О фармакологических свойствах и применении ацетилцистеина

Обновлено: 30.05.2024

Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок, со слабым специфическим запахом. Легко растворим в воде и спирте; pH 20% водного раствора 7-7,5.

Фармакология

За счет наличия свободной сульфгидрильной группы разрывает дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, тормозит полимеризацию мукопротеидов и уменьшает вязкость слизи.

Разжижает мокроту и значительно увеличивает ее объем (в ряде случаев требуется применение отсоса, чтобы предотвратить «затопление» легких). Оказывает стимулирующее действие на мукозные клетки, секрет которых лизирует фибрин. Увеличивает синтез глутатиона и активирует процессы детоксикации. Обладает противовоспалительными свойствами, обусловленными подавлением образования свободных радикалов и реактивных кислородных метаболитов, ответственных за развитие острого и хронического воспаления в легочной ткани и воздухоносных путях.

При приеме внутрь хорошо всасывается, однако биодоступность низкая — не более 10% (при «первом прохождении» через печень дезацетилируется с образованием цистеина), C_max достигается через 1-3 ч. Связывание с белками плазмы составляет около 50%. Проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в околоплодной жидкости. T_1/2 при приеме внутрь — 1 ч, при циррозе печени увеличивается до 8 ч. Выводится в основном почками в виде неактивных метаболитов (неорганические сульфаты, диацетилцистеин), незначительная часть выделяется в неизмененном виде кишечником.

Применение вещества Ацетилцистеин

Затрудненное отделение мокроты (бронхит, трахеит, бронхиолит, пневмония, бронхоэктатическая болезнь), муковисцидоз, абсцесс легкого, эмфизема легких, ларинготрахеит, интерстициальные заболевания легких, бронхиальная астма, ателектаз легкого (вследствие закупорки бронхов слизистой пробкой), катаральный и гнойный отит, синусит, в т.ч. гайморит, удаление вязкого секрета из дыхательных путей при посттравматических и послеоперационных состояниях, отравление парацетамолом (в качестве антидота).

Противопоказания

Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

Ограничения к применению

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, варикозное расширение вен пищевода, кровохарканье, легочное кровотечение, фенилкетонурия, бронхиальная астма без сгущения мокроты, заболевания надпочечников, артериальная гипертензия, печеночная и/или почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — B.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Ацетилцистеин

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, изжога, ощущение переполнения желудка, стоматит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с гиперреактивностью бронхов).

Прочие: сонливость, лихорадка; редко — шум в ушах; рефлекторный кашель, местное раздражение дыхательных путей, ринорея (при ингаляционном применении); жжение в месте инъекции (при парентеральном применении).

Взаимодействие

Одновременное применение ацетилцистеина и противокашлевых средств может усилить застой мокроты из-за подавления кашлевого рефлекса (не следует применять одновременно). При совместном применении с антибиотиками, такими как тетрациклины (исключая доксициклин), ампициллин, амфотерицин В, возможно их взаимодействие с тиоловой SH-группой ацетилцистеина, что ведет к снижению активности обоих препаратов (интервал между приемом ацетилцистеина и антибиотиков должен составлять не менее 2 ч). При одновременном приеме ацетилцистеина и нитроглицерина возможно усиление сосудорасширяющего и антиагрегантного действия последнего. Ацетилцистеин уменьшает гепатотоксическое действие парацетамола. Фармацевтически несовместим с растворами других ЛС. При контакте с металлами, резиной образует сульфиды с характерным запахом.

Способ применения и дозы

Внутрь, в/в, в/м, ингаляционно, эндобронхиально, местно. Режим дозирования индивидуальный. Внутрь, взрослым — 400-600 мг/сут в 2-3 приема. Разовая доза для детей зависит от возраста.

В/в или в/м, взрослым — по 300 мг 1 раз в сутки, детям от 6 до 14 лет — по 150 мг 1 раз в сутки, детям в возрасте до 6 лет предпочтительно проведение пероральной терапии, однако при наличии показаний и необходимости парентерального введения суточная доза составляет 10 мг/кг массы тела. Детям в возрасте до 1 года в/в введение возможно только по жизненным показаниям в условиях стационара.

Ингаляционно, по 2-5 мл 20% раствора 3-4 раза в день (в течение 15-20 мин).

Местно, для промывания слуховых проходов, носовых ходов (на 1 процедуру — 1,5-3 мл 10% раствора).

Меры предосторожности

У больных с бронхообструктивным синдромом (развивается достаточно часто на фоне усиления бронхоспазма) ацетилцистеин необходимо сочетать с бронхолитиками.

Ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин; АЦ) является производным аминокислоты цистеина, от которой отличается тем, что один водород аминогруппы замещен остатком уксусной кислоты:

АЦ представляет собой белый или белый со слегка желтым оттенком кристаллический порошок со слабым специфическим запахом. Легко растворим в воде и спирте. АЦ является известным муколитическим средством прямого действия. Эффективность АЦ связана с наличием в структуре препарата SH-групп, которые разрывают дисульфидные связи протеогликанов, что вызывает деполимеризацию и снижение вязкости мокроты [3]. Кроме того, АЦ оказывает стимулирующее влияние на клетки, продуцирующие секрет, способный лизировать фибрин [1]. Муколитическая активность АЦ не изменяется в присутствии ДНК и увеличивается по мере возрастания значения рН. Выраженный муко-литический эффект обычно наблюдают при рН 7—9. АЦ применяют ингаляционно, внутрь, иногда парентерально для облегчения отделения мокроты при хроническом бронихите, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и других заболеваниях бронхолегочной системы, сопровождающихся гиперпродукцией мокроты. АЦ из кишечника полностью всасывается, но обладает низкой биодоступностью (~10%), так как основная часть препарата мета-болизируется в печени при первом прохождении через нее [3]. Максимальная концентрация АЦ в плазме достигается через 2—3 ч после приема внутрь, а Т1/2 составляет 6,3 ч.

Минздрав России разрешил медицинское применение разных лекарственных форм АЦ (АЦЦ, «ГЕКСАЛ АГ») для приема внутрь, парентерального введения в 1999-2004 гг.

Появились убедительные доказательства способности АЦ оказывать антиоксидантное действие при ХОБЛ, что позволило внести его в список лекарственных средств, эффективность которых при ХОБЛ является достоверной [2]. При ХОБЛ возникает окислительный стресс (ОС), играющий важную роль в патогенезе этого заболевания. ОС связан с избыточным образованием таких полярных соединений, как О₂ - , Н₂О₂, ОН и др. В обычных условиях развитию ОС противостоят витамины (С и Е), ферменты (каталаза, глютатионпероксидаза), вещества, содержащие SH-группы (глутатион, тиоредоксин). ОС возникает в случае развития дисбаланса между эндогенными оксидантами и антиоксидантами [11]. Оксиданты способны изменять или нарушать структуры таких клеточных соединений, как ДНК, белки и липиды. Избыточное образование оксидантов приводит к изменениям стенки дыхательных путей, которые обусловливают повышение сократимости гладкомышечных элементов, ослабление функциональной активности b-адренорецепторов, стимуляцию секреции, активацию мастоцитов. Оксиданты увеличивают проницаемость альвеолярного эпителия, лизис клеток. При этом отмечены уменьшение синтеза эластина, коллагена в легочном матриксе, инактивация ингибиторов a1-протеиназы и секреторной лейкопротеазы, возрастание адгезии полиморфноядерных нейтрофилов к эндотелиальным клеткам артериол и венул, а также усиление формирования провоспалительных цитокинов. Один из факторов, ускоряющих формирование ОС при ХОБЛ, — курение табака. Табачный дым способствует уменьшению уровня эндогенных антиоксидантов в плазме, содержания глутатиона в эритроцитах [7] и развитию ОС в бронхолегочной системе.

АЦ обладает свойствами прямого и непрямого антиоксиданта. АЦ за счет SH-групп связывается электрофильными участками эндогенных оксидантов (прямое действие) с последующим образованием АЦ-дисульфида. Непрямое влияние АЦ на ОС связано с тем, что АЦ является предшественником глутатиона. Известно, что глутатион образуется при участии глутаминовой кислоты, цистеина и глицина, являясь основным фактором защиты от эндогенных токсических веществ, образующихся в результате клеточного аэробного дыхания и метаболизма фагоцитов, а также экзогенных факторов (NO, окись серы и т.д.). SH-группы цистеина нейтрализуют перечисленные эндогенные и экзогенные факторы. Синтез глутатиона осуществляется в печени и легких в 2 этапа. На 1-м этапе глутаминовая кислота и цистеин взаимодействуют при участии γ-глутамилцистеинсинтетазы, а на 2-м — глутатионсинтетаза обеспечивает присоединение глицина и формирование глутатиона. Исследованиями in vitro показано, что АЦ обладает свойствами предшественника глутатиона, так как легко проникает в клетки и затем деацетилируется в цистеин. Способность аминокислот принимать участие в синтезе глутатиона является ключевым фактором его образования. Клеточное содержание глутаминовой кислоты и глицина (но не цистеина) достаточно велико. Таким образом, синтез глутатиона в основном зависит от доступности цистеина. Введение извне L-цистеина практически не приводит к накоплению этой аминокислоты в клетках из-за низкой абсорбции в кишечнике, малой гидрофильности и быстрому метаболизму в печени. В связи с этим очевидна возможность применения АЦ с целью восстановления необходимого уровня клеточного цистеина, достаточного для синтеза глутатиона. Другие производные цистеина, в частности карбоксиметилцистеин (карбоцистеин), имеющий в своей молекуле атом серы, свойствами предшественника глутатиона не обладает и применяется лишь как муколитический препарат.

Экспериментальные исследования, выполненные in vitro и in vivo, показали, что АЦ уменьшает повреждающее влияние Н2О2 на эпителиальные клетки бронхолегочной системы, ослабляет активацию ядерного фактора-кВ (NF-кB), препятствует влиянию ОС на полиморфноядерные нейтрофилы, альвеолярные макрофаги и фибробласты. АЦ предотвращает гиперплазию секреторных клеток бронхов и инактивацию ингибитора a1-протеиназы, нормализует синтез эластина и коллагена, уменьшает формирование провоспалительных цитокинов. Отмечена способность АЦ ослаблять формирование эндогенных веществ, вызывающих ОС, при инфицировании экспериментальных животных вирусом гриппа и риновирусами.

Клинические исследования эффективности АЦ при ХОБЛ свидетельствуют о том, что он уменьшает продукцию О₂ - , вызванную табачным дымом, восстанавливает клеточную структуру бронхоальвеолярной жидкости, тормозит образование эозинофильного катионного протеина, лактоферрина и антихимотрипсина. Длительное (2 мес) применение АЦ (по 600 мг внутрь 2 раза в день) сопровождалось резким уменьшением концентрации Н₂О₂ в конденсате выдыхаемого воздуха у больных ХОБЛ [4]. Профилактическое применение АЦ в указанной дозе в течение 6 мес значительно уменьшало частоту и выраженность гриппоподобных явлений у 262 пациентов [7]. Кроме того, назначение АЦ больным ХОБЛ в течение 2 лет в качестве дополнения к стандартному лечению приводило к более значительному восстановлению объема формированного выдоха за 1 с (ОФВ1), чем при применении общепринятых препаратов. АЦ при длительном применении способствует уменьшению частоты обострений ХОБЛ. Таким образом, АЦ обладает способностью ослаблять изменения бронхолегочной системы при ХОБЛ, вызванные ОС.

В последние 10—12 лет активно изучается влияние ОС на состояние эндотелия кровеносных сосудов. Показано, что разные причины (гиперхолестеринемия, курение табака, гипергликемия) обусловливают ускоренное образование супероксида, что вызывает дисфункцию эндотелия, потерю способности гладкомышечных элементов к релаксации, экспрессии молекул адгезии-1 и, как следствие, ведет к ускорению развития атеросклеоза сосудов. Кроме того, отмечены повышение скорости образования пероксинитрита и ускорение апоптоза эндотелиальных клеток. Многочисленные исследования показали, что АЦ способен блокировать указанные процессы за счет выраженного тормозящего влияния на них [11].

Известно, что ОС может возникать при проведении реперфузионной терапии по поводу инфаркта миокарда [10]; в этом случае его обычно связывают с влиянием свободных радикалов на клеточные фосфолипиды, что, в свою очередь, обусловливает нарушение деятельности лизофосфатидилацетилтрансферазы (SH-зависимый фермент) и последующие изменения системы глутатиона, ответственной за выведение веществ, вызывающих ОС. Результатом этих процессов могут стать геморрагия, микрососудистые повреждения и некроз клеток. При хронической сердечной недостаточности также отмечаются дефицит SH-групп и ускорение апоптоза. В связи с этим роль антиоксидантной терапии при указанных процессах невозможно переоценить. В экспериментах на собаках показано, что АЦ, введенный через 2 ч после ишемии и последующей 2-часовой реперфузии, ослаблял структурные изменения миокарда и выраженность аритмии [10]. Установлено, что АЦ способен уменьшать выраженность толерантности к нитроглицерину; в сочетании с последним АЦ уменьшает уровень атериального натрийуретического пептида и ингибирует «слипание» тромбоцитов. У больных, перенесших инфаркт миокарда, АЦ способствовал нормализации деятельности левого желудочка. Последующие наблюдения позволили сформулировать принципы действия АЦ при неотложных состояних в кардиологии. АЦ обладает эффективностью в отношении соединений, вызывающих ОС, влияет на функции тромбоцитов, ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), оказывает модулирующее влияние на процессы коагуляции и адгезии, а также антиаритмическое действие [10]. Высказано предположение о возможности применения АЦ при остром коронарном синдроме [10]. Таким образом, АЦ может применяться в качестве лекарственного средства, устраняющего явления ОС в кардиологии.

Существуют четкие доказательства того, что радиоконтрастное исследование почек может сопровождаться развитием нефропатии (НП), которая проявляется нарушением выделительной функции почек. Выделяют [8] несколько причин развития радиоконтрастной НП: 1) ишемическое повреждение за счет изменений почечного кровотока, угнетения функции эндотелиальных клеток, деформации эритроцитов; 2) токсическое повреждение тубулярного эпителия и ускорение апоптоза; 3) интратубулярная обструкция; 4) иммунологические повреждения.

Особенно опасны эти процессы у пациентов из группы риска (с хронической почечной недостаточностью). Показано, что фактором, «запускающим» развитие изменений в почках при проведении радиоконтрастных исследований, является осмотический стресс, обусловливающий формирование оксидантов. Попытки предотвратить и устранить НП с помощью диуретиков, блокаторов Са 2+ -каналов, дофамина, аминофиллина (эуфиллина), натрийуретических пептидов, антагонистов эндотелина давали неоднородные результаты [5]. Это обстоятельство послужило причиной изучения эффективности АЦ при НП, вызванной применением радиоконтрастных веществ.

Исследования, в которых участвовали 805 пациентов, показали, что в большинстве случаев АЦ, назначаемый внутрь или внутривенно, предотвращает развитие НП у больных из группы риска [5, 8]. Профилактическое применение АЦ в этих случаях, по-видимому, сопровождается сосудорасширяющим действием АЦ, которое связано с тем, что этот препарат за счет SH-групп способствует превращению NO в S-нитрозотиол — соединение, характеризующееся значительной стабильностью и выраженным активирующим влиянием на гуанилатциклазу. Предположено, что позитивное влияние АЦ на тонус сосудов почек связано с NO-ергическим действием препарата. Фактом, подтверждающим данное предположение, явилось подтверждение того, что АЦ способен устранять сужение сосудов почек, вызываемое ингибитором NO — нитро-L-аргинином [8]. Кроме того, не исключена возможность изменения вазорегуляторного баланса в почках, вызванного АЦ за счет его угнетающего влияния на АПФ. Существует также точка зрения, согласно которой профилактический эффект АЦ может быть связан не только с влиянием на тонус сосудов почек, но и выраженным воздействием на свободные радикалы, образующиеся в почках при НП [6].

В течение многих лет АЦ применяют в качестве лекарственного средства, устраняющего токсическое влияние парацетамола на печень. Более того, АЦ остается средством выбора при токсическом поражении печени, вызванном парацетамолом. Этот факт вызывает особый интерес, так как в Российской Федерации, подобно странам ЕС и США, парацетамол является безрецептурным препаратом и применяется в суточной дозе 4 г. Между тем превышение этой дозы в 2,5—3 раза, сочетание парацетамола с этиловым спиртом могут обусловить быстрое развитие гепатотоксического эффекта. Как известно, в процессе метаболизма парацетамол связывается с остатками глюкуроновой и серной кислот (эти метаболиты токсичностью не обладают), а также за счет системы цитохрома Р-450 превращается в N-ацетил-п-бензохинонимин, для которого характерно гепато- и нефротоксическое действие. В обычных условиях токсичный метаболит связывается глутатионом печени, образуя нетоксичное соединение. Превышение дозы парацетамола, сочетание этого препарата с гепатотоксичными соединениями могут обусловить некроз печеночных клеток и почечных канальцев. Лечение острых отравлений парацетамолом требует проведения обычных мероприятий (промывание желудка, применение активированного угля), а также назначения АЦ, который повышает образование глутатиона в печени. АЦ эффективен в первые 12 ч после отравления парацетамолом, в более поздние сроки развиваются необратимые изменения клеток [3].

В последние 3—5 лет интенсивно изучается возможность применения АЦ при ОС, вызванном токсическим влиянием глюкозы на В-клетки поджелудочной железы при диабете [9]. Много внимания уделяется экспериментальной оценке влияния АЦ на канцерогенез, фиброз печени, проявления ревматоидного артрита, атеросклероз [11]. Однако полученные данные весьма разноречивы и не позволяют достоверно трактовать перспективные возможности клинического использования АЦ при указанных патологических состояниях.

Необходимо отметить, что АЦ не свободен от нежелательных эффектов (может вызывать стоматит, тошноту, рвоту, лихорадку, бронхоспазм). У беременных АЦ применяют, тщательно проанализировав соотношение польза/риск.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что АЦ обладает определенным спектром фармакологической активности. Влияние препарата на причины, вызывающие ОС, позволяет применять его при ХОБЛ, некоторых нарушениях деятельности сердечно-сосудистой системы, а также при нефропатии, обусловленной радиоконтрастным изучением почек. АЦ обладает способностью устранять токсическое действие парацетамола на печень и почки.

ЛИТЕРАТУРА
1. Муколитические препараты в комплексной терапии болезней органов дыхания. — М., 1998. С. 3—12.
2. Хроническая обструктивная болезнь легких. Практическое руководство для врачей (под редакцией А.Г.Чучалина). — М. — 2004.
3. Харкевич Д.А. Фармакология. — 2004. — С. 204-206; 260-261.
4. Benedetto de F., Aceto A., Dragani B. et al. Long-term oral n-acetylcysteine reduced exhaled hydrogen peroxide in stable COPD //Pulmonary Pharmacol. The-rap. — 2005. — V.18. — №1. — Р. 41—47.
5. Birk R., Krzossok S., Markovetz F. et al. Acetylcesteine for prevention of contrast nephropathy: meta-analysis // Lancet. — 2003. — V.362. — P. 598—603.
6. Briguori C, Manganelli F., Scarpato P. et al. Acetylcysteine and contrast agent-associated nephrotoxicity //J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — V.40. — №2 — Р. 298—303.
7. Dekhuijzen P.N.R. Antioxidant properties of N-acetylcysteine in relation to chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Resp. J. — 2004. — V.23. — P. 629—636.
8. Fishbane S., Durham J.H., Marzo K. et al. N-Acetylcysteine in the prevention of radiocontrast-induced nephropathy //J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — V.15. — P. 251—260.
9. Robertson R.P. Chronic oxidative stress as central mechanism for glucose toxicity in pancreatic islet beta cells in diabetes //J. Biol. Chem. — 2004. — V.279. — №41. — Р. 42351—42354.
10. Sochman J. N-Acetylcysteine in acute cardiology: 10 years later //J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — V.39. — №9. — Р. 1422—1428.
11. Zafarullah M., Li W.Q., Sylvester J. et al. Molecular mechanisms of N-acetylcysteine actions //Cell. Mol. Life Sci. — 2003. — V.60. — P. 6—20.

Обращаем ваше внимание, что вся информация, размещённая на сайте Prowellness предоставлена исключительно в ознакомительных целях и не является персональной программой, прямой рекомендацией к действию или врачебными советами. Не используйте данные материалы для диагностики, лечения или проведения любых медицинских манипуляций. Перед применением любой методики или употреблением любого продукта проконсультируйтесь с врачом. Данный сайт не является специализированным медицинским порталом и не заменяет профессиональной консультации специалиста. Владелец Сайта не несет никакой ответственности ни перед какой стороной, понесший косвенный или прямой ущерб в результате неправильного использования материалов, размещенных на данном ресурсе.

Описание ацетилцистеина

Ацетилцистеин - это форма цистеина, используемая в пищевых добавках и препаратах и оказывающая муколитическое, антиоксидантное и отхаркивающее воздействие. Цистеин - полунезаменимая аминокислота. Полунезаменимая, поскольку синтезируется в организме человека из метионина и серина, однако при их недостатке в рационе, может поступать в него исключительно с пищей и добавками. Источники цистеина - индейка, яйца, сыр, бобовые, семена подсолнечника, куриное мясо.

Внимание! N-ацетил-L-цистеин (NAC) включен в список важнейших лекарственных препаратов. Он эффективно предотвращает бактериальную адгезию и растворяет матрицу зрелой биопленки. Показан при заболеваниях инфекционной природы, сопровождающихся формированием трудноотделяемой мокроты.

Фармакологические свойства

Ацетилцистеин обеспечивает восполнение в организме глутатиона - мощного антиоксиданта, который важен для здоровья иммунной системы и профилактики многих хронических заболеваний и способен существенно продлить молодость и жизнь. Это вещество защищает клетки от разрушающего воздействия свободных радикалов - молекул с одним непарным электроном, стремящихся восстановить равновесие и отобрать недостающий электрон у других соединений. Глутатион «приманивает» свободные радикалы и в процессе атаки отдает им свой электрон, с легкостью восстанавливая утрату и спасая клетки от гибели.

NAC очищает организм от токсинов и ядов, в том числе при передозировке парацетамола. Благодаря антиоксидантным и противовоспалительным свойствам его используют в терапии болезней печени. Полезен ацетилцистеин и для мозга. Он способен облегчить протекание многих психических расстройств и снизить тягу к никотину и алкоголю.

Внимание! Отхаркивающий эффект NAC обусловил его применение при воспалительных процессах в дыхательных путях. Он разжижает слизь и стимулирует отхождение мокроты.

Средство может задействоваться в терапии болезней Паркинсона и Альцгеймера. Благодаря снижению окислительного стресса ацетилцистеин улучшает фертильность у мужчин и женщин.

Подавляя воспалительные процессы в жировых тканях, NAC понижает резистентность к инсулину и помогает организму контролировать уровень глюкозы в крови. N-ацетил-L-цистеин способен понизить риск сердечных заболевания и иммунных нарушений.

Применение ацетилцистеина

Для производства цистеина организму нужно получать достаточное количество цианокобаламина, пиридоксина и фолата. Эти питательные вещества присутствуют в таких продуктах питания, как бобовые, сыры, куриное мясо, яйца, индейка, семена подсолнечника.

В виде добавок ацетилцистеин усваивается не полностью. Поэтому его принимают в дозировках, превышающих суточную потребность - 600-1800 мг.

Противопоказания и побочные эффекты

Ацетилцистеин может спровоцировать побочные эффекты. Самые распространенные - тошнота, рвота, изжога, сонливость, апатия, раздражение слизистой оболочки дыхательных путей, зуд, аллергический кашель.

NAC противопоказан при индивидуальной непереносимости препарата, беременности, грудном вскармливании, язвенной болезни в период обострения. Применяя средство при опухолевых болезнях надпочечников, почечных и печеночных патологиях, гипертензии, варикозном расширении вен пищевода следует соблюдать осторожность и внимательно следить за своим самочувствием.

Отказ от ответсвенности

Читайте также: