Морфология гиперинсулинизма. Патологическая анатомия инсуломы
Обновлено: 09.05.2024
НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2010;56(6): 41‑47
Меликян М.А. Врожденный гиперинсулинизм. Проблемы эндокринологии. 2010;56(6):41‑47.
Melikian MA. Congenital hyperinsulinism. Problemy Endokrinologii. 2010;56(6):41‑47. (In Russ.).
Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) - одна из основных причин развития персистирующих гипогликемических состояний в детском возрасте. Биохимически ВГИ характеризуется неадекватной гиперсекрецией инсулина β-клетками поджелудочной железы. ВГИ является гетерогенным заболеванием в отношении как клинических проявлений и морфологических форм, так и молекулярно-генетических дефектов, лежащих в его основе. В настоящей статье изложены современные взгляды на основные механизмы развития ВГИ, представлена клиническая характеристика заболевания, предложены международные протоколы обследования и лечения детей, страдающих данной патологией.
Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) — наследственное заболевание, характеризующееся неадекватной гиперсекрецией инсулина β-клетками поджелудочной железы, что приводит к развитию персистирующих гипогликемических состояний. В литературе описаны 8 генов, участвующих в развитии ВГИ. От 40 до 60% случаев ВГИ связаны с дефектами генов KCNJ11 и ABCC8, кодирующих белки, которые участвуют в работе АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток поджелудочной железы. Около 15—20% связаны с активирующими мутациями в генах GCK и GLUD1, участвующих в регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы. В литературе [1] также имеются единичные описания случаев ВГИ, связанных с дефектами генов HADH, HNF4α, INSR, UCP2. В 30—40% всех случаев ВГИ не удается выявить молекулярно-генетических дефектов в указанных генах.
Распространенность ВГИ варьирует от 1:30 000 до 1:50 000 новорожденных, а в популяциях с высоким уровнем близкородственных браков достигает 1:2500 новорожденных [2, 3].
ВГИ был впервые описан как «идиопатическая гипогликемия детского возраста» ученым I. MacQuarrie [4] в 1954 г. В дальнейшем ВГИ обозначали такими терминами, как, например, «лейцин-чувствительная гипогликемия», «синдром дисрегуляции β-клеток», «персистирующие гиперинсулинемические гипогликемии младенческого возраста». Длительное время для определения ВГИ использовался термин «незидиобластоз» [3]. Этот термин был введен Г. Лейдло еще в 1938 г.
Незидиобластоз — тотальная трансформация протокового эпителия поджелудочной железы в β-клетки, продуцирующие инсулин. К настоящему времени доказано, что подобная морфологическая картина является нормальной в младенческом возрасте и не служит причиной гиперинсулинизма [5].
Морфологически ВГИ разделяют на 3 основные формы: диффузную, при которой поражены все β-клетки поджелудочной железы, фокальную, если очаг поражения ограничен небольшим участком гиперплазированных клеток, содержащих крупные ядра, и атипичную [6, 7].
Истинной причиной гиперсекреции инсулина при ВГИ является чаще всего неадекватная работа АТФ-зависимых К-каналов β-клеток поджелудочной железы, что обусловлено молекулярно-генетическими дефектами генов KCNJ11 и ABCC8 [1].
Нарушения функции АТФ-зависимых К-каналов, а также дефекты регуляции внутриклеточного метаболизма глюкозы могут приводить к развитию гиперинсулинемических гипогликемических состояний. Наиболее частой причиной ВГИ являются инактивирующие мутации генов KCNJ11 и ABCC8 [8—11].
АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток представляют собой октамерные структуры, внутренние отделы которых представлены 4 субъединицами белка Kir6.2, кодируемого геном KCNJ11, а наружные — 4 субъединицами белка SUR1, кодируемого геном ABCC8. Данные каналы способны изменять степень поляризации мембраны клетки. Функциональная активность каналов регулируется уровнем внутриклеточных адениновых нуклеотидов. Инактивирующие мутации генов KCNJ11 и ABCC8 приводят к закрытию данных каналов, что влечет за собой избыточное поступление Cа 2+ в клетку и гиперсекрецию инсулина [1, 8].
Описаны как аутосомно-рецессивные, так и аутосомно-доминантные мутации указанных генов. К настоящему моменту выявлено более 150 мутаций в гене ABCC8 и 25 мутаций в гене KCNJ11 [12].
ВГИ, связанный с рецессивными мутациями генов KCNJ11 и ABCC8, характеризуется тяжелым течением, ранним дебютом гипогликемии и, как правило, не поддается консервативной терапии. Доминантно наследуемые формы протекают мягче, манифестируют позже и в большинстве случаев чувствительны к терапии диазоксидом [1, 6, 13].
Помимо нарушений работы АТФ-зависимых калиевых каналов β-клеток причинами развития ВГИ могут служить нарушения работы ферментов, участвующих во внутриклеточном метаболизме глюкозы. К ним относятся глюкокиназа, глутаматдегидрогеназа и 3-гидрокси-ацилКоА-дегидрогеназа.
Глюкокиназа — один из важных регуляторных факторов секреции инсулина. Данный фермент катализирует реакцию фосфорилирования глюкозы в ее активный метаболит — глюкозо-6-фосфат. Активирующие доминантные мутации гена GCK приводят к увеличению экспрессии фермента, что влечет за собой гиперсекрецию инсулина [14]. Данная форма ВГИ характеризуется вариабельностью клинической картины. Описано бессимптомное течение. Некоторые мутации проявляют себя лишь гипогликемическими состояниями после приема пищи при сохранении нормального уровня глюкозы крови натощак. Существуют также описания тяжелых, резистентных к терапии, форм [15].
Митохондриальный фермент глутаматдегидрогеназа (кодируется геном GLUD1) катализирует реакцию превращения глутамина в α-кетоглутарат и аммоний. Мутации гена GLUD1 ослабляют чувствительность фермента к лейцину, который является его специфичным ингибитором, что приводит к повышению активности фермента и избыточной продукции АТФ за счет активирующего влияния лейцина и аммония на реакции цикла Кребса [16]. Отмечается повышение уровня аммиака крови. Эта форма ВГИ также носит название гипераммониемийной лейцинчувствительной гипогликемии. Мутации в гене GLUD1 наследуются по аутосомно-доминантному типу. Гипогликемические состояния при дефектах глутаматдегидрогеназы купируются низкопротеиновой диетой, хорошо поддаются терапии диазоксидом [17, 18].
Другой редкой причиной рецессивно наследуемого ВГИ являются дефекты гена HADH, кодирующего фермент 3-гидрокси-ацилКоА-дегидрогеназу. Данный фермент катализирует предпоследнюю реакцию в процессе β-окисления короткоцепочечных жирных кислот, в результате которой образуется 3-кето-ацилКоА. Инактивирующие мутации гена HADH приводят к гиперпродукции инсулина и избыточному накоплению продуктов кетогенеза. Механизм гиперинсулинизма при этих мутациях остается неясным. Это единственная форма гиперинсулинемической гипогликемии, протекающая с кетозом. Характерно повышение уровня 3-гидроксибутирил-карнитина в крови и 3-гидроксиглутарата в моче. Как правило, течение мягкое и отмечается хороший терапевтический эффект от диазоксида [19, 20].
Фокальные формы ВГИ формируются в случае соматического снижения гомозиготности унаследованной от отца мутации в генах ABCC8 и KCNJ11 и специфической потери материнской аллели в регионе импринтинга на 11р 15. При этом происходит изменение экспрессии импринтинговых генов в регионе 11р 15.5: снижается экспрессия генов H19 и Р57KIP2, являющихся супрессорами опухолевого роста, и увеличивается экспрессия гена, кодирующего инсулиноподобный фактор роста 2-го типа (IGF2), являющийся мощным фактором пролиферации клеток. Подобное сочетание нарушений импринтинга с наследованием мутации в генах KCNJ11 или ABCC8 приводят к развитию фокального аденоматоза ткани поджелудочной железы [21]. Данные формы заболевания составляют около 40% всех случаев ВГИ [1]. По своим клиническим проявлениям фокальный ВГИ не отличается от диффузного. При своевременной постановке молекулярно-генетического диагноза и визуализации образования возможно хирургическое лечение в виде селективной резекции фокуса, что приводит к полному выздоровлению [21, 22]. Основные генетические формы ВГИ представлены в табл. 1.
Клиническая картина. ВГИ, как правило, манифестирует в неонатальный период, однако возможен и более поздний дебют, вплоть до 3-летнего возраста. Чем раньше проявляется заболевание, тем тяжелее оно протекает [6, 23]. Гипогликемические состояния при ВГИ обычно носят тяжелый характер и быстро приводят к развитию судорог и потере сознания. Описаны и мягкие формы, протекающие почти бессимптомно, проявляющиеся лишь гиподинамией и сниженным аппетитом. В связи с избыточной продукцией инсулина еще во внутриутробном периоде дети с ВГИ, как правило, рождаются крупными. При рождении часто выявляется макросомия, кардиомиопатия, гепатомегалия [7]. У матерей может отмечаться избыточная прибавка массы тела во время беременности. Для поддержания нормогликемии детям с ВГИ требуются крайне высокие дозы глюкозы. Потребность во внутривенной инфузии раствора глюкозы может достигать 20 мг/кг/мин [6, 7, 23].
Дифференциальная диагностика. ВГИ необходимо дифференцировать от других форм гипогликемии, таких как врожденные дефекты β-окисления жирных кислот; синдромальные формы гиперинсулинизма (синдром Беквита—Видемана, синдром Сотоса, синдром Ашера и др.), от врожденных заболеваний гликозилирования и инсулинпродуцирующими опухолями поджелудочной железы, дефицита контринсулярных гормонов, гликогеновых болезней печени, дефектов кетогенеза и глюконеогенеза. Помимо этого, не стоит забывать про транзиторные формы неонатального гиперинсулинизма, связанные с диабетической фетопатией, задержкой внутриутробного развития и перинатальной асфиксией [24]. Схемы дифференциальной диагностики основных форм гипогликемического синдрома представлены в табл. 2.
Лечение. Основной целью лечения ВГИ является поддержание стойкой нормогликемии (3,5—6,0 ммоль/л). Даже единичные эпизоды гипогликемических состояний в первые месяцы жизни могут быть чреваты тяжелыми неврологическими осложнениями. В связи с высокой потребностью в глюкозе пациентам с ВГИ рекомендована постановка центрального катетера, дающая возможность введения больших объемов концентрированного раствора. Рекомендовано дробное кормление обогащенными углеводами продуктами. Некоторым пациентам требуется постановка желудочного зонда для адекватного питания [24, 27, 28]. Блок кетогенеза, вызванный гиперсекрецией инсулина, лишает детей с ВГИ альтернативных ресурсов энергии для головного мозга, что крайне быстро приводит к развитию судорог и в отсутствие адекватного лечения к формированию автономной эпилепсии. По последним международным рекомендациям [27], пациентам с ВГИ показано поддерживать уровень глюкозы в крови не ниже 3,8—4,0 ммоль/л. Среди лекарственных препаратов, применяемых для лечения гиперинсулинемических гипогликемических состояний, препаратом выбора является диазоксид [28]. Диазоксид — агонист АТФ-зависимых К-каналов β-клеток поджелудочной железы. Механизм его действия заключается в активации работы самих каналов. Эффективность терапии варьирует в зависимости от молекулярно-генетических дефектов. Большинство пациентов с рецессивно наследуемыми мутациями генов KCNJ11 и ABCC8, а также некоторыми мутациями гена GCK, резистентны к данному лечению [6, 13, 28]. Для потенцирования действия диазоксида в некоторых случаях возможно присоединение хлортиазида. Нифедипин, являясь блокатором кальциевых каналов, имеет супрессорный эффект на секрецию инсулина. Его эффективность в лечении ВГИ крайне низкая, существуют лишь единичные описания его успешной монотерапии [7]. Соматостатин, являясь аналогом одноименного гормона, активирует специфичные рецепторы, расположенные в ткани поджелудочной железы, что подавляет секрецию инсулина. Данный препарат эффективен в сочетании с дробным режимом кормления. В редких случаях возможно использование пролонгированных форм, когда инъекция выполняется 1 раз в месяц [28, 29]. Глюкагон применяется в острых ситуациях для купирования гипогликемии. Его длительное использование возможно лишь в виде постоянной подкожной инфузии. Высокие дозы глюкагона (>20 мкг/кг/ч) вызывают обратную реакцию — выброс инсулина [30]. В табл. 3 приведены основные лекарственные препараты для лечения ВГИ.
Отдаленные наблюдения. У большинства пациентов с ВГИ, тяжесть течения и частота эпизодов гипогликемии резко снижаются с увеличением возраста. Описано множество случаев спонтанного выздоровления. В случае консервативного лечения в среднем к 3—4 годам жизни среднесуточная доза диазоксида снижается до минимальной терапевтической (5 мг/кг/сут). В литературе имеются данные, свидетельствующие о развитии с возрастом сахарного диабета у неоперированных пациентов с ВГИ [33]. Среди детей, перенесших субтотальную панкреатэктомию, около 40% имеют ИЗСД, до 60% не нуждаются в инсулинотерапии, 2—5% требуют лечения диазоксидом для поддержания нормогликемии [34]. По данным разных авторов [35], задержка психомоторного развития отмечается у 30—40% всех пациентов с ВГИ. В 15—20% случаев выявлено формирование автономной эпилепсии, при которой требуется терапия противосудорожными препаратами. Степень тяжести неврологических осложнений напрямую зависит от возраста манифестации заболевания, а также от своевременности и адекватности проводимой терапии.
В данном обзоре литературы были рассмотрены основные молекулярно-генетические предпосылки развития ВГИ, представлены современные взгляды на наличие взаимосвязей генотипа и фенотипа. На основании международного опыта предложены современные протоколы диагностики, лечения и наблюдения за детьми, страдающими ВГИ. Своевременная постановка диагноза, выбор адекватного лечения и динамический контроль позволяют минимизировать неврологические осложнения гипогликемических состояний. Несмотря на прорыв в понимании этиологии и патогенеза ВГИ, в 50% случаев молекулярно-генетический диагноз остается неясным, что требует дальнейших исследований в этой области.
Морфология гиперинсулинизма. Патологическая анатомия инсуломы
Это патологическое состояние характеризуется абсолютным или относительным избытком инсулина в крови, клинически проявляющимся гипогликемией различной степени выраженности. Функциональные формы гиперинсулинизма с явлениями вторичной гипогликемии, которые вызываются внепанкреатическими факторами, обычно не вызывают заметных патоморфологических изменений в островковых клетках. В основе истинного гиперин-сулипизма лежит гормональноактивная опухоль, развивающаяся из клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, получившая название инсуломы или незидиобластомы. Эта опухоль, в избытке продуцирующая инсулин, была описана в 1901 г. Л. В. Соболевым, а в 1902 г.— А. Николзом.
Возникнуть инсуломы могут из эмбриональных зачатков, из которых образуется островковый аппарат поджелудочной железы, а также из эктопической инсулярной паренхимы различной степени зрелости и дифференцировки. Предполагают, что эти гормональноактивные опухоли развиваются из бета-клеток островков Лангерганса, в отличие от функционально неактивных новообразований поджелудочной железы, развивающихся из альфа-клеток, вследствие чего может возникнуть сахарный диабет (Н. Ferner, В. С. Жданов, А. И. Абрикосов).
В преобладающем числе случаев (примерно в 90%) эти гормональноактивпые опухоли имеют доброкачественный, аденоматозный характер. Гиперинсулинизм чаще вызывается одиночной опухолью; множественные новообразования из островковой паренхимы встречаются значительно реже; в порядке же исключения описываются опухоли, возникающие из островковых клеток добавочной поджелудочной железы (I. Howard, N. Moss, T. Rhoads, В. В. Виноградов).
При макроскопическом исследовании инсуломы чаще имеют вид небольшого солитарного узла. Опыт применения серийных срезов для тщательного изучения поджелудочной железы показал, что эти гормональноактивные опухоли встречаются значительно чаще. Это новообразования обычно овальной или округлой формы, плотной консистенции, бурого или серо-красного цвета (чаще обусловленного диффузными кровоизлияниями). Локализуются они преимущественно в хвостовой части и теле поджелудочной железы и, как правило, заключены в соединительнотканную капсулу. Иногда поражается и головка железы. Инсуломы чаще всего имеют альвеолярное или солидное строение, однако встречаются гормональноактивные опухоли поджелудочной железы с папилломатозным и тубулярным строением.
Особенностью этих опухолей является разнообразие клеточного состава. Наиболее часто опухолевые клетки в инсуломе небольших размеров, цилиндрической или полигональной формы с очень бледной протоплазмой. Ядра клеток округлой формы, сочные, иногда гиперхромные, фигуры митоза, как правило, не обнаруживаются. Считается, что доброкачественные инсуломы состоят из островковых клеток, очень близких к нормальным, с высокой степенью дифференцировки. Поэтому иногда эта опухоль по своему строению до некоторой степени напоминает гигантские островки Лангерганса.
В интерстициальной ткани этой опухоли могут обнаруживаться признаки гиалиноза, кровоизлияний, а также различные внеклеточные дистрофические изменения с резким развитием фиброзных элементов (A. Whipple, Б. С. Розанов, З. А. Топчиа-швили). О. В. Николаев и Э. Г. Вейнберг на основании анализа гистологической структуры инсулом выделяют 3 основных типа опухоли: 1) паренхиматозный, 2) фиброзный, 3) смешанный.
Первый тип характеризуется наличием сплошной массы ост-ровковой ткани. Эпителиальные клетки островков образуют розетки, нередко располагаются вокруг сосудов, а в протоплазме клеток выявляется зернистость, характерная для бета-клеток. Иногда наблюдается почти полная дегрануляция таких клеток, что, очевидно, связано с выбросом инсулина в кровь.
Опухоли паренхиматозного типа обильно васкуляризированы, в различных участках встречаются кровоизлияния и некротический распад. Комплексы железистоподобных структур составляют основную массу опухолей, однако бывают и пучки гиалинизированных соединительнотканных волокон. Инсуломы фиброзного типа характеризуются мощным развитием соединительной ткани, среди которой обнаруживаются опухолевые клетки, образующие тяжи. Часть клеток содержит гранулы, большинство из них дегранулировано. Для опухолей фиброзного типа свойственно гиалиновое перерождение волокон и стенок кровеносных сосудов.
Инсуломы смешанного типа построены из элементов, характерных как для паренхиматозной, так и фиброзной формы.
Для ультраструктуры бета-клеток, образующих аденому, характерно чрезвычайно малое содержание органелл и гранул. Вокруг ядра этой клетки определяются своеобразные нитевидные образования. В клетках доброкачественных инсулом поджелудочной железы обнаруживаются довольно крупные поля Гольджи. В цитоплазме опухолевых клеток передко, как отмечают М. Greider, В. Zollinger, D. Elliot, E. Passaro, S. Lazarus, В. Volk, M. Greider и сотр., встречаются кристаллоподобные структуры, локализующиеся в области полюса, обращенного к капилляру, в то время как на противоположном полюсе обычно располагается эндоплазматический ретикулум.
Согласно наблюдениям В. Honjin, A. Takahashi, H. Murajama, S. Murono, Т. Hanyn, A. Like, I. Steinke, E. Jones, G. Cahill, гранулы бета-клеток сравнительно крупные и часто имеют форму мешочка с разрыхленным содержимым. Ядра аденоматозных клеток округлой формы, иногда несколько овальные или даже бобовидные, содержат диффузно распределяющуюся зернистость; в некоторых ядрах выявляются фибриллярные структуры. При электронномикроскопическом исследовании S. Bencos-me, В. Allen, H. Latta, W. Gusek, P. Lacy, S. Williamson, P. Lacy отмечали, что бета-клетки снаружи окружены зазубренными мембранами, создающими тесный контакт между клеточными образованиями.
В инсуломах поджелудочной железы альфа-клетки (I. Iniery, I. Bader, Е. Porta, К. Yerry, В. Scott, М. McGavran, В. Unger, L. Becant, F. Potet, E. Martin, J. Thiery, J. Bader, S. Bonfils, A. Lambling) отличаются наличием и цитоплазме крупных электронпоплотных гранул, а также увеличением количества митохондрий. Эндоплазматическая сеть в этих клетках неравномерно уплотнена, ядро и ядрышки не изменены.
Под понятие гиперинсулинизм надо отнести ряд патологических состояний, протекающих с повышением продукции инсулина островксвым аппаратом поджелудочной железы и с развитием клинической картины инсулинной интоксикации. Впервые этот симптомокомплекс был описан в 1924 г.
Дальнейшими исследованиями установлено, что в основе этих нарушений могут лежать аденома или карцинома островковых клеток, а также генерализованная гипертрофия и гиперплазия островков с повышенной продукцией инсулина. Однако наблюдаются бесспорные случаи гиперинсулинизма, когда правильность диагноза была подтверждена результатом субтоталыюго удаления поджелудочной железы, устранившего все симптомы заболевания, но в удаленной части не было найдено никаких анатомо-гистологических изменений. Этот последний вид нарушений является функциональным типом гиперинсулинизма.
Однако симптомы гиперинсулинизма могут наблюдаться и как вторичное проявление ряда патологических состояний с первичным поражением, лежащим вне поджелудочной железы. К таким заболеваниям Относятся нарушения диэнцефало-гипофизарной системы, разрушение передней доли гипофиза, деструктивные изменения в надпочечниках с явлениями их недостаточности, болезни печени.
Но при поражении центральной нервной системы и желез внутренней секреции имеется относительный, вызванный резким повышением чувствительности организма к инсулину, а не абсолютный гиперинсулинизм. Подобное состояние наблюдается также при экспериментальном удалении гипофиза, денервации и удалении надпочечников и некоторых вмешательствах на центральной нервной системе, при которых резко повышается сахаропонижающее действие инсулина.
Но этот вид гиперинсулинизма является только симптомом, и притом обычно далеко не основным, какого-то другого заболевания и должен быть разобран в соответствующих статьях на нашем сайте.
Патологическая анатомия гиперинсулинизма. В поджелудочной железе находят аденомы островковых клеток различной величины, чаще одиночные и реже множественные. Впервые аденому островков описал Л. В. Соболев в 1904 г. Опухоль наиболее часто расположена в хвосте и значительно реже в головке железы. Поперечный размер ее обычно 1—2 см, но она может быть и больших размеров и даже в отдельных случаях поперечный се размер достигает 10 см.
В части случаев встречаются злокачественные (раковые) опухоли, исходящие из островков, дающие метастазы в печень. При помощи диферепциалыюй окраски клеток островков в большинстве опухолей установлено преобладание b-клеток.
Однако в некоторых случаях гиперинсулинизма при анатомо-гистологическом исследовании не было найдено никаких изменений в островках.
Читайте также: