Омепразол или пантопразол: острые моменты дискуссии

Обновлено: 31.05.2024

В статье проведена сравнительная эффективность и переносимость трех ингибиторов протонной помпы, стандартно используемых в краткосрочной терапии эзофагитов у 101 пожилого пациента. Установлено, что пантопразол и рабепразол значительно более эффективны у пожилых пациентов, чем омепразол, в заживлении эзофагита и лучше и быстрее купируют симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Инфицирование H. pylori не оказывает влияния на коэффициент заживления эзофагита по результатам краткосрочного курса терапии ингибиторами протонной помпы.

Ключевые слова: пожилой возраст, эзофагит, ингибитор протонной помпы.

Пожилой возраст является значимым фактором риска развития серьезных эзофагитов [1], имеющих хроническое течение и сопровождающихся многочисленными жалобами. Клинические проявления эзофагита у пожилых пациентов существенно отличаются от таковых в молодом и зрелом возрасте. Действительно, пожилых пациентов значительно реже беспокоят классические симптомы, такие как изжога, отрыжка кислым и/или боль в эпигастрии. С возрастом гораздо чаще встречаются такие неспецифические симптомы, как отсутствие аппетита, снижение массы тела, анемия и/или рвота [2]. Вследствие этого диагноз рефлюкс-эзофагита может быть пропущен у пожилых людей, также у значительного числа пациентов заболевание может протекать субклинически.

Лечение эзофагита основано на подавлении продукции соляной кислоты с помощью антисекреторных препаратов. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются широко используемой группой препаратов, и их эффективность и безопасность продемонстрирована у пациентов пожилого возраста в разных исследованиях [3]. На современном рынке представлены 5 ИПП: омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол и эзомепразол. В доступной литературе имеются публикации, оценивающие различия фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов в зависимости от возраста пациентов [4]. Однако неизвестно, связаны ли эти особенности с клиническим (т.е. заживляющим) эффектом и/или лишь купированием симптомов, особенно в силу описанных выше причин это трудно выявить у пожилых пациентов.

Цель исследования — сравнение клинической эффективности и переносимости трех ИПП при краткосрочном курсе терапии эзофагита у пациентов пожилого возраста.

Материалы и методы исследования. Исследование проводилось как открытое многоцентровое рандомизированное, включающее пожилых пациентов, которым для верификации диагноза проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Исследование выполнено согласно Хельсинской декларации и стандартам GSP (хорошей клинической практике). Критерии включения в исследование: возраст старше 65 лет; эндоскопически верифицированный диагноз эзофагита согласно классификации Савари-Миллера [1]. Критерии исключения: наличие синдрома Золлингера-Эллисона в анамнезе; пилорический стеноз; наличие в анамнезе оперативных вмешательств на пищеводе и/или в желудочно-кишечном тракте - ЖКТ (исключая аппендэктомию и холецистэктомию); наличие злокачественных новообразований ЖКТ. Также в исследование не включали пациентов, получающих антациды, сукральфат, прокинетики, Н2-блокаторы гистамина и/или ИПП более чем 7 дней в течение 4 нед перед началом исследования.

Во время 1-го визита фиксировались демографические показатели, собирался анамнез, выяснялись клинические симптомы, применение нестероидных противовоспалительных (НПВП) и антисекреторных препаратов. Если данные пациента соответствовали условиям исследования, то пациенту выполнялась ЭГДС для диагностики острого эзофагита (основной критерий включения в исследование). После 2-месячного лечения проводилась повторная ЭГДС для оценки заживления эзофагита и эффективности терапии. Во время проведения курса лечения у всех пациентов фиксировались побочные эффекты. Побочные эффекты были градированы исследователем как «несвязанные», «вряд ли связанные», «возможно связанные», или «вероятно связанные» с лечением.

Рефлюкс-эзофагит был эндоскопически верифицирован при наличии эпителиального дефекта согласно классификации Савари-Миллера [1], включающей в себя 4 степени: не сливающиеся эрозии; сливающиеся эрозии; повреждение, распространяющееся на всю окружность нижней трети пищевода; глубокая язва или эзофагит с осложнениями (стеноз и/или кровотечение).

Во время эндоскопического исследования у пациентов были взяты 6 биоптатов: 3 из антрального отдела и 3 из тела желудка. Два антральных биоптата и 2 желудочных были использованы для гистологического анализа. Для гистологического исследования биоптаты немедленно фиксировали в буферизованном нейтральном формалине и помещали в парафин. Для диагностики H. pylori препараты окрашивали гематоксилином и эозином и модифицировали по Гимзе. Уровень инфицированности был оценен согласно Сиднейской классификации [5]. Пациентов считали не инфицированными H. pylori, если данные гистологии были отрицательными; пациенты считались инфицированными H. pylori, если гистология была положительной [5].

Симптомы были оценены во время структурированного интервью. У пациентов были выяснены основные симптомы, т.е. наличие отрыжки кислым, изжоги, и другие признаки гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), включая и патогномоничные для пациентов пожилого возраста: боль в эпигастрии, дисфагию, рвоту и анемию (потеря ≥3 г гемоглобина за последние 3 мес). Симптомы отмечались как отсутствующий/существующий.

Пациенты, включенные в исследование, были разделены на 3 группы в зависимости от ИПП, принимаемого в течение 2 мес: омепразол (20 мг/сут), пантопразол (Контролок) 40 мг/сут и рабепразол (Париет) 20 мг/сут. Все ИПП принимались утром натощак перед завтраком. Пациентам, инфицированным H. pylori, были назначены ИПП и 2 антибиотика: амоксициллин 1 г 2 раза в день и кларитромицин 250 мг 2 раза в день или метронидазол 250 мг 4 раза в день ежедневно в течение 7 дней [2].

Результаты исследования и их обсуждение. В исследование были включены 101 пациент пожилого возраста (45 мужчин, 56 женщин) от 65 до 93 лет (средний возраст 77,4±7,9 года) с эндоскопически верифицированным диагнозом «острый эзофагит» I-IV степени согласно классификации Савари-Миллера. Из всех пациентов, закончивших исследование, у 71 эзофагит был полностью излечен, и только у 30 пациентов не было зафиксировано заживления эзофагита. Общий РР- и ITT-коэффициенты заживления эзофагита составили 90% (95% CI 86,6-93,4) и 84,7% (95% CI 80,7-88,6) соответственно.

В зависимости от применяемого ИПП, PP- и ITT-коэффициенты заживления эзофагита были следующими: омепразол 81 и 75%, пантопразол 93,5% (p=0,04 по сравнению с омепразолом) и 90% (p=0,02 по сравнению с омепразолом), рабепразол 94,6% (p=0,02 по сравнению с омепразолом) и 88,8% (p=0,04 по сравнению с омепразолом) соответственно.

В зависимости от степени эзофагита значительно более низкий коэффициент заживления наблюдался у пациентов с I степенью эзофагита в группе омепразола по сравнению с пациентами, получавшими пантопразол или рабепразол (коэффициент заживления 81,8% против 100% и 100% соответственно; p=0,012).

Омепразол был менее эффективен по сравнению с остальными 2 ИПП также у пациентов со II степенью эзофагита (коэффициент заживления 81,8% против 96,5, 90 и 95,8% соответственно), чем пантопразол и рабепразол при III-IV степени эзофагита (коэффициент заживления 78,9% против 94,1 и 84,6% соответственно; возможно, учитывая небольшое количество пациентов с III-IV степенью эзофагита, данные могут быть статистически недостоверны.

Согласно данным исследования 66 (65,3%) из 101 пациентов были инфицированы H. pylori. Следует отметить, что различий в коэффициенте заживления между H. pylori-позитивными и H. pylori-негативными пациентами не выявлено (90,4% по сравнению с 89%). Через 2 мес 79,2% пациентов, получивших в течение 7 дней тройную терапию с целью эрадикации, оказались H. pylori-негативными, тогда как 20,7% пациентов остались инфицированными. Достоверных различий в коэффициенте заживления эзофагита между пациентами с успешной и неудачной эрадикацией не выявлено (пациенты с успешно проведенной эрадикацией H. Pylori по сравнению с инфицированными после эрадикации составили 89,9% против 92,3%).

Через 2 мес терапии ИПП выявлена значительная редукция симптоматики эзофагита по сравнению с первоначальными данными, причем эта тенденция отмечалась как у излеченных пациентов, согласно данным эндоскопии, так и неизлеченных. Исчезновение изжоги отмечали существенно больше излеченных пациентов (индекс исчезновения изжоги 96,7% по сравнению с 80%, p=0,001), остальные симптомы были купированы одинаково у излеченных и неизлеченных пациентов. Рейтинг исчезновения симптомов в 3-х исследовательских группах (омепразол, пантопразол и рабепразол) был следующим: 86,9, 100 и 100% для изжоги; 100, 92,9 и 90,1% для кислотной регургитации; 95, 95,2 и 100% для боли в пищеводе соответственно. Сравнение между 3 ИПП демонстрирует, что пантопразол и рабепразол были более эффективны, чем омепразол (100% против 86,9% и 100% против 86,9% соответственно; p<0,05) в купировании изжоги.

Общий ITT- и PP-коэффициент заживления составили 84,7 и 90% соответственно. Эти данные сопоставимы c результатами предыдущих двойных слепых исследований, выполненных у пациентов, не рандомизированных по возрасту, получавших омепразол 20 мг ежедневно [6], пантопразол 40 мг ежедневно [7] или рабепразол 20 мг ежедневно в течение 8 нед [8].

В настоящем исследовании у пожилых пациентов пантопразол и рабепразол оказались значительно более эффективными в заживлении эзофагитов, чем омепразол. Кроме того, пантопразол и рабепразол полноценнее, чем омепразол, купировали изжогу и такие симптомы, как кислотная регургитация и эпигастральная боль.

Тем не менее, клинических исследований, способных подтвердить или опровергнуть разную эффективность разных классов ИПП в заживлении эзофагитов и/или купировании симптомов, явно недостаточно. Метаанализ 38 исследований, оценивающий терапию острых эзофагитов, свидетельствовал о том, что ИПП превосходили ранитидин и плацебо в заживлении эрозивных эзофагитов без значимых различий в эффективности между омепразолом 20 мг ежедневно, или пантопразолом 40 мг ежедневно, или рабепразолом 20 мг ежедневно [9]. В другом исследовании, включавшем метаанализ, также нет данных о различиях в коэффициенте заживления между стандартными дозами пантопразола, рабепразола и омепразола [10]. Метаанализ, объединивший 11 исследований с 23 терапевтическими схемами 2-месячной терапии, проведенный сравнительно недавно, показал, что нет существенного различия в коэффициенте заживления эзофагита между омепразолом 20 мг ежедневно (n=3137 пациентов, общий коэффициент заживления 84,5%) и другими ИПП, включая пантопразол, рабепразол и эзомепразол в стандартных дозах (n=3397 пациентов, общий коэффициент заживления 89,4%) [10].

Следует отметить, что ни одно из исследований, входивших в эти метаанализы, не было выполнено избирательно у пожилых пациентов. Почему пантопразол и рабепразол показали себя более эффективными, чем омепразол, в заживлении эзофагитов и в купировании симптомов ГЭРБ у пожилых пациентов до конца не ясно. Имеется предположение о том, что у омепразола есть больший потенциал для взаимодействий с другими препаратами, так как он имеет высокую аффинность к цитохрому CYP2C19 и низкую аффинность к цитохрому CYP3A4, в то время как пантопразол и, возможно, рабепразол имеют гораздо более низкий потенциал для взаимодействий с другими препаратами [9].

Данные исследования не могут подтвердить эту гипотезу, так как в ходе исследования не было собрано соответствующей информации о взаимодействии препаратов, за исключением НПВП и аспирина. В этом плане интересны результаты многоцентрового исследования, выполненного у 164 пожилых пациентов с эзофагитом, которое продемонстрировало высокую эффективность пантопразола в дозе 40 мг/сут при 2-месячном курсе лечения в заживлении рефлюкс-эзофагитов (81,1 и 93,7% ITT-и РР-анализа соответственно), несмотря на то, что большинство (76,2%) пациентов получали другие препараты для терапии сопутствующих заболеваний [10].

Систематический обзор рандомизированных контролированных исследований у пациентов с рефлюкс-эзофагитом показал, что эзомепразол продемонстрировал более высокий коэффициент заживления при проведении краткосрочных курсов терапии по сравнению с другими ИПП в стандартных дозах [2, 5].

По данным данного исследования, инфекция H. pylori не оказывала влияния на эффект краткосрочного курса терапии ИПП. В этом данные совпадают с результатами предыдущих исследований, проведенных у пожилых пациентов, показывающими, что инфекция Н. pylori не играет отрицательной роли в заживлении эзофагита и при этом не усугубляет симптомы ГЭРБ при 2-месячном наблюдении [4]. Также из результатов исследования становится очевидным, что эрадикация Н. pylori не влияет на эффективность лечения эзофагита в течение 2 мес терапии ИПП. Это соответствует данным проведенного недавно многоцентрового рандомизированного исследования с участием пожилых пациентов [5].

В заключение хочется отметить, что ИПП являются эффективными и хорошо переносимыми препаратами при лечении ГЭРБ у пожилых пациентов. Пантопразол и рабепразол значительно более эффективны, чем омепразол, в заживлении эзофагита и купировании симптомов ГЭРБ. Наличие или отсутствие инфекции Н. pylori не оказывает влияние на заживлении эзофагита при краткосрочном курсе терапии ИПП.

1 Pilotto A, Franceschi M, Leandro G. et al. Comparison of four proton pump inhibitors for the short-term treatment of esophagitis in elderly patients // World J Gastroenterol. — 2007 Sep. - 7. — 13(33). - P. 4467-72.

2 Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Васнев О.С. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у пожилых: эпидемиология, клиника, лечение // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2010. — № 12. — С. 10-16.

3 Бушнева И.Г. Об особенностях лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов пожилого и старческого возраста // Клиническая геронтология. — 2010. — Т.16. — №9-10. — С. 14a-15.

4 Буриков М.А., Шульгин О.В. Особенности лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пожилых пациентов // Успехи геронтологии. — 2013. — Т. 26. — № 1. — С. 172-175.

5 Звенигородская Л.А., Чурикова А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у пожилых больных // Фарматека. — 2012. — № 10. — С. 23-25.

6 Маев И.В., Гончаренко А.Ю., Кучерявый Ю.А. Эффективность монотерапии омепразолом и рабепразолом у больных эрозивным рефлюкс-эзофагитом в пожилом возрасте // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2007. — № 2. — С. 31-36.

8 Poh CH, Navarro-Rodriguez T. Review: treatment of gastroesophageal reflux disease in the elderly // Am J Med. — 2010 Jun. — 123(6). - P. 496-501.

9 Ramirez FC. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease in the elderly // Cleve Clin J Med. - 2000 Oct. — 67(10). - P. 755-66.

10 Lindam A, Jansson C, Nordenstedt H, Pedersen NL, Lagergren J. A population-based study of gastroesophageal reflux disease and sleep problems in elderly twins // PLoS One. - 2012. — 7(10). — e48602.

ЕГДЕ АДАМДАРДЫҢ ЭЗОФАГИТІН ЕМДЕУДЕГІ ПРОТОН ПОМПАСЫНЫҢ ИНГИБИТОРЛАРЫНЫҢ

ТИIМДIЛIГIНЕ САЛЫСТЫРМАЛЫ ТАЛДАУ

Түйін: Мақалада протон помпасының үш ингибиторларының салыстырмалы тиімділігі мен төзімділігі жүргізілген, ол әдетте 101 егде жастағы науқаста эзофагиттерді қысқамерзімде емдеуде қолданылған. Пантопразол мен рабепразолдың егде адамдарда эзофагитті емдеудегі омепразолға қарағанда едәуір тиімді екендігі анықталды. Әрі ол гастроэзофагеальді рефлюкс ауруының симптомын жылдамырақ тоқтатады.

Кілт сөздер: егде жас, өңештiң қабынуы, протон помпасының ингибиторы.

THE COMPARATIVE ANALYSIS OF EFFICIENCY OF INHIBITORS OF THE PROTON POMP IN ESOPHAGITIS

TREATMENT AT THE ELDERLY

Resume: In article comparative efficiency and an acceptability of three inhibitors of the proton pomp which is standard used in short-term therapy of esophagitis at 101 elderly patients is carried out. It is established that pantoprazole and rabeprazole are much more effective at elderly patients, than omeprazole, in an esophagitis adhesion better and quicker stop symptoms of gastroesophageal reflux disease. The becoming infected of H. pylori has no impact on coefficient of an adhesion of an esophagitis by results of a short-term course of therapy of inhibitors of proton pomp.

Keywords: advanced age, esophagitis, inhibitor of a proton pomp.

Обсуждены различия омепразола и пантопразола, которые близки по своим фармакодинамическим характеристикам и клинической эффективности, в свете имеющихся сведений по клинической фармакологии этих препаратов.

Differences between omeprazol and pantoprazol, which are close in its pharmacodynamic characteristics and clinical efficiency are discussed , in view of existing information on clinical pharmacology of these preparations.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) занимают лидирующее место в ряду препаратов для лечения заболеваний, ассоциированных с высокой желудочной кислотопродукцией. В настоящее время эта фармакологическая группа включает омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол и рабепразол. Некоторые аспекты дискуссии относительно преимуществ того или иного ИПП нуждаются в освещении и осмыслении. Особенно остры споры вокруг омепразола и пантопразола, которые близки по своим фармакодинамическим характеристикам и клинической эффективности. Рассмотрим обсуждаемые различия в свете имеющихся сведений по клинической фармакологии этих препаратов.

Механизм действия ИПП

Механизм действия ИПП заключается в блокаде Н + /К + -АТФазы — фермента, ответственного за основной этап образования соляной кислоты (HCl). Необратимой (или длительной) блокадой энзима объясняется большая продолжительность основного фармакодинамического эффекта ИПП, значительно превышающая время нахождения этих препаратов в крови. ИПП являются производными бензимидазола и представляют собой пролекарства, то есть в идеале они образуют активную форму только в секреторных канальцах париетальных клеток, в просвет которых выступают участки молекул Н + /К + -АТФазы.

ИПП неустойчивы в кислой среде, вероятность их проникновения из полости желудка в секреторные канальцы париетальных клеток ничтожна, особенно по сравнению с транспортными возможностями микроциркуляторного русла слизистой оболочки желудка. По этой причине минимизация потерь при доставке неактивного вещества к обкладочной клетке ведет к повышению эффективности этих препаратов. Защита ИПП от HCl технически решается применением кишечнорастворимых лекарственных форм, обеспечивающих высвобождение действующего вещества в щелочной среде просвета тонкой кишки.

Накопление в просвете секреторного канальца ионизированного препарата как субстрата способствует ускорению второго этапа его активации. После ряда внутримолекулярных изменений протонируется атом азота бензимидазольного кольца. рКа2 значительно ниже, чем рКа1, и колеблется от 0,11 (пантопразол) до 0,79 (омепразол и эзомепразол). Лансопразол и рабепразол имеют рКа2 = 0,62. Чем выше значение pKa2, тем быстрее атом азота бензимидазольного кольца принимает протон. Таким образом, омепразол и эзомепразол превращаются в активную форму быстрее, чем пантопразол, тем самым получая возможность быстрее связаться с протонными помпами.

В результате двухэтапной активации (не упоминаются некоторые промежуточные внутримолекулярные перестройки) образуется тетрациклический сульфенамид и дериваты сульфеновой кислоты, способные образовывать дисульфидные связи с меркаптогруппами цистеиновых остатков CYS813 и CYS822 протонного насоса с блокадой конформационных переходов фермента и высвобождением молекул воды 2.

Возобновление кислотопродукции происходит за счет синтеза новых молекул фермента Н + /К + -АТФазы, поступления содержащихся в тубуловизикулах и недоступных действию препаратов «резервных» молекул, разрыва дисульфидных связей под действием эндогенного глутатиона.

Утверждается, что для пантопразола более медленное связывание с протонами имеет положительное значение. Быстро активируясь, омепразол связывает CYS813, в то время как при отсроченной активации пантопразол связывает также CYS822 до образования сульфеновой кислоты. Омепразол блокирует CYS822 лишь в незначительной степени. Связь ИПП с CYS822 резистентна действию эндогенного глутатиона [4]. Однако любое различие химических свойств соединения мы сможем считать преимуществом лекарственного препарата лишь в том случае, если оно приведет к усилению интенсивности его основного фармакодинамического эффекта и повышению эффективности лечения с его применением. Да и имеет ли значение более прочная связь пантопразола с Н + /K + -АТФазой, если известно, что для любого современного ИПП она практически необратима, а восстановление кислотопродукции зависит не от ее диссоциации, а от скорости встраивания новых протонных помп в мембрану секреторных канальцев париетальных клеток.

Фармакокинетика

Сегодня также обсуждаются различия фармакокинетики ИПП. Так, например, одно из самых обсуждаемых различий омепразола и пантопразола заключается в более высокой и не изменяющейся при курсовом применении биодоступности пантопразола (77%), по сравнению с омепразолом (35% при однократном и 60% при курсовом применении). Логично было бы предположить, что, для достижения сходного антисекреторного эффекта, ИПП с большей биодоступностью должен применяться в меньших дозах. Но при этом в большинстве исследований доказана сравнимая клиническая эффективность 40 мг пантопразола с вдвое меньшей дозой омепразола — 20 мг.

Помимо этого, максимальная концентрация в плазме крови при приеме омепразола возникает примерно через 0,5-3,5 ч, при приеме пантопразола — через 2,0-3,0 ч, а при приеме, например, рабепразола время достижения максимальной концентрации колеблется от 2 до 5 ч 5. При этом более высокие значения данного параметра могут способствовать более позднему поступлению препарата к месту активации, и, наоборот, более короткое время достижения максимальной концентрации в плазме крови у омепразола теоретически свидетельствует о его более быстром поступлении в париетальную клетку.

Период полувыведения у рассматриваемых препаратов различается незначительно: 0,6-1,5 ч у омепразола и 0,9-1,2 ч у пантопразола. Из-за способности концентрироваться в секреторных канальцах без обратного проникновения в сосудистое русло зависимость фармакодинамики ИПП от фармакокинетики слабая, а продолжительность их основного фармакодинамического эффекта значительно превышает среднее время удержания препарата в крови.

Однако особенности фармакокинетики не могут быть самостоятельным аргументом в пользу какого-либо из ИПП, равно как и цвет его упаковки. Преимущества одного ИПП перед другим, если имеются, могут быть лишь обоснованы особенностями фармакокинетики, если последними обусловлена оптимизация его фармакодинамики и клинической эффективности. Демонстрирует ли фармакодинамические и клинические преимущества пантопразол перед омепразолом, будучи назначенным в одинаковых с ним дозах?

Фармакодинамика ИПП

При сравнении интенсивности основного фармакодинамического эффекта ИПП лучше говорить об одинаковых дозах препаратов. В публикациях часто приводится сравнение антисекреторного эффекта 20 мг одного ИПП с 40 мг другого, что искусственно формирует представление о препарате, используемом в двойной дозе как более фармакодинамически эффективном. При этом как пантопразол, так и омепразол могут применяться в дозе 40 мг/сут. В этой связи интересны результаты метаанализа, где систематизированы данные по среднесуточным значениям желудочного рН на фоне применения различных доз ИПП у разных категорий больных. И эти данные достоверно демонстрируют меньшую антисекреторную активность пантопразола, по сравнению с омепразолом: расчетный относительный потенциал антисекреторного эффекта, при сравнении с омепразолом (1,00), для пантопразола составляет всего 0,23 [2].

Таким образом, пантопразол, назначаемый в равных с омепразолом дозах, является менее активным ингибитором протонной помпы, и его более высокая и стабильная (одинаковая при одноразовом и курсовом применении) биодоступность — не аргумент в дискуссии о преимуществах данного препарата.

Клиническая эффективность

Опубликованы данные множества клинических исследований, в которых сравнивалась эффективность применения различных доз омепразола и пантопразола у разных категорий больных. Так, в двух слепых, рандомизированных исследованиях доказана одинаковая клиническая эффективность 20 мг/сут омепразола и 40 мг/сут пантопразола, по результатам эндоскопического заживления дуоденальных язв за 2, 4 и 8 недель терапии [15, 16].

По данным K. D. Bardhan и соавт. (1999), применение омепразола по 20 мг/сут и пантопразола по 40 мг/сут не демонстрирует статистически значимых различий по уровню заживления при эзофагите I степени (по классификации Савари-Миллера). Через 2 недели терапии пантопразолом и омепразолом симптомы ГЭРБ исчезли соответственно у 70% и 77%, через 4 недели — соответственно у 79% и 84%. Через 4 недели в группах больных, получавших пантопразол и омепразол, эрозии эпителизировались соответственно в 84% и 89% случаев, через 8 недель — соответственно в 90% и 95% случаев [17].

По данным мультицентрового двойного слепого сравнительного исследования, проведенного во Франции, омепразол 20 мг/сут и пантопразол по 40 мг/сут одинаково эффективны при лечении рефлюкс-эзофагита II и III степени (по классификации Савари-Миллера): по данным эндоскопического исследования, проведенного до и через 8 недель лечения, заживление эрозий произошло у 93% пациентов, получавших пантопразол, и 90% пациентов, получавших омепразол [18].

Критериями включения в метаанализ J. J. Caro и соавт. (2001) были эпителизация эрозий пищевода или ее отсутствие при лечении омепразолом (20 мг/сут) и пантопразолом (40 мг/сут) в течение 8 недель. Различий в уровне заживления не выявлено [19].

Эквивалентность 40 мг/сут омепразола и пантопразола при терапии рефлюкс-эзофагита II-III степени (по Савари-Миллеру) была продемонстрирована в рандомизированном, двойном слепом, в параллельных группах, мультицентровом исследовании, проведенном в Австрии, Германии, Португалии, Швейцарии и Нидерландах. Через 4 недели доля пациентов с зажившими эрозиями при применении омепразола составила 74,7%, а при применении пантопразола 77,4% [20].

Метаболизм, лекарственные взаимодействия

Известно, что ингибиторы протонной помпы подвергаются биотрансформации в основном с помощью CYP2C19 и CYP3А4. Рабепразол в большей степени метаболизируется с участием неэнзиматических механизмов. Однако известно, что для некоторых изоферментов системы цитохрома Р-450, а также для ряда транспортных ферментов блокаторы Н + /К + -АТФазы являются ингибиторами, что имеет важнейшее значение для нашего представления о лекарственных взаимодействиях с участием препаратов данной фармакологической группы (табл. 2).

Так, в исследовании in vitro показано, что пантопразол в большей степени, чем омепразол, ингибирует CYP2C9 (Ki, соответственно, 6,5 ± 1,0 и 16,4 ± 3,0 мкМ) и CYP3A4 (Ki, соответственно, 21,9 ± 2,7 и 41,9 ± 5,9 мкМ) [21]. Чем ниже значение константы ингибирования (Ki), тем выше ингибиторная активность препарата в отношении соответствующего изофермента. Субстратами CYP2C9 являются фенитоин, S-варфарин, толбутамид, лозартан, нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, диклофенак, пироксикам), ирбесартан, карведилол и т. д. 24. CYP3A4 — преобладающий изофермент цитохрома Р450 с наибольшим количеством субстратов, которыми являются амиодарон, амлодипин, аторвастатин, буспирон, верапамил, винкристин, гидрокортизон, дексаметазон, диазепам, дизопирамид, итраконазол, карбамазепин, кетоконазол, кларитромицин, ловастатин, лозартан, прогестерон, пропафенон, рифампицин, салметерол, симвастатин, фентанил, флуконазол, хинидин, циклоспорин, циметидин, эритромицин и т. д. Глибенкламид, амитриптилин, имипрамин являются субстратом и CYP2C9, и CYP3A4 [22].

Наиболее часто сегодня обсуждаются аспекты взаимодействия ИПП с клопидогрелем. Клопидогрель является пролекарством. Его активные метаболиты образуются, в основном, с помощью CYP2C19, но также с помощью CYP1A2, CYP2B6 и CYP2C9. Ингибиторы протонной помпы часто назначаются совместно с клопидогрелем для профилактики повреждений слизистых оболочек и гастроинтестинального кровотечения. Однако показано, что все ИПП в большей или меньшей степени являются ингибиторами CYP2C19 и замедляют метаболическую активацию клопидогреля, ухудшая его антиагрегантные свойства (табл. 3) [25, 26].

Чем ниже значение Ki ИПП, тем выше ингибиторная его активность в отношении CYP2C19. Тем не менее, анализ данных опубликованных исследований свидетельствует, что частота кардиоваскулярных событий на фоне клопидогреля не увеличивается в связи с совместным применением с ингибиторами протонной помпы 27.

Сегодня, хотя дискуссия относительно взаимодействий ИПП с клопидогрелем продолжается, руководства Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agencу, EMEA) и Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA, USFDA) рекомендуют избегать приема ИПП, если четких показаний нет, а в случае, если необходимо, применять пантопразол, который является слабым ингибитором CYP2C19 [30, 31].

В метаболизме бензодиазепинов участвуют множество изоферментов цитохрома Р450. Например, биотрансформация диазепама осуществляется с помощью CYP3A4, CYP2C19, CYP3A5, CYP2B6, CYPCYP2C8, CYP2C9 [32]. Современных данных недостаточно для сравнительной оценки потенциала взаимодействия омепразола и пантопразола с представителями этой фармакологической группы.

Пути биотрансформации правовращающего и левовращающего изомеров варфарина различны. S-энантиомер, который активнее R-варфарина в 5 раз, метаболизируется, в основном, с помощью CYP2C9, в то время как R-энантиомер метаболизируется с помощью CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 [22]. Ингибиторы протонной помпы могут изменять активность CYP2C19 и CYP3A4, однако значение этого фактора для взаимодействия варфарина с омепразолом или пантопразолом все еще нуждается в анализе.

Таким образом, сегодня на основании уточненных данных о лекарственных взаимодействиях можно говорить о преимуществе пантопразола перед омепразолом лишь при их совместном применении с клопидогрелем или циталопрамом.

Нежелательные лекарственные реакции

На основании опубликованных данных по безопасности ингибиторов протонной помпы был проведен анализ по видам и распространенности нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Для омепразола и пантопразола названы как одинаковые НЛР (головокружение, головная боль, астения, кожная сыпь, боль в животе, запоры, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, кашель, перелом шейки бедренной кости, рабдомиолиз), так и встречающиеся только у одного из препаратов (хотя связь с применением только одного из сравниваемых ИПП не доказана). При применении омепразола описаны гепатотоксичность, панкреатит, интерстициальный нефрит, лихорадка (частота НЛР не уточняется), при применении пантопразола — синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, тромбоцитопения (частота НЛР не уточняется); с частотой более 1% возникают гастроэнтерит, инфекции мочеполового тракта, артралгия, боль в спине, диспноэ, инфекции верхних дыхательных путей, гриппоподобный синдром [33].

Заключение

Омепразол — эффективный и сравнительно безопасный препарат для лечения заболеваний, ассоциированных с высокой интенсивностью желудочной кислотопродукции.

Из двух ингибиторов протонной помпы пантопразол однозначно может быть рекомендован лишь при необходимости совместного применения с клопидогрелем или циталопрамом.

Литература

С. Ю. Сереброва, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) — одни из самых востребованных препаратов, без которых не обходится лечение язвенной болезни и других заболеваний пищеварительного тракта, связанных с повышенным образованием соляной кислоты. В эту группу входит всего несколько лекарственных средств, имеющих один механизм действия, сходные показания и побочные эффекты. Но действительно ли их свойства полностью сопоставимы? Мы решили пристально рассмотреть два ингибитора протонной помпы, являющихся препаратами выбора при лечении большинства распространённых заболеваний желудка: омепразол и пантопразол.

Общая информация

Омепразол — первый представитель ИПП, синтезированный ещё в 1978 году и поступивший в клиническую практику спустя 10 лет. Через 40 лет он вошёл в число самых продаваемых лекарств в мире: только в США в 2018 году было выписано 58 миллионов рецептов на это ЛС. Реальные объёмы продаж препарата намного выше, так как одна из его форм принадлежит к ОТС-группе, причём как в РФ, так и во многих других странах мира [1].

Механизм действия

И омепразол, и пантопразол являются производными бензимидазола, что обусловливает схожесть физико-химических свойств и фармакологического действия. Оба препарата относятся к пролекарствам: они образуют активную форму в секреторных канальцах париетальных клеток. Именно в просвет последних выступают участки молекул фермента, ответственного за основной этап выработки соляной кислоты — Н + /К + -АТФ-азы.

Активация омепразола и пантопразола протекает с последовательным присоединением атома водорода к пиридиновому и бензимидазольному кольцам. Главное условие активации — сильнокислая среда, соответствующая таковой в секреторных канальцах париетальных клеток.

После ионизации омепразол и пантопразол уже не могут проникать через клеточную мембрану и накапливаются внутри канальцев. Концентрация препаратов в просвете секреторных канальцев в 1000 раз выше, чем концентрация в крови и в париетальной клетке. Примечательно, что пантопразол концентрируется в просвете канальцев медленнее, чем омепразол: время, необходимое для 50 % блокады Н + /К + АТФ-азы омепразолом и пантопразолом составляет 400 и 1100 секунд, соответственно. Таким образом, омепразол активируется быстрее, чем пантопразол, и связывается с протонным насосом в более краткие сроки [2, 3].

Результаты исследования in vitro показали, что омепразол достигает максимального ингибирования протонного насоса через 20 минут после приёма, а пантопразол — через 30 минут.

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства

Омепразол и пантопразол отличаются друг от друга, как минимум, по двум фармакокинетическим показателям.

Биодоступность омепразола составляет 35 % при однократном применении и 60 % — при приёме курсом, в то время как биодоступность пантопразола при курсовой дозе достигает 77 %. Следует отметить, что, несмотря на существенную разницу в биодоступности препаратов, их клиническая эффективность в равных дозах не сопоставима. По результатам исследований, кислотоблокирующий эффект 20 мг омепразола сопоставим с эффективностью пантопразола в дозе 40 мг [4].

Время до достижения максимальной концентрации в плазме крови для омепразола составляет 0,5-3,5 часа. Пантопразол достигает максимальной концентрации через 2-3 часа после приёма. Очевидно, что разница между верхней и нижней границами достижения этого показателя не позволяет корректно сравнивать препараты и сделать определённый вывод.

Эффективность

За последние десятилетия был проведён ряд исследований, в которых изучалась сравнительная эффективность разных доз омепразола и пантопразола у различных категорий пациентов.

Два слепых рандомизированных исследования подтвердили сопоставимую клиническую эффективность омепразола 20 мг в сутки и пантопразола 40 мг в сутки при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки за 2, 4 и 8 недель лечения [5, 6].
Результаты мультицентрового двойного слепого исследования показали сопоставимую эффективность омепразола 20 мг в сутки и пантопразола 40 мг в сутки при рефлюкс-эзофагита через 8 недель терапии [7].
По результатам метаанализа при лечении омепразолом 20 мг в сутки и пантопразолом 40 мг в сутки эффективность заживление эрозий пищевода через 8 недель терапии была сопоставима [8].

Таким образом, результаты исследований демонстрируют сопоставимый клинический эффект омепразола в дозировке 20 мг в сутки и пантопразола в дозе 40 мг в сутки при язвенной болезни, рефлюкс-эзофагите.

Межлекарственные взаимодействия

ИПП подвергаются биотрансформации в печени с помощью изоферментов системы цитохрома Р450, прежде всего CYP2C9 и CYP3A4. При этом блокаторы Н+/К+-АТФазы ингибируют изоферменты цитохрома Р-450, что имеет большое значение в разрезе лекарственных взаимодействий. Разница в выраженности ингибирования разных изоферментов обусловливает способность ИПП вступать во взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами для соответствующих ферментов [4].

Исследования доказывают, что пантопразол более выраженно блокирует и CYP2C9, и CYP3A4, чем омепразол. Следовательно, возможность лекарственных взаимодействий первого в отношении препаратов, которые являются субстратами для соответствующего фермента, выше по сравнению со вторым.

Субстраты для CYP2C9: варфарин, лозартан, нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе ибупрофен и диклофенак, ирбесартан, карведилол 10.
Субстраты для CYP3A4: амиодарон, амлодипин, буспирон, верапамил, карбамазепин, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, ловастатин, прогестерон, флуконазол, эритромицин и другие.
Субстратами для обеих форм являются глибенкламид, амитриптилин и имипрамин.

Данные об ингибирующей активности омепразола и пантопразола дают основания утверждать, что именно омепразол имеет минимальный риск межлекарственного взаимодействия с НПВП [11]. Напомним, последние нередко комбинируют с ИПП для снижения риска гастропатии.

Важное значение имеет и способность вступать в лекарственное взаимодействие с клопидогрелем. Известно, что ИПП могут назначаться в комбинации с этим антиагрегантом с целью предупреждения повреждения слизистой оболочки пищеварительного тракта и развития желудочно-кишечного кровотечения. Клопидогрель — пролекарство, активные метаболиты которого образуются при помощи ряда изоферментов цитохрома Р450. Все ИПП, являясь ингибиторами изоферментов системы цитохрома, вступают во взаимодействие с клопидогрелем, замедляя его активацию и снижая его антиагрегантную способность [12, 13].

Особенную роль играет способность ИПП ингибировать фермент CYP2C19 — основной изофермент, участвующий в активации клопидогреля. Более мощным ингибитором CYP2C19 является омепразол: его способность ингибировать этот изофермент в несколько раз выше, чем пантопразола. Таким образом, пантопразол имеет преимущество при совместном применении с клопидогрелем по сравнению с омепразолом [4].

Схожая ситуация возникает и при совместном приёме пантопразола или омепразола с антидепрессантом циталопрамом [4].

Нежелательные реакции

Оба ИПП — и омепразол, и пантопразол — проявляют ряд идентичных побочных эффектов. Так, при их приёме может развиваться головокружение, головная боль, крапивница, боль в животе, запоры или диарея, метеоризм, другие диспепсические симптомы, в частности, тошнота и рвота. Характерным для обоих препаратов редким неблагоприятным явлением является перелом шейки бедра и рабдомиолиз [4].

Наряду с общими, омепразол и пантопразол проявляют и индивидуальные побочные эффекты. Так, на фоне применения омепразола может развиваться поражение печени, почек, панкреатит, лихорадка. У пациентов, получающих пантопразол, регистрировались угрожающие жизни осложнения — синдром Стивенса-Джонсона (тяжёлая реакция гиперчувствительности с поражением кожи и слизистых оболочек), синдром Лайелла (очень тяжёлая форма аллергического буллезного дерматита), а также изменение картины крови — тромбоцитопения. С вероятностью более 1 % при применении пантопразола могу возникать острый гастроэнтерит, боли в суставах, спине, а также диспноэ, инфекции верхних дыхательных и мочеполовых путей, гриппоподобное состояние [4].

Вывод

Омепразол и пантопразол обладают сопоставимой антисекреторной активностью (в дозах 20 мг в сутки и 40 мг в сутки соответственно) и профилем безопасности. Основные отличия препаратов заключаются в их способности к ингибированию изоферментов системы цитохрома Р450 и связанных с ними межлекарственных взаимодействиях. Пациентам, которым необходимо принимать ИПП в комбинации с клопидогрилем и циталопралом, целесообразнее делать выбор в пользу пантопразола, как препарата с более низкой ингибирующей активностью в отношении изофермента, участвующего в активации соответствующего антиагреганта или антидепрессанта.

Читайте также: