Миастения гравис. Патофизиология и лечение миастении гравис

Обновлено: 18.05.2024

Среди аутоиммунных заболеваний миастения (myasthenia gravis), или болезнь Эрба – Гольдфлама – Жолли, занимает особое место. И хотя прошло более ста лет со времени ее описания как первой «синаптической» болезни, и менее семидесяти со времени возникновения предположения о ее связи с патологией нервно-мышечной передачи, миастения и на сегодняшний день остается труднообъяснимым заболеванием. Загадочность остается как в вопросах диагностики, так и лечения, ее «интимной связи» с вилочковой железой, включением в процесс высших вегетативно-обменно-эндокринных уровней, что заставляет считать миастению классическим аутоиммунным заболеванием с доказанной патогенетической неоднородностью процесса. Это связано с разнообразием антигенных «мишеней» нервно-мышечного синапса и, соответственно, вовлечением в патологический процесс белковых структур мышцы, нейрональных холинорецепторов и ионных каналов аксона, различиями эффекторных воздействий аутоантител, вызывающих не только дефицит рецепторов ацетилхолина (АХ) на постсинаптической мембране, но и поражение функциональных свойств ионных каналов рецепторов. Современные представления о патогенезе миастении раскрывают новые патофизиологические механизмы, через которые может осуществляться целенаправленная коррекция синаптической передачи. В этом же причина разнообразия проявления этого заболевания – от самых тяжелых двигательных расстройств с нарушением витальных функций до изолированной (локальной) патологической мышечной утомляемости, что отличает миастению от других нервно-мышечных заболеваний.

Одним из самых важных клинических тестов для диагностики миастении является наличие синдрома патологической мышечной утомляемости произвольной мускулатуры и динамичности в течение суток, их усилений после нагрузки, обратимости или уменьшения степени их выраженности после отдыха. При рассеянном склерозе, полиневропатиях, заболеваниях мотонейрона, СПИДе и при других аутоиммунных и дегенеративных заболеваниях также возникает патологическая мышечная утомляемость. Однако сложно дать как определение самому этому понятию, так и объективную характеристику его степени. А. Ухтомский (1927) характеризовал утомление как упадок деятельности после более или менее длительной работы. Г. Фольборт (1958) полагал, что утомление – это снижение полноценной функции, развивающееся во время длительной и напряженной деятельности. Сопоставляя различные точки зрения, можно выделить основные черты, характеризующие утомление в условиях патологии – работоспособность мышцы снижается значительно быстрее, чем в норме, как объективно, так и субъективно, а отдых не всегда и не полностью восстанавливает работоспособность мышцы. Это характерно для всех заболеваний, для которых присуще утомление, что является признаком неэффективности реиннервации. Но при этом не наблюдается динамичность и обратимость в течение суток, особенно после введение антихолинэстеразных препаратов (АХЭП). Для диагностики миастении применяют только прозерин (неостигмин) и калимин, доза которых подбирается индивидуально. Каждый из этих препаратов имеет ограниченный срок действия, связанный с фармакокинетикой. Кроме того, около 20% больных не отвечают на традиционно используемые виды лечения, составляя резистентную группу [1].

На сегодняшний день актуальность изучения проблемы миастении определяется самым весомым аргументом – несомненным увеличением числа больных с 3-7 человек на 100 тыс. населения в 70-е годы прошлого столетия до 20 – в настоящее время 5.
В этой связи, общее число больных миастенией в Украине в настоящий момент может составлять около 9 200 человек. К большому сожалению, в нашей стране достоверной статистики по миастении нет. Необходимо подчеркнуть, что этому заболеванию в основном подвержено население мегаполиса. Мы также отметили увеличение числа лиц пожилого возраста, больных миастенией. Это можно объяснить как увеличением общего количества таких людей в популяции, так и улучшением диагностики.

Благодаря работам таких выдающихся специалистов как Б.М. Гехт, А.Г. Санадзе, Е.К. Сепп, Н.И. Щербакова, детально изучены особенности нарушений нервно-мышечной передачи у больных миастенией, проведены сопоставления с клиническими и иммунологическими характеристиками, а также выделены три типа патологии нервно-мышечного синапса. Это позволяет регулировать эффективность лечения, определять целесообразность хирургического вмешательства в каждом конкретном случае и в некоторых ситуациях ответить на вопрос взаимоотношения между двумя звеньями заболевания – изменениями вилочковой железы и нарушением нервно-мышечной передачи или отсутствие последней при патологии вилочковой железы. В любом случае диагноз ставится на основании жалоб, анамнестических данных, клинического осмотра, положительной пробы с ингибиторами АХЭП, иммунологических методов исследования, электромиографии (ЭМГ). У 80% больных миастенией в сыворотке крови обнаруживают специфические комплементфиксирующие антитела (АТ) и активированные Т-клетки, способствующие разрушению холинорецепторов. Из этой группы у 10-15% больных миастенией не выявляются АТ к антихолинэстеразным рецепторам (АХР), что позволяет выделить серонегативную (СН) форму. К сожалению, на сегодняшний день подобные иммунологические исследования в Украине не проводят. Установлено, что основной патогенетической мишенью при СН миастении является рецептор постсинаптической мембраны – мышечная тирозинкиназа (muscle-specific kinase, MuSK), который вместе с агрином и рапсином принимает участие в формировании кластеров АХР на постсинаптической мембране 9. ЭМГ позволяет тестировать надежность нервно-мышечной передачи при проведении только в наиболее ослабленных мышцах. Анализируются параметры М-ответа (амплитуда и площадь негативной фазы) и величина декремента при стимуляции мышцы частотой 3 Гц. Обратимость синаптического дефекта объективизируется при повторном исследовании ЭМГ через 40-50 мин после прозериновой пробы.

В основе первого типа лежит дефицит функционирующих рецепторов АХ на постсинаптической мембране. Это классическая форма миастении (генерализованная миастения без тимомы) с началом заболевания в молодом возрасте. Электрофизиологическим эквивалентом этого типа является декремент М-ответа при стимуляции 3 мм/с и составляет 65% случаев постсинаптической модели поражения синапса. В сыворотке больных с первым типом обнаруживаются АТ к рецепторам АХ (серопозитивная миастения).

Второй тип наблюдается у больных генерализованной миастенией, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями, а также у пациентов с туловищными формами без тимомы. При данном типе характерно наличие у одного и того же больного мышц с сочетанной пост- и пресинаптической патологией нервно-мышечного проведения и мышц с классическим постсинаптическим характером поражения. Этот тип имеет электрофизиологическое сходство поражения больных миастенией с синдромом Ламберта – Итона. В сыворотке обнаруживаются АТ к АХР (серопозитивная миастения), также увеличен уровень АТ к мышечному белку титину. Нарушения выделения медиатора АХ могут быть обусловлены не только аутоиммунными процессами, но и поражением механизмов ауторегуляции медиатора на фоне изменения энергетического обеспечения секреторного аппарата в условиях паранеопластического процесса [12, 13].

Третий тип, прозериннегативная форма, отличается отсутствием генерализации процесса при кранио-бульбарных формах без тимомы, отсутствием АТ к АХР и титину (СН миастения) и высокими титрами АТ к специфической MuSK.
По современным представлениям эти АТ нарушают образования группировок (кластеров) АХР, когда последние начинают распределяться диффузно вдоль всей поверхности миофибриллы, как в денервированной мышце 16. Предполагается, что один из возможных эффекторных механизмов АТ к MuSK связан с повышением фосфорилирования АХР, что меняет конформационные свойства ионного канала АХР и повышает готовность к десенситизации 22. Важно подчеркнуть, что больные характеризуются более тяжелым течением заболевания и резистентностью ко многим видам патогенетической терапии. В течение последних лет изучался иммунопатогенез СН миастении. Исследования сыворотки крови серонегативных больных на наличие АТ к MuSK показали, что АТ к MuSK являются достаточно специфичным маркером СН миастении. У 45,5% лиц с СН миастенией отмечено значительное повышение титра АТ к MuSK. Клинические отличия MuSK-позитивных и MuSK-негативных групп СН миастении проявлялись в чувствительности к АХЭП. Так, у серонегативных больных с отсутствием АТ к MuSK отмечалась слабая или частичная обратимость нарушений нервно-мышечной передачи на прозерин. При MuSK-позитивной СН миастении клиническая и электрофизиологическая реакции на прозерин были негативными, а при ЭМГ наиболее часто обнаруживались повторные М-ответы. Поэтому очень важно проводить ЭМГ-исследование с целью выявления особенности нарушений нервно-мышечной передачи, тем более, что проведение каких-либо специфических иммунологических исследований на сегодняшний момент не представляется возможным.

Безусловно, трудно переоценить важность использования этих тестов как критериев диагностики миастении и миастенических синдромов (конгенитальные миастенические синдромы, синдром Ламберта – Итона, ботулизм). Вместе с тем, являясь патогенетическими маркерами повреждения различных звеньев периферического нейромоторного аппарата, АТ далеко не всегда определяют тяжесть течения заболевания. Это, в первую очередь, относится к аутоантителам к АХР и, несколько в меньшей степени, к АТ к поперечнополосатым мышцам. Также известно, что большинство АТ выявляются у больных миастенией, сочетающейся с тимомой. Более того, многие авторы связывают тяжесть течения этой формы миастении с наличием АТ к титину и рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума, полагая, что эти АТ, повреждая мышечный субстрат, приводят к миастенической миопатии. Этот симптом может наблюдаться и при других заболеваниях нервной системы, заболеваниях желез внутренней секреции и обмена веществ.

Изучить эффекты тим(тимом)эктомии (ТТЭ) больных с различными клиническими формами миастении нам помогает опыт многолетней совместной работы с торакальным хирургическим отделением Института общей и неотложной хирургии АМН Украины. По итогам длительного катамнестического наблюдения (1 112 больных), результатам тимэктомии, проведенной у 982 больных, а также данным литературы, можно считать, что удаление вилочковой железы показано больным миастенией молодого возраста, у которых нет противопоказаний к хирургическому лечению, не обнаруживается сочетанных с миастенией эндокринологических и аутоиммунных процессов, а также других неврологических знаков, которые позволили бы предположить наличие у них других миастенических расстройств. В этой группе хороший терапевтический эффект (практическое выздоровление или возвращение к труду при приеме минимальных доз АХЭП) наблюдается у 70-80% больных. Несомненным показанием к хирургическому лечению, несмотря на менее благоприятные результаты, является наличие у больных тимомы. Улучшение уже в первые часы после ТТЭ, которое может продолжаться в течение нескольких дней, отмечали еще основоположники тимэктомии A. Blalock (1941) и G. Keynes (1949), это описывают хирурги и в наше время 30. Однако, мы считаем, что объективный результат ТТЭ можно оценивать не ранее, чем через год после проведения операции, так как этот отдаленный эффект заметно отличается от первоначального (немедленного).

Частота развития миастенических кризов после тимэктомии в нашем исследовании составила 12,3% случаев и была связана со степенью компенсации бульбарных и дыхательных нарушений перед проведением операции, указывая на высокий риск развития «ухудшения заболевания» у пациентов с недостаточно компенсированным поражением жизненно важных мышц. До сих пор нет единого мнения по многим аспектам ТТЭ. Эффективность операции высока (60-70%) у пациентов с началом миастении до 40 лет и без тимомы. При этом частота ремиссии заболевания после удаления тимом не превышает 10-30% 33. В нашем исследовании эффективность тимэктомии в значительной степени зависела от наличия тимомы. Так, стабильная ремиссия миастении после ТТЭ у больных с тимомой наблюдалась в 34,1%, в то время как при удалении
неопухолевого тимуса – в 46,2% случаев. При этом недостаточный эффект или отсутствие ремиссии с необходимостью пожизненного приема глюкокортикостероидов и АХЭП после ТТЭ у пациентов с тимомами встречались значительно чаще (82%) по сравнению с нетимомными больными (29%).

Грозным осложнением как в период патогенетического, так и хирургического лечения является развитие острого дефицита нервно-мышечной передачи в период дыхательных кризов, обусловленного трансформацией недеполяризующего типа блока нервно-мышечной передачи в деполяризующий. Ранняя диагностика дыхательных нарушений у больных миастенией с выявлением электрофизиологических критериев угрозы развития миастенических кризов является важной задачей как невролога, так и хирурга, и достичь этого можно при тесном контакте и сотрудничестве. Вместе с тем, у больных миастенией в ряде случаев возможно развитие критических состояний, так называемых кризов. Мы предлагаем алгоритм диагностики и тактики ведения больных в критических состояниях, при которых, по разным причинам, происходит резкое ухудшение состояния с нарушением витальных функций (таблица).

При наличии нарушений нервно-мышечной передачи у больных миастенией в состоянии криза (миастенического, холинергического или смешанного) необходимо проводить патогенетическую терапию, направленную на коррекцию иммунных расстройств в специализированных медицинских учреждениях.

Лечение миастении при кризах

1. При нарушении ритма дыхания, участии вспомогательной мускулатуры, цианозе, возбуждении, потере сознания, изменении величины зрачков – перевод больного на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) (введение АХЭП и использование ИВЛ одновременно недопустимо). Больной в течение суток должен находиться на ИВЛ. На следующие сутки рекомендовано провести больному пробу с АХЭП с учетом начала действия препарата и отключить от аппарата ИВЛ (не экстубируя!), затем оценить эффективность самостоятельного дыхания. Если в течение 1,5-2 часов больной самостоятельно дышит, процедуру повторить в течение суток 3-4 раза с АХЭП. В случае положительного результата больного экстубируют. Если функция дыхания остается недостаточной и эффект от введения АХЭП непродолжительный, больного подключают к аппарату ИВЛ. До следующих суток прозерин не вводить! Вышеуказанные действия повторить на следующие сутки. Если в течение 3-4 суток не наблюдается положительного эффекта (самостоятельное дыхание) больному необходимо наложить трахиостому для исключения пролежня трахеи. По мере восстановления жизненно важных функций дыхания и глотания больного отключают от аппарата ИВЛ и назначают прием АХЭП.

2. Проведение пульс-терапии (метилпреднизолон).

3. Введение хлористого калия.

4. Введение биовена моно (производитель «Биофарма», Украина) или проведение плазмафереза с удалением 35-40 мл плазмы на 1 кг веса с заменой либо на донорскую, либо на искусственную с учетом нарушения белкового обмена и дефицита инфузионных средств, содержащих донорские белки. В своей практике используем лактопротеин с сорбитолом (действующие вещества: альбумин – 50 г, сорбитол – 60 г, раствор натрия лактата 60% – 35 г в пересчете на натрий лактат – 21 г, натрия хлорид – 8 г, кальция хлорид в пересчете на сухое вещество – 0,1 г, калия хлорид – 0,075 г, натрия гидрокарбонат – 0,1 г).

5. Профилактика пневмонии (не применять аминогликозиды).

6. Проведение симптоматической терапии.

7. Специальный уход.

Современные представления о неоднородности патофизиологических механизмов миастении [18, 19, 43-51] указывают на неоднозначность эффекта основных видов лечения для различных больных: от полного выздоровления у одних пациентов, небольшого улучшения или отсутствия эффекта у других до развития обострений заболевания с миастеническими кризами у третьих 55. Это указывает на необходимость поиска дополнительно патогенетически обоснованной терапии заболевания, требует уточнения критериев целесообразности проведения таких важных мероприятий как тимэктомия, внутривенное введение высоких доз глюкокортикоидных стероидов, оправданность назначения дорогостоящих цитостатических иммуносупрессантов и человеческих иммуноглобулинов. Все вышесказанное предполагает необходимость создания миастенического центра в Украине на базе Харьковского института общей и неотложной хирургии и Харьковского института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины.

Полный список литературы, включающий 57 пунктов, находится в редакции.

Миастения

Информация, представленная на странице, не должна быть использована для самолечения или самодиагностики. При подозрении на наличие заболевания, необходимо обратиться за помощью к квалифицированному специалисту. Провести диагностику и назначить лечение может только ваш лечащий врач.

Содержание статьи:

Что такое миастения?

Миастения — это аутоиммунное заболевание, которое приводит к развитию слабости мышц вследствие нарушения нервно-мышечной передачи. Чаще всего происходит нарушение работы жевательных, лицевых, глазных мышц, реже — мускулатуры органов дыхания.

Основными признаками миастении являются птоз нижнего века, нарушение жевательной и глотательной функции, гнусавость голоса. Диагноз ставится на основании анализа крови на антитела к рецепторам постсинаптической мембраны, а также результатов прозериновой пробы.

Как лечить болезнь? Пациенту показан прием антихолинэстеразных препаратов, которые способствуют восстановлению нервно-мышечной передачи. Также проводится симптоматическая терапия.

Причины возникновения

Что такое миастения и каковы основные причины развития этого заболевания? Точные причины развития патологии не установлены. Известно лишь, что болезнь носит аутоиммунный характер. К факторам, которые могут спровоцировать развитие болезни, относят:

различные патологии нервно-мышечной системы;
гиперфункция щитовидной железы;
гиперплазия;
доброкачественные или злокачественные новообразования;
хронический стресс;
склеродермия;
частые ОРВИ;
энцефалит;
наследственная предрасположенность;
нарушения гормонального фона;
некоторые системные заболевания;
бесконтрольный прием некоторых лекарственных препаратов;
злоупотребление алкоголем Источник:
Прогноз течения миастении. Косачев В.Д., Полякова Л.А., Незговорова В.В. Здоровье – основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения, 2010. ;
наркомания.

Симптомы миастении

Признаки генерализованной формы:

мышечная слабость;
поражение мимических мышц;
одышка, затрудненное дыхание.

Постепенно симптомы нарастают, человек уже не может обслуживать себя сам, ему необходима постоянная помощь других людей ввиду сильнейшей мышечной слабости.

Основные признаки глазной формы:

опущение век;
развитие косоглазия;
двоение в глазах.

Кроме этого, поражаются мышцы глотки, что приводит к проблемам с глотанием. У пациента изменяется голос, появляется гнусавость, речь становится неясной и медленной.

Во время долгой беседы речевые нарушения могут усиливаться, что вызвано повышенной утомляемостью мышц.

Сложность своевременной диагностики заключается в том, что вышеперечисленные симптомы могут пропадать на время, затем проявляться снова. При отсутствии своевременной терапии пациент становится инвалидом. Также возможен летальный исход. В прошлом, когда развитие медицинской науки не позволяло долго проводить искусственную вентиляцию легких смертность составляла 80%. Поэтому при появлении первых тревожных симптомов необходимо немедленно обратиться к специалисту и пройти обследование.

Классификация

1. Глазная. Проявляется такими симптомами, как косоглазие, двоение в глазах, двустороннее опущение век. Может привести к инвалидизации пациента, но не представляет опасности для жизни. При отсутствии лечения может в течение нескольких месяцев перейти в генерализованную форму, что резко ухудшает прогноз Источник:
Эпидемиологические особенности миастении. Хатхе Ю.А., Заболотских Н.В., Иванисова А.В., Петропавловская Т.А., Герасименко Т.А. Кубанский научный медицинский вестник, 25 (1), 2018. с.195-198 .

2. Краниальная. Проявляется вялой мимикой, нарушением жевания, невнятностью речи.

3. Бульбарная. Проявляется неразборчивой речью, гнусавостью голоса, постоянным попаданием в нос жидкости.

1. Врожденная. Хроническая форма болезни, которая встречается крайне редко. Симптомы появляются сразу после рождения и сохраняются в течение всей жизни.

2. Неонатальная. Возникает у детей, которые были рождены от матери с миастенией. Это временная форма заболевания. Симптомы исчезают самостоятельно через несколько недель либо месяцев после рождения.

3. Ювенильная. Чаще всего наблюдается у детей старше 10 лет. У детей младшего возраста может развиваться молниеносно, остро. Если вовремя не начать терапию, то прогноз неблагоприятный.

4. Миастения взрослых Источник:
Миастения: современные подходы к лечению. Каймак Т.В., Калиева А.К., Тургамбаева А.Т., Бикбаев Р.М. Наука и здравоохранение, 2014. .

Диагностика миастении

Прежде всего необходима консультация невролога. Доктор проведет опрос и осмотр пациента, изучит неврологический статус (мышечная сила, рефлексы, координация, тонус мышц, осязание, зрение). Основным признаком болезни является слабость мышц, которая регрессирует после отдыха.

Для подтверждения диагноза пациенту могут быть назначены:

прозериновый тест — укол «Прозерина» приводит к временному увеличению мышечной силы, после чего все возвращается в исходное состояние;
исследование крови — выявляют наличие патологических антител, которые рушат рецепторы нервных импульсов, ответственные за движения в мышцах;
игольчатая миография — в мышцу вводится тонкий электрод, после чего измеряется электрическая активность мышечного волокна;
повторные стимуляции нерва — выявляют, что по мере уставания проведение импульсов ухудшается;
МРТ, КТ – назначают для проведения дифференциальной диагностики с опухолями тимуса.

Лечение миастении

Так как заболевание является аутоиммунным пациенту назначают препараты, которые подавляют работу иммунной системы (цитостатики, гормоны, иммуноглобулины). «Прозерин» и другие специфические лекарства тормозят разрушение ацетилхолина. Это позволяет увеличить его количество в организме и улучшить передачу нервных импульсов. Клинические рекомендации также включают использование препаратов калия для ускорения процесса возбуждения.

Помимо специфической терапии пациенту назначают прием антиоксидантов, а также лекарств для снятия побочных эффектов от основных медикаментов.

Если во время постановки диагноза были обнаружены новообразования в тимусе, то показано хирургическое удаление этой железы с последующей лучевой терапией. Показаниями к проведению оперативного вмешательства являются генерализованная форма болезни у пациентов младше 70 лет и прогрессирование патологии, несмотря на проводимое лечение Источник:
Миастения: современные стратегии лечения. Лапшина О., Комшина К., Антипенко Е., Густов А. Врач, 6, 2017. с.12-15 .

Если в крови сильно повышен уровень антител, то может быть назначена ее очистка искусственными методами. После наступления ремиссии показан массаж, курсы физиотерапии, санаторно-курортное лечение.

Осложнения

Основными осложнениями заболевания являются:

1. Миастенический криз. Это опасное для жизни состояние, которое возникает, когда дыхательные мышцы становятся слишком слабыми и не могут выполнять свои функции. Пациента необходимо незамедлительно перевести на аппаратное дыхание. После этого проводится очистка крови, медикаментозная терапия, что позволяет больному выйти из криза и снова начать дышать самостоятельно.

2. Опухоли вилочковой железы. Диагностируются примерно у 15% пациентов с миастенией. В большинстве случаев новообразования доброкачественные.

3.Злокачественная анемия. При данной патологии витамин В12 плохо усваивается из пищи, что приводит к развитию неврологических проблем.

4. Нарушение функции щитовидной железы Источник:
Лечение и реабилитация больных миастенией. Быков Ю.Н., Смолин А.И. Сибирский медицинский журнал (Иркутск) №14, 2013. с.7-9 .

Профилактика

Чтобы избежать развития заболевания, продлить ремиссию, улучшить прогноз, рекомендуется соблюдать следующие рекомендации:

Миастения гравис

Миастения характеризуется эпизодами мышечной слабости и быстрой утомляемости, в основе чего лежит деструкция ацетилхолиновых рецепторов факторами гуморального и клеточного иммунитета. Она чаще встречается у молодых женщин и пожилых мужчин, хотя может развиться у лиц любого пола и возраста. Симптомы усугубляются при нагрузке на мышцы и уменьшаются в состоянии покоя. Диагностика основывается на измерении сывороточных уровней антител к ацетилхолиновому рецептору (АХР), электромиографии и прикроватным тестам (тест со льдом, тест покоя). Лечение включает в себя антихолинэстеразные препараты, иммунодепрессанты, кортикостероиды, плазмаферез, внутривенный иммуноглобулин и, в некоторых случаях, тимэктомию.

Миастения чаще всего развивается у женщин в возрасте от 20 до 40 лет и у мужчин от 50 до 80, но может возникнуть в любом возрасте, включая детский.

Миастения развивается в результате аутоиммунной атаки на постсинаптические ацетилхолиновые рецепторы, вследствие чего нарушается нервно-мышечная передача. Причина образования аутоантител неизвестна, но заболевание связывают с патологией тимуса, аутоиммунным тиреоидитом и другими аутоиммунными нарушениями (например, с ревматоидным артритом Ревматоидный артрит (РА) Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание, поражающее прежде всего суставы. Патологические изменения при РА опосредовано цитокинами, хемокинами и металлопротеиназами. Прочитайте дополнительные сведения (СКВ), пернициозной анемией Недостаточность витамина B12 Алиментарный дефицит витамина В12 обычно является результатом недостаточного усвоения, но может развиваться и у вегетарианцев, которые не принимают витаминные добавки. Дефицит вызывает мегалобластную. Прочитайте дополнительные сведения ).

Роль тимуса при миастении неясна, но 65% пациентов имеют гиперплазию тимуса, а 10% имеют тимому. Около половины опухолей тимуса являются злокачественными.

Преципитирующие факторы для миастении гравис включают

Некоторые лекарственные средства (например, аминогликозиды, хинин, сульфат магния, прокаинамид, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы иммунных контрольных точек)

Патологические антитела

У большинства пациентов с миастенией гравис вырабатываются антитела к рецепторам ацетилхолина (АхР); эти антитела связываются с АхР на постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе и прерывают нервно-мышечную передачу. Около 10–20% пациентов с генерализованной миастенией не имеют антител к ацетилхолиновым рецепторам (АхР) в сыворотке крови. До 50% таких АХР-АТ-негативных пациентов имеют антитела к мышечной тирозинкиназе (MuSK), ферменту поверхностной мембраны, который способствует агрегации молекул ацетилхолиновых рецепторов при формировании нервно-мышечного синапса. Однако антитела к MuSK отсутствуют у большинства пациентов с антителами к ацетилхолиновым рецепторам или с изолированной глазной формой миастении.

Клиническое значение антител к MuSK продолжает изучаться, однако известно, что у пациентов с этими антителами гораздо ниже риск гиперплазии тимуса или тимомы, они хуже отвечают на лечение антихолинэстеразными препаратами и могут нуждаться в более агрессивной иммунотерапии, чем пациенты с антителами к ацетилхолиновым рецепторам.

Редкие формы

Глазная миастения характеризуется поражением только наружных мышц глаза. Она встречается у 15% пациентов.

Врожденная миастения является редким аутосомно-рецессивным заболеванием с дебютом в детском возрасте. Это заболевание не является иммуноопосредованным и вызвано пресинаптическими или постсинаптическими нарушениями, которые включают следующие:

Снижение ресинтеза ацетилхолина в связи с недостаточностью ацетилхолинтрансферазы

Недостаточность ацетилхолинэстеразы концевой пластинки

Структурные аномалии постсинаптического рецептора

Офтальмоплегия часто встречается у пациентов с врожденной миастенией.

Миастения новорожденных встречается у 12% детей, матери которых страдают миастенией. Это связано с иммуноглобулинами класса IgG, которые пассивно проникают через плаценту. Это приводит к развитию общей мышечной слабости, которая проходит через несколько дней или недель, по мере снижения титра антител. В соответствии с этим такие пациенты нуждаются в поддерживающей терапии.

Симптомы и признаки миастении гравис

Наиболее распространенными симптомами миастении являются:

Мышечная слабость после мышечной нагрузки.

Слабость проходит после отдыха, но при повторной нагрузке рецидивирует. Мышечная слабость при миастении уменьшается при снижении температуры.

В 40% случаев первоначально поражаются мышцы глаз, позже распространенность этого поражения достигает 85%, а частота изолированного мышечного поражения составляет 15%. При манифестации заболевания в виде глазных симптомов, генерализованная миастения развивается у 78% пациентов в течение 1 года и у 94% в течение первых 3 лет.

Сила сжатия кисти в кулак может меняться от сниженной до нормальной («пожатие доярки»). Может развиться слабость мышц шеи. Часто встречается слабость в проксимальных отделах конечностей. У некоторых пациентов развиваются бульбарные нарушения (например, изменения голоса, назальная регургитация, поперхивание, дисфагия). При этом чувствительность и сухожильные рефлексы не изменяются. Выраженность нарушений колеблется с периодом от нескольких минут до нескольких часов и дней.

Миастенический криз – это тяжелый генерализованный тетрапарез или угрожающая жизни слабость дыхательных мышц, которая хотя бы один раз развивается примерно у 15–20% пациентов. Он часто связан с инфекцией, активирующей иммунную систему. После появления начальных признаков нарушения дыхания тяжелая дыхательная недостаточность может наступить очень быстро.

Холинергический криз – это мышечная слабость, которая развивается вследствие передозировки антихолинэстеразных препаратов (например, неостигмина, пиридостигмина). Криз легкой степени сложно отличить от ухудшения течения миастении. Тяжелый холинергический криз может легко диагностироваться, поскольку в отличие от миастении, он характеризуется мышечными фасцикуляциями, повышенным слезотечением и саливацией, тахикардией и диареей.

Диагностика миастении гравис

Прикроватные пробы (холодовой тест [со льдом], тест на покой)

Определение уровня антител ацетилхолинового рецептора, электромиография, или оба метода

Заподозрить диагноз миастения гравис позволяют симптомы и признаки заболевания, подтвержденные результатами анализов.

Прикроватное тестирование

Традиционный тест с антихолинэстеразными препаратами, который проводится «у постели больного» с использованием короткодействующего (

Поскольку мышечная слабость при миастении уменьшается при снижении температуры, у пациентов с птозом можно провести тест со льдом. Для этого пакет со льдом прикладывают к закрытому глазу пациента на 2 минуты. Результат теста считается положительным, если птоз полностью или частично проходит. Тест со льдом обычно не показателен при наличие у пациентов офтальмопареза.

Пациенты с офтальмологическими парезами могут быть обследованы с помощью тестов на расслабление. Для проведения этого теста пациентов просят спокойно лежать в темной комнате в течение 5 минут с закрытыми глазами. Результат пробы считается положительным, если после отдыха парез глазодвигательных мышц разрешается.

Определение антител и электромиография

Даже если один из тестов у постели больного является однозначно положительным, для подтверждения диагноза необходим один или два из следующих пунктов:

Определение сывороточных уровней антител к ацетилхолиновым рецепторам

Антитела к ацетилхолиновым рецепторам имеются у 80–90% пациентов с генерализованной и только у 50% пациентов с глазной формой заболевания. Уровень антител не коррелирует со степенью тяжести заболевания. Тест на антитела к MuSK является положительным приблизительно у 50% пациентов без антител к ацетилхолиновым рецепторам.

При ЭМГ с использованием повторяющихся стимулов (2-3 в 1 секунду) у 60% пациентов выявляют снижение амплитуды электрически вызванного ответа мышцы более чем на 10%. ЭМГ одиночного волокна позволяет выявить нарушение нервно-мышечной проводимости у более чем 95% пациентов.

Дальнейшие исследования

После установления диагноза миастении необходимо выполнить КТ или МРТ органов грудной клетки на предмет поиска гиперплазии тимуса и тимомы.

Следует провести скрининговые тесты на выявление аутоиммунных заболеваний, часто сопровождающих миастению (например, пернициозная анемия Недостаточность витамина B12 Алиментарный дефицит витамина В12 обычно является результатом недостаточного усвоения, но может развиваться и у вегетарианцев, которые не принимают витаминные добавки. Дефицит вызывает мегалобластную. Прочитайте дополнительные сведения , аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит Диагностика Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание, поражающее прежде всего суставы. Патологические изменения при РА опосредовано цитокинами, хемокинами и металлопротеиназами. Прочитайте дополнительные сведения ).

Пациентов с миастеническим кризом необходимо оценить на предмет наличия инфекционного триггера.

Оценка функции легких (например, форсированная жизненная емкость легких) помогает оценить угрозу развития дыхательной недостаточности.

Лечение миастении гравис

Антихолинэстеразные препараты для уменьшения выраженности симптомов

Чтобы уменьшить аутоиммунную реакцию, применяют кортикостероиды, иммуномодулирующую терапию (например, внутривенно иммуноглобулин [ВВИГ], плазмаферез), иммунодепрессанты или тимэктомию

Симптоматическое лечение

Антихолинэстеразные препараты составляют основу симптоматического лечения, однако они не влияют на патологический процесс. Более того, они редко устраняют все симптомы, и заболевание может стать рефрактерным к их применению.

Лечение пиридостигмином начинается с 60 мг перорально каждые 3–4 часа и увеличивается до максимальной дозы 120 мг за один прием, основываясь на симптомах заболевания. При необходимости парентерального введения (например, из-за дисфагии) можно применять неостигмин (1 мг соответствует 60 мг пиридостигмина). Антихолинэстеразные средства могут вызывать колики в животе и диарею, которые лечат атропином в дозе 0,4 до 0,6 мг перорально (назначают с пиридостигмином или неостигмином) или пропантелином 15 мг 3-4 раза в день.

Пациенты, которые хорошо отвечали на лечение, а затем у них началось ухудшение, требуют респираторной поддержки вследствие того, что у них может быть холинергический криз, и применение антихолинэстеразных препаратов следует прекратить на несколько дней.

Иммуномодулирующее лечение

Иммунодепрессанты (например, кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин) подавляют аутоиммунную реакцию и замедляют течение заболевания, но не приводят к быстрому уменьшению выраженности симптомов. Таким образом, пациенты с миастеническим кризом нуждаются в лечении с помощью внутривенного иммуноглобулина или плазмафереза. При введении внутривенных иммуноглобулинов в дозе 400 мг/кг 1 раз в день в течение 5 дней у 70% пациентов улучшение наступает через 1–2 недель. Эффект может длиться от 1 до 2 месяцев. Плазмаферез (например, 5 сеансов с удалением 3–5 л плазмы в течение 7-14 дней) обладает аналогичным эффектом.

В поддерживающей терапии необходимы глюкокортикоиды, но при миастеническом кризе они не оказывают немедленного действия. Более чем в половине случаев после начала лечения глюкокортикоидами в высокой дозе наступает резкое ухудшение. Лечение начинается с преднизолона в дозе 10 мг перорально 1 раз в день, каждую неделю доза увеличивается на 10 мг вплоть до 60 мг, и пациент принимает ее в течение приблизительно 2 месяцев с последующим меленным снижением. Улучшение наступает через несколько месяцев; затем дозу необходимо снизить до необходимого минимума, обеспечивающего контроль симптомов.

Азатиоприн по 2,5–3,5 мг/кг 1 раз в день может оказаться столь же эффективным, как и глюкокортикоиды, хотя улучшение может отсутствовать в течение многих месяцев. За счет приема циклоспорина 2,0–2,5 мг/кг перорально 2 раза в сутки можно уменьшить дозу глюкокортикоидов. Эти препараты требуют особой осторожности.

Другими эффективными препаратами могут оказаться метотрексат, циклофосфамид и микофенолата мофетил. Пациентам с рефрактерным заболеванием могут принести пользу моноклональные антитела (например, ритуксимаб, экулизумаб) и новый модифицированный моноклональный фрагмент Fc IgG1 эфартигимод, но они являются дорогостоящими.

Тимэктомия может быть показана пациентам с генерализованной миастенией, если их возраст

Ключевые моменты

Миастению следует заподозрить у пациентов с птозом, диплопией и мышечной слабостью после нагрузки на соответствующие мышцы.

Для подтверждения диагноза необходимо определить уровень антител к ацетилхолиновым рецепторам (обычно они выявляются при миастении) и/или провести электромиографию (ЭМГ).

После подтверждения диагноза необходимо провести исследования на предмет гиперплазии тимуса, тимомы, гипертиреоидизма и аутоиммунных заболеваний, которые часто сочетаются с миастенией.

У пациентов с врожденной миастенией эти препараты не применяются. У большинства пациентов следует применять антихолинэстеразные препараты для уменьшения выраженности симптомов и иммуномодулирующие препараты и методы лечения для замедления прогрессирования заболевания и уменьшения выраженности симптомов.

Пациентам с миастеническим кризом назначают ВВИГ или плазмаферез.

При внезапном ухудшении состояния пациента, который хорошо отвечал на лечение, необходимо обеспечить ему респираторную поддержку и отменить антихолинэстеразные препараты на несколько дней, так как они могли вызвать холинергический криз.

Заболевания периферической нервной системы

Рис. 8.15 Высвобождение нейротрансмиттера и его взаимодействие с никотиновыми рецепторами в нервно-мышечном синапсе. При миастении гравис никотиновые рецепторы блокируются антителами, предотвращая взаимодействие между нейротрансмиттерами и рецепторами. АХ — ацетилхолин.

Миастения гравис — редкое аутоиммунное заболевание, влияющее на нервно-мышечную систему (рис. 8.15). Характерные симптомы: слабость скелетных мышц и утомление после кратковременного периода повторной деятельности с восстановлением после короткого периода отдыха. Однако в случае прогрессирования болезни сила мышцы у пациентов не всегда возвращается к исходному состоянию после отдыха. Около 85% больных миастенией испытывают общую слабость, поражающую веки, глазные мышцы, мышцы туловища, диафрагмы и длинные мышцы шеи. Иногда слабость ограничивается только веками и экстраокулярными мышцами (15% пациентов), что проявляется птозом.

Миастения гравис встречается в США приблизительно в 100 случаях на 1 млн, обычно у женщин в возрасте около 50 лет и у мужчин старше 60 лет.

Патофизиологические особенности миастении гравис—результат дефицита никотиновых холинергических рецепторов в мышцах

При миастении гравис количество никотиновых холинергических рецепторов в концевых мышечных пластинах составляет только « 30% нормы. Дефицит рецепторов связан с иммунологическим ответом, вовлекающим тимус, т.к. сила мышц у таких пациентов обычно улучшается после тимэктомии. В сыворотке крови пациентов с миастенией присутствуют антитела к никотиновому рецептору, и антиген может быть локализован в тимусе (рис. 8.16), т.к. холинергические рецепторы обнаружены на поверхности мышечных клеток в тимусе.

Рис. 8.16 Источник образования антигенов и антител при миастении гравис. Схематическое изображение участка тимуса, который содержит модифицированные мышечные клетки с никотиновыми рецепторами на поверхности. Предполагается, что эта железа может быть источником антигена, который служит моделью для получения никотиновых антител у больных миастенией. Эти антитела блокируют никотиновые рецепторы в нервно-мышечном соединении и предотвращают взаимодействие между нейротрансмиттером и никотиновыми рецепторами (см. рис. 8.18). АХ — ацетилхолин.

При миастении гравис сокращение скелетных мышц неадекватно для поддержания физической активности

При миастении гравис мышечное сокращение не может быть поддержано, т.к. число взаимодействий нейромедиатор-рецептор меньше нормы вследствие уменьшения количества доступных для функционирования никотиновых рецепторов в концевых мышечных пластинах из-за антител (см. рис. 8.16). В связи с этим во многих мышечных волокнах происходит нарушение передачи, т.е. потенциалы действия могут быть сгенерированы лишь в небольшом количестве мышечных волокон. Вероятно, поэтому сокращение невозможно даже после не большого периода мышечной активности. Однако это можно предотвратить увеличением числа холинергических взаимодействий нейромедиатор-рецептор.

Эффективная лекарственная терапия миастении гравис увеличивает число холинергических взаимодействий нейромедиатора с рецептором

Лечение миастении гравис заключается в следующем:

увеличение концентрации АХ в нервно-мышечном синапсе (например, антихолинэстеразными средствами);

подавление иммунного ответа.

АХ неэффективен как лекарственный препарат, т.к. быстро метаболизируется ацетилхолинэстеразой в НМС и вызывает неблагоприятные эффекты стимуляции мускариновых рецепторов. Однако концентрация АХ в НМС может быть увеличена антихолинэстеразными средствами, которые ингибируют метаболизм АХ. Максимальные эффекты антихолинэстеразных средств обычно развиваются быстро в начале лечения, но после нескольких недель или месяцев терапии такие средства теряют эффективность. Тогда необходимо добавить другие препараты.

Фермент холинэстераза, которую ингибируют этими средствами, существует в двух структурно связанных изоэнзимах: (1) ацетилхолинэстераза (метаболизирует ацетилхолин), которая найдена преимущественно в НМС (и холинергических нейроэффекторных синапсах); (2) семейство эстераз, называемое псевдохолинэстераза или бутирилхолинэстераза (субстраты — неспецифические эфиры), которые найдены главным образом в плазме крови. Эти две разновидности фермента имеют два главных участка связывания — эстеразный и анионный, за которые антихолинэстеразные лекарства конкурируют с ацетилхолином, что ингибирует его метаболизм. Лекарства, которые ингибируют ацетилхолинэстеразу, можно объединить в две группы на основании участка связывания и стабильности взаимодействия с ферментом (например, обратимые и необратимые ингибиторы).

Карбаматы — обратимые антихолинэстеразные средства, широко используемые в лечении миастении гравис

Карбаматы, особенно неостигмин и пиридостигмин, обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу, связываясь в анионных и эстеразных участках. В течение периода ингибирования (3-6 час) концентрация АХ в НМС увеличивается, в результате происходят повторные взаимодействия с уменьшенным числом никотиновых холинергических рецепторов. Это ведет к улучшению сокращения мышц у пациента с миастенией. Оба средства назначают внутрь, но пиридостигмин имеет большую биодоступность и длительность действия (T1/2 = 4 час), чем неостигмин (Т1/2 = 2 час), и всасывается не полностью.

Силу дыхательных движений и жизненную емкость легких обычно используют для мониторирования увеличения мышечной силы после приема антихолинэстеразных средств

Для контроля и диагностики миастении гравис используют антихолинэстеразное средство ультракороткого действия — эдрофоний хлорид. Этот метод контроля является профилактической мерой для предотвращения передозировки, которая может уменьшить мышечную силу за счет АХ-вызванной блокады деполяризации никотиновых холинергических рецепторов в НМС у пациентов с миастенией гравис. Эдрофоний хлорид конкурирует с ацетилхолином за обратимое связывание в анионном участке ацетилхолинэстеразы. Улучшение мышечной силы с помощью эдрофония хлорида длится около 5 мин, если препарат вводят внутривенно. Однако, несмотря на непродолжительное действие эдрофония хлорида, в наличии должен быть атропин, чтобы противостоять мускариновым побочным эффектам в результате накопления ацетилхолина.

Для лечения миастении гравис также используют длительно действующие (более 3-8 час) антихолинэстеразные средства типа амбенония. Этот препарат действует подобно карбаматам. Фосфорорганические соединения редко используют в клинике, т.к. трудно контролировать дозы из-за необратимого связывания этих препаратов с эстеразным центром ацетилхолинэстеразы. Фосфорорганические антихолинэстеразные вещества используют прежде всего как инсектициды (например, паратион, малатион) и как химическое оружие (например, табун, зарин). Иногда для лечения некоторых форм глаукомы применяют эхотиофат.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Эти эффекты возникают из-за накопления ацетилхолина, ведущего к возбуждению мускариновых рецепторов во многих тканях. Побочными эффектами могут быть абдоминальные спазмы, гиперсаливация, увеличение бронхиальной секреции, миоз и брадикардия. Эти эффекты устраняют антагонисты мускариновых рецепторов типа атропина, но обычно его не назначают, поскольку лучше не маскировать появление мускариновых эффектов, которые являются показателем чрезмерной антихолинэстеразной терапии. Большинство пациентов становятся толерантными к этим неблагоприятным эффектам.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Эффективность антихолинэстеразных веществ снижается, а симптомы миастении гравис усиливаются, если пациент подвергается воздействию тубокурарина (антидеполяризующий миорелаксант) или амино-гликозидного антибиотика, который нарушает нервно-мышечную передачу.

ЛЕКАРСТВА, КОТОРЫЕ ПОДАВЛЯЮТ ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ МИАСТЕНИИ ГРАВИС. Поскольку эффективность антихолинэстеразной терапии часто уменьшается через несколько недель или месяцев, используют дополнительные терапевтические меры: назначение иммунодепрессантов типа глюкокортикостероидов, которые показаны, если мышечная сила неадекватна.

Механизм действия глюкокортикостероидов обсужден подробно в Кортикостероиды. Глюкокортикостероиды используют в лечении миастении гравис, т.к. они ингибируют синтез антител к никотиновым холинергическим рецепторам в НМС (табл. 8.6). Для этого обычно назначают преднизолон или преднизон, что ведет к увеличению числа доступных никотиновых холинергических рецепторов для взаимодействия с АХ. В результате сила мышц у пациентов с миастенией улучшается. Есть предположение, что полезные эффекты преднизолона могут быть частично обусловлены увеличенным синтезом АХ-рецепторов, которые также улучшают нервно-мышечную передачу при миастении гравис из-за подавления образования антител.

Республиканский миастенический центр

Миастения (myasthenia gravis) - аутоиммунное заболевание, основным проявлением которого является синдром патологической мышечной утомляемости (нарастание слабости скелетной мускулатуры после физической нагрузки, увеличение силы после отдыха). Нарушение функции иммунной системы приводит к выработке антител против собственных клеток организма (в большинстве случаев - против ацетилхолиновых рецепторов скелетной мускулатуры).

Для оказания стационарной и консультативной медицинской помощи пациентам с миастенией на базе ГУ «РНПЦ неврологии и нейрохирургии» работает республиканский миастенический центр. В Миастеническом центре накоплен значительный опыт по ведению пациентов с миастенией, предупреждению миастенических кризов и выведению пациентов из кризов. Центр ведет научную работу, участвует в международных конгрессах и семинарах. На 1 января 2015 года под наблюдением находится 1015 человек.

Руководитель Центра – профессор, доктор медицинских наук Лихачев С.А.

Помощь пациентам оказывают

В консультативно-поликлиническом отделении

Врач-невролог 1-ой категории, Заведующий неврологическим отделением №1 Гвищ Татьяна Геннадьевна
Доктор медицинских наук, высшая квалификационная категория Ходулев Василий Иосифович- проводит нейроэлектромиографию
Врач-невролог, кандидат медицинских наук Осос Елена Леонидовна

В стационаре

Ведущий научный сотрудник неврологического отдела, кандидат медицинских наук, доцент, врач высшей квалификационной категории Астапенко Анна Викторовна
Врач-невролог (заведующий) неврологического отделения №2 РНПЦ неврологии и нейрохирургии, высшая квалификационная категория, к.м.н. Корбут Татьяна Викторовна
Врач-анестезиолог-реаниматолог (заведующий) отделения анестезиологии и реанимации №1, высшая квалификационная категория Ракоть Геннадий Чеславович

Основными функциями Центра являются

создание регистра пациентов с миастенией в Республике Беларусь
проведение эпидемиологических исследований по заболеваемости и инвалидности
оказание специализированной лечебной и консультативной помощи пациентам с миастенией
обеспечение преемственности в работе Центра с другими ЛПУ Республики
организация и проведение научно-практических семинаров и конференций по данной патологии
издание информационно-методических материалов
проведение научно-практических исследований, апробация и внедрение новых методов диагностики и лечения по данному заболеванию

Порядок направления на консультацию

На консультативный прием в Центр пациенты с миастенией могут быть направлены врачами-неврологами (заведующими отделений) амбулаторно-поликлинических и стационарных ЛПУ Республики в плановом порядке. При отсутствии направления от лечащего врача (а также жители других государств) можно получить платную консультативную помощь.

Запись на консультацию осуществляется ежедневно (кроме выходных) по телефону +375 17 370-70-39.

Прием пациентов ведется в консультативно-поликлиническом отделении в рабочие дни с 9.00 до 12.00 по предварительной записи.

Стационарное лечение осуществляется на базе 2-го неврологического отделения РНПЦ неврологии и нейрохирургии после консультативного заключения специалиста Центра. Хирургическое лечение (эндоскопическая тимэктомия) выполняется на базе ГУ «РНПЦ онкологии и радиологии имени Н.Н. Александрова» и ГУ «Республиканский клинический медицинский центр»

Показания для направления в Центр

впервые выявленные случаи миастении и подозрение на миастению
декомпенсация заболевания
коррекция проводимой терапии

Показания для госпитализации в РНПЦ неврологии и нейрохирургии

тяжелое течение заболевания (4-5 степени тяжести по шкале MGFA)
уточнение диагноза в трудных диагностических случаях
подготовка к тимэктомии

Наши контакты как проехать в центр

Адрес: Республика Беларусь, 220114, г. Минск, ул. Ф. Скорины, д. 24

Читайте также: