболевание первоначально проявляется изменением походки или общей скованностью. Вначале симптомы возникают только на одной стороне тела, позже симптомы становятся двусторонними.

Также к симптомам болезни Паркинсона можно отнести:

- мелкий почерк - микрография;

- отсутствие содружественных движений рук при ходьбе на пораженной стороне;

- застывания при ходьбе;

- "маскообразное" лицо - гипомимия;

- тихая, глухая речь - гипофония;

- падения на спину - ретропульсия;

- урежение моргания и сглатывания.

Болезнь Паркинсона могут сопровождать депрессия, тревожность, галлюцинации и психозы, нарушения сна (яркие сновидения, сноговорение и взмахи руками и ногами во сне); запоры, болевые синдромы, нарушение мочеиспускания.

Диагностика болезни Паркинсона

Диагноз болезни Паркинсона устанавливается клинически. Специальные методы исследования используются в основном для исключения других заболеваний. Для этих болезней характерно более обширное вовлечение нервной системы, поэтому клинически эти заболевания проявляются другими симптомами в сочетании с паркинсонизмом, например, мультисистемная атрофия и прогрессирующий надъядерный паралич, сосудистый и лекарственный паркинсонизм. Также следует проводить дифференциальных диагноз с эссенциальным тремором.

Лечение болезни Паркинсона

Существует три способа лечения болезни Паркинсона: медикаментозный, хирургический, немедикаментозный.

Медикаментозный способ направлен на восполнение дефицита дофамина и включается в себя следующие группы препаратов:

· Леводопа. Препарат был разработан в конце 1960 годов. Леводопа является первым препаратом, который оказалось эффективным в лечении хронического нейродегенеративного заболевания как болезни Паркинсона. Леводопа всасывается в кровь из тонкого кишечника далее, попадая в головной мозг превращается в допамин. В настоящее время леводопа является единственным эффективным средством для лечения болезни Паркинсона. Современные препараты, такие как наком и мадопар, содержат комбинацию леводопы с ингибитором формента ДОФА – декарбоксилазы, который блокирует метаболизм леводопы в периферических тканях, в результате чего снижается вероятность развития побочных эффектов. Побочные эффекты: тошнота, рвота, потеря аппетита, головокружение, снижение давления, дискинезия (развиваются при долгосрочном приеме леводопы, навязчивые движения в конечностях).

· Агонисты дофаминовых рецепторов (проноран, мирапекс, реквип, ньюпро) имеют похожую на дофамин структуру, за счет чего агонисты способны компенсировать дефицит дофамина, стимулируя его рецепторы. Агонисты часто назначают первым препаратом на ранних стадиях болезни Паркинсона, однако он также может быть использован на более поздних стадиях заболевания в сочетании с леводопой. Побочные эффекты: чрезмерное дневная сонливость, зрительные галлюцинации, отек лодыжек, спутанность, редко дискинезии, неконтролируемый шопинг, игромания, гиперсексуальность, переедание.

· Амантадины (ПК-Мерц, мидантан) блокируют обратный захват дофамина и норадреналина, но их основной лечебный эффект может быть связан с блокированием глутаматных рецепторов.

· Ингибиторы МАО-В (Юмекс) – блокируют распад высвободившегося в синапсы дофамины и тем самым усиливают и продлевают его действие.

· Ингибиторы КОМТ (тасмар, комтан) – подавляют распад в организме принятой пациентом леводопы, удлиняя период ее действия. Эффективны для лечении болезни Паркинсона только в комбинации с леводопой.

· Холинолитики (циклодол, паркопан, акинетон, артан) – нормализуют нарушенное в глубинных структурах мозга соотношение между ослабленным дофаминергическим и усилением холинергическим действием. Наиболее эффективен у молодых пациентов с дрожанием.

· Сталево - сочетание леводопы, карбидопы, энтакапона. Эффективен у больных с поздней стадией заболевания, часто применяется при моторных флюктуациях.


Хирургическое лечение.

Показания к нейрохирургическому лечению: тяжелые флуктуации и дискинезии, не улучшающиеся оптимальным лекарственным лечением; выраженное дрожание, резистентное к лекарственным средствам.

Хирургическое лечение в настоящее время заключается в имплантации электродов в подкорковые структуры мозга: субталамическое ядро, внутренний сегмент бледного шара, ядра таламуса. После имплантации электродов в вещество головного мозга из концы проводятся под кожей в область шеи, где присоединяются к импульсному генератору. Для управление параметрами стимуляции используется ручной пульт – программатор. Во время проведения операции больной остается в сознании. После проведения операции большинство пациентов остаются на противопаркинсонической терапии, однако ее доза уменьшается.

· Длительность заболевания не менее 5 лет;

· Стадия заболевания по Хен-Яру не ниже 3-й;

· Высокая эффективность леводопы при проведении фармакологической пробы;

· Высокая степень повседневной активности в периоде «включения».

· Выраженные моторные флуктуации или дискинезии, не корригируемые адекватной дозой дофаминергических средств;

· Плохая переносимость препаратов леводопы, не дающая возможность повысить ее дозу до оптимального уровня;

· Наличие выраженного, инвалидизирующего тремора покоя, который не удается корригировать с помощью оптимальной медикаментозной терапией;

Немедикаментозная терапия включает в себя: массаж, лечебную гимнастику, физиотерапевтические процедуры.

Существует ли преимущество раннего назначения леводопы при болезни Паркинсона?

Резюме. Исследование, посвященное вопросу наличия болезнь-модифицирующего эффекта леводопы.

Неоднозначное отношение к раннему назначению леводопы


Основным препаратом для терапии болезни Паркинсона является леводопа — предшественник дофамина. Врачи могут откладывать назначение леводопы по разным причинам, в том числе из-за беспокойства по поводу индукции дискинезий. Однако в конечном итоге почти все пациенты начинают принимать леводопу для контроля двигательных симптомов.

В исследовании, посвященном изучению влияния леводопы на болезнь Паркинсона (Levodopa and the Progression of Parkinson’s Disease — ELLDOPA), пациенты с ранней болезнью Паркинсона получали леводопу или плацебо на протяжении 40 нед. Через 2 нед после прекращения приема леводопы/плацебо состояние пациентов, получавших леводопу, не ухудшалось настолько, как состояние пациентов, получавших плацебо, что указывало на то, что леводопа замедляла прогрессирование болезни Паркинсона или что препарат оказывал длительное влияние на симптомы, которые интерпретировались как улучшение основного заболевания.

В отличие от этих клинических результатов, данные нейровизуализации, полученные в ходе этого исследования, позволяют предположить, что леводопа оказывала пагубное влияние на ускорение потери дофаминовых нервных терминалей или что она модифицировала переносчик дофамина. Следовательно, имеет ли леводопа преимущественно благоприятное влияние на прогрессирование ранней болезни Паркинсона остается неизвестным.

Описание исследования

24 января 2019 г. в «Журнале медицины Новой Англии» («The New England Journal of Medicine») были опубликованы результаты исследования леводопы при ранней болезни Паркинсона (Levodopa in Early Parkinson’s Disease — LEAP), в котором оценивали, оказывает ли леводопа модифицирующее действие на пациентов с ранней болезнью Паркинсона.

Исследование являлось многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. Пациенты были набраны из 50 общественных больниц и 7 академических больниц в Нидерландах.

  • установление диагноза болезни Паркинсона в течение предыдущих 2 лет на основании стандартных клинических критериев;
  • возраст старше 30 лет.
  • прием антипаркинсонических препаратов до исследования;
  • преобладание в симптомах интенсивного тремора покоя, который приводил к инвалидизации;
  • деменция;
  • атипичный или вторичный паркинсонизм.

Группа раннего начала терапии (207 пациентов) принимала комбинированные препараты (100 мг леводопы + 25 мг карбидопы) 3 раза в сутки на протяжении 80 нед (20 мес). Группа отсроченного начала терапии (210 пациентов) принимала плацебо на протяжении 40 нед, после чего — комбинированные препараты до 80 нед исследования.

Первичный результат

Разница между группами по среднему изменению от исходного уровня до 80-й недели в общем балле по унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale — UPDRS), первичному результату, была незначительной. Среднее изменение составило –1,0±13,1 балла в группе раннего старта и –2,0±13,0 балла в группе отложенного старта, при этом снижение баллов означает улучшение; разница между группами составляла 1,0 балла (p=0,44).

Поправка на базовые оценки

Анализ с поправкой на базовые оценки по UPDRS также не выявил существенных различий между группами через 80 нед (разница 0,6 балла; p=0,60). Изменение показателя UPDRS от базовой линии к 40-й неделе составило –3,1±10,2 в группе с ранним началом и 2,0±12,3 в группе с отсроченным началом, отражая благоприятное влияние леводопы на симптомы заболевания в группе раннего начала.

Оценка скорости прогрессирования симптомов

Оценки скорости прогрессирования симптомов (среднее изменение в неделю по общему баллу UPDRS) между 4-й и 40-й неделей не выявили существенных различий между группой с ранним началом (0,04±0,23 балла в неделю) и группой с отсроченным началом терапии (0,06±0,34 балла в неделю).

Оценки скорости изменений между 44-й и 80-й неделей составили 0,10±0,25 балла в неделю в группе с ранним стартом и 0,03±0,28 балла в неделю в группе с отсроченным стартом. Через 80 нед оценки и доверительные интервалы не показали существенной разницы между двумя группами в баллах по:

  • линейной шкале инвалидности Академического медицинского центра (Academic Medical Center Linear Disability Score — ALDS);
  • краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE);
  • шкале депрессии Бека (Beck Depression Inventory II — BDI-II);
  • опроснику качества жизни при болезни Паркинсона (Parkinson’s Disease Questionnaire-39 — PDQ-39).

Побочные эффекты

В течение первых 40 нед исследования частота тошноты была выше в группе с ранним началом, чем в группе с отсроченным стартом терапии (23,0% против 14,3%; p=0,02). Через 80 нед доля пациентов с моторными осложнениями, включая дискинезии и моторные флюктуации, не отличалась значительно между двумя группами.

Существует ли болезнь-модифицирующий эффект леводопы?

Данное рандомизированное исследование продемонстрировало влияние леводопы на симптомы болезни Паркинсона в первые 40 нед исследования (плацебо-контролируемая фаза испытания), но не было зафиксировано значительного различия в оценке UPDRS на 80-й неделе (все пациенты получали активное лечение после 40 нед), что свидетельствует о том, что степень выраженности симптомов паркинсонизма в конце исследования существенно не различалась у пациентов, получавших раннюю терапию, и пациентов, применявших препарат отсроченно.

Эти данные указывают на то, что леводопа не оказывала болезнь-модифицирующего эффекта. В течение первых 40 нед исследования тошнота была более распространенной среди пациентов, применявших леводопу, чем среди пациентов, получавших плацебо, но частота других побочных эффектов, в частности дискинезий и моторных флюктуаций, связанных с леводопой, существенно не отличалась между двумя группами.

Таким образом, авторы пришли к выводу, что терапия леводопой в дозе 100 мг в сочетании с карбидопой в дозе 25 мг 3 раза в сутки не оказывала благотворного или негативного воздействия на болезнь Паркинсона на ранней стадии.

Читайте также: