Радиосенсибилизаторы и радиопротекторы клеток в лучевой терапии

Обновлено: 31.05.2024

Предпосылкой к избирательности эффекта служит наличие в опухоли острогипоксических клеток, которые возникают вследствие характерного для опухолей кратковременного - на минуты и десятки минут - прекращения кровотока в части сосудов, вызванного повышенным давлением в растущем новообразовании. Клетки, оказавшиеся в зоне прекращения кровотока именно в момент сеанса лучевой терапии резко увеличивают радиорезистентность опухоли. Для большинства тканей защитный эффект смесей, содержащих 9-10% кислорода, даже в условиях фракционированного воздействия позволяет увеличивать разовую и курсовую дозу примерно в 1,2 раза.

Разрабан метод гипоксирадиотерапии, позволяющий подвести к опухоли при лучевом лечении дозу большую, чем при конвенциальной лучевой терапии. Хорошие результаты дает применение жесткой гипоксической газовой смеси, содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9). Сравнение радиопротекторных свойств антиоксидантов и ГГС-9 при лучевом лечении больных раком желудка при одних и тех же условиях облучения показывает, что антиоксиданты в значительно меньшей степени защищают окружающую опухоль нормальную ткань.

Сейчас меняется взгляд на природу и механизмы радиационной гибели клеток, что связано, в первую очередь, с изучением генетических механизмов апоптотической формы клеточной гибели. Обнаружено существование в клетке своеобразной сигнальной системы, которая выявляет наличие в генетических структурах повреждений, может останавливать продвижение клеток по циклу для реализации восстановительных процессов возникших повреждений, и дает команду для запуска процессов, ведущих клетку к апоптотической гибели в случае неуспеха в реализации восстановительных процессов или при исчерпании энергетических ресурсов клетки. Работа этой сигнальной системы зависит от скоординированной деятельности группы генов, центральное место среди которых занимает ген р53. Хотя большинство типов опухолевых клеток погибает после воздействия ионизирующей радиации по механизму пролиферативной гибели, есть корреляция между индивидуальной радиочувствительностью опухолевых клеток, и показателями, характеризующими выраженность процессов, имеющих отношение к апоптозу. Индивидуальная радиочувствительность опухолевых клеток и радиочувствительность определенных форм опухолей зависят от состояния сигнальной системы клетки, принимающей решения о форме ее реакции на возникающие повреждения. Такие факторы как активность репарационных ферментов, определяющих восстановление радиационных повреждений, выраженность гипоксии, наличие эндогенных радиопротекторов и другие компоненты представляет собой отдельные элементы сложной и работающей под генетическим контролем системы. Изучение деятельности этой системы может привести к разработке новых методов управления радиочувствительностью и резистентностью злокачественных опухолей и нормальных тканей и к совершенствованию методов лучевой и комбинированной терапии онкологических больных.

При комплексном лечении больных злокачественными лимфомами используются различные варианты чередующегося химиолучевого лечения, отличающихся по объему, режиму фракционирования и суммарным дозам облучения. Хорошие результаты получены при лечении больных неходжкинской лимфомой с использованием нетрадиционного фракционирования дозы облучения. Перспективными оказались методики, сочетающие крупнопольное и бустерное облучение в сфере лечения рефрактерных форм лимфом. Важно, что при этом достигается стойкий местный контроль очагов рецидива при облучении их в интервалах между циклами полихимиотерапии в режиме ускоренного гиперфракционирования.

Материалы конгрессов и конференций

Поиск способов расширения терапевтического интервала, т.е. различий в радиочувствительности опухоли и попадающих в зону лучевого воздействия нормальных тканей, идет в течение многих лет. Изучены множество агентов, изменяющих радиочувствительность клеток как в сторону увеличения (радиосенсибилизаторы), так и уменьшения (радиопротекторы). Однако в лучевой терапии необходимы агенты, для которых разработаны такие способы их применения, которые обеспечивают избирательность действия. Поэтому практическое применение получили лишь несколько радиомодификаторов. К их числу относится использование т.н. гипоксической гипоксии, т.е. гипоксии, создаваемой при дыхании газовыми смесями, содержащими пониженное по сравнению с воздухом количество кислорода. В исследованиях, проведенных в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, показано, что онкологические больные способны в течение нескольких минут, требуемых для проведения сеанса лучевой терапии, переносить дыхание смесями, содержащими всего 10,9% и даже 8% кислорода (остальное - азот).

Предпосылкой к избирательности эффекта служит наличие в опухоли т.н. острогипоксических клеток, которые возникают вследствие характерного для опухолей кратковременного - на минуты и десятки минут - прекращения кровотока в части сосудов, вызванного повышенным давлением в растущем новообразовании. Клетки, оказавшиеся в зоне прекращения кровотока именно в момент сеанса лучевой терапии резко увеличивают радиорезистентность опухоли. Общая гипоксия, создаваемая на время проведения сеанса, не может дополнительно повысить радиорезистентность таких клеток. В то же время искусственная гипоксия оказывает защитное действие на ранее хорошо оксигенированные клетки опухоли. При экспериментальной лучевой терапии опухолей мышей, которая проводилась с использованием шести видов перевивных новообразований, было установлено, что дыхание смесью воздуха и азота с содержанием кислорода 8% оказывает на опухоли радиозащитный эффект, который лежит в пределах 1,15. Радиозащитное действие такой смеси, оцененное по "костномозговой" гибели животных (ЛД 50/30), имеет ФИД около 1,5, т.е. значительно превышает защитное действие для опухоли.

Детальное изучение на животных радиозащитного действия дыхания гипоксическими газовыми смесями показало, что оно различно для разных тканей, внутри одной ткани варьирует для разных морфологических структур и снижается при переходе от однократного воздействия к фракционированному. Для стенок кровеносных сосудов эффект гипоксии, естественно, низок - они находятся в непосредственном контакте с кровью, в которой рО2 не падает ниже 15 мм рт. ст., при которых эффект гипоксии еще практически не сказывается на радиочувствительности. Незначительна защита гипоксическими газовыми смесями и легочной ткани, клетки которой находятся в близком контакте с газовой фазой. Но в других тканях большинство паренхиматозных клеток, которые и определяют в основном отдаленные эффекты облучения, находятся на некотором расстоянии от капилляров, и более чем двойное снижение концентрации кислорода в дыхательной смеси (например, при дыхании смесью, содержащей 9% кислорода) переводит в гипоксическое состояние значительную часть клеток, тем самым уменьшая "отрицательный" терапевтический интервал, определяемый опухолевой гипоксией. В экспериментах показано, что для большинства тканей защитный эффект смесей, содержащих 9-10% кислорода, даже в условиях фракционированного воздействия позволяет увеличивать разовую и курсовую дозу примерно в 1,2 раза. Учитывая довольно крутую зависимость S-образной кривой доза-эффект (излечения опухоли) в области 20-80% эффекта от подводимой дозы, можно предположить, что увеличение дозы облучения на 10-20%, не сопровождаемое усилением поражения нормальных тканей, повысит на такую же величину процент излеченных новообразований.

Для ясности картины скажем еще раз, что применение гипоксической гипоксии, таким образом, не увеличивает терапевтический интервал в радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей, о чем часто говорится в качестве задачи радиобиологических исследований. Данный подход снижает величину предсуществующего "отрицательного" терапевтического интервала, который определяется наличием гипоксических радиорезистентных клеток в опухоли при их практически полном отсутствии в нормальных тканях.

Основными требованиями к использованию радиопротекторов являются улучшение результатов лечения при сохранении функциональных способностей жизненно-важных органов и тканей. В клинике ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России интенсивно разрабатывается метод гипоксирадиотерапии, позволяющий подвести к опухоли при лучевом лечении дозу большую, чем при конвенциальной лучевой терапии. Для этого всем больным перед гипоксирадиотерапией (ГРТ) проводилась проба на переносимость гипоксической газовой смеси, в процессе которой изучались состояния сердечно-сосудистой системы, ЭКГ, АД, частота пульса и дыхания. Больные вдыхали гипоксическую газовую смесь, содержащую 10% кислорода в течение 7-10 мин., необходимых для максимального падения pО2 в тканях (3 мин.) и времени проведения сеанса лучевой терапии (4-6 мин.). Изучение вышеприведенных параметров показало, что они не изменялись в процессе лечения.

В 1988 г. мы провели сравнительное изучение более жесткой гипоксической газовой смеси, содержащей 9% кислорода и 91% азота (ГГС-9). Контроль содержания уровня кислорода осуществлялся с помощью двух газоанализаторов: МН-5130 в радиологическом отделении и "Микроаструп" (Дания) или "Пневмотест" (ФРГ) в отделении функциональной диагностики (руководитель - проф. В.Л. Кассиль).

Сравнительно хорошо переносимой оказалась и ГГС-9. Она также легко, как ГГС-10, переносится больными, обеспечивая при этом лучшую защиту здоровых тканей, попадающих в зону лучевого воздействия, что было убедительно доказано морфологическими исследованиями. С 1988 г. мы в своей практике используем только эту смесь. Опыт лечения 604 больных с различными локализациями злокачественных опухолей позволяет утверждать, что ГГС-9 является в настоящее время наиболее востребованным убедительным радиопротектором.

Мы изучили время выхода рО₂ на плато при использовании 10% и 9% кислородной смеси, т.е. время наступления необходимой гипоксии тканей у 216 больных. У 87% больных гипоксия наступала в срок до 3 мин. При повторном вдыхании ГГС гипоксия наступала в эти сроки у 98% больных. Время выхода больного из гипоксического состояния составило от 40 сек. до 1 мин., т.е. сразу же после прекращения вдыхания ГГС.

Противопоказаниями к гипоксирадиотерапии являются гипертоническая болезнь III ст. и другие сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, легочно-сердечная недостаточность III степени, бронхиальная астма, анемии различного генеза с содержанием гемоглобина ниже 8%, печеночно-почечная недостаточность и расстройства мозгового кровообращения. Число больных, которым не показана ГРТ, невелико. На примере рака желудка, из 321 больного отказано в ГРТ только 16 (5%). Из них с декомпенсированными сердечно-сосудистыми заболеваниями - 6, травмами черепа - 2, бронхиальной астмой -2, раковой кахексией - 2, панкреатитом и циррозом печени - по одному больному.

В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России радиопротекторные свойства гипоксических газовых смесей, содержащих 9 и 10% кислорода и 90-91% азота, изучены при предоперационном или самостоятельном лучевом лечении больных раком желудка, ободочной кишки, поджелудочной железы, молочной железы и неорганных забрюшинных новообразований.

При этом изучали переносимость и степень побочных эффектов, частоту локорегионарных рецидивов и влияние лучевой или гипоксирадиотерапии на продолжительность жизни пациентов.

Наиболее многочисленная группа - 284 больных раком желудка, которым в предоперационном периоде проводили лучевую терапию, гипоксирадиотерапию или в качестве еще одного радиопротектора давали витамины-антиоксиданты (С-2г, Е-600 мг, А-100000 МЕ) за 1 час до начала облучения. Больные были разделены на несколько групп. В первой группе пациенты получали предоперационную лучевую терапию (РОД 4 Гр, СОД 20 Гр); во второй - ГГС 10, где РОД и СОД были увеличены на 12,5 % (РОД 4,5 Гр, СОД 22,5 Гр). Затем последовательно проводился набор пациентов в группы с понижением содержания кислорода в гипоксической газовой смеси до 9 % и увеличением РОД до 5 и 6 Гр и СОД до 25 и 30 Гр. В третьей группе, состоявшей из 12 больных, в качестве радиопротектора использовались витамины-антиоксиданты.

Больные в изучаемых группах были сопоставимы по возрасту, стадии процесса и выраженности сопутствующих заболеваний. Субтотальное и тотальное поражение желудка отмечено у 30,8% пациентов. Подавляющее большинство имели местно-распространенный опухолевый процесс, что позволило 78,5% пациентов отнести к III и IV стадии заболевания. Из-за небольшого по длительности времени предоперационного облучения и короткого интервала между окончанием облучения и операцией (1-24 час) лучевая терапия не повлияла на операбельность процесса, радикальный характер которой достигнут у 72,8 % пациентов.

Послеоперационная смертность составила 4,1%, причем из-за несостоятельности швов анастомоза - 1,4%. Послеоперационные осложнения встречались у 55 (25%) пациентов, что соответствует частоте послеоперационных осложнений после одного хирургического вмешательства. Наибольшая частота послеоперационных осложнений (29,8 %) встречалась у больных, облучавшихся без использования гипоксической газовой смеси (РОД 4 Гр, СОД 20 Гр), а при использовании ГГС-9, несмотря на увеличение дозы облучения (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр и РОД 6 Гр, СОД 30 Гр), частота послеоперационных осложнений уменьшилась - 18,9 и 25,4% соответственно. Степень выраженности ранних лучевых повреждений в изучаемых группах оценивали, используя шкалу бальной оценки лучевых повреждений EORTC/RTOG для различных отделов желудочно-кишечного тракта, имеющую 5 степеней. Степень 0 - ранние лучевые повреждения отсутствуют, степень IV - острая или подострая обструкция, образование фистулы или перфорации с кровотечением; IV степень повреждений в нашем исследовании отсутствовала.

Установлено, что при использовании ГГС-10 частота III степени острых лучевых повреждений увеличивается с 8% до 11,7% по мере увеличения предоперационной дозы с РОД 4,5 Гр, СОД 22,5 Гр до РОД 5 Гр, СОД 25 Гр. При использовании ГГС-9 и увеличении поглощенной дозы радиации на 25% и 50% по сравнению с облучением в обычных условиях (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр и РОД 6 Гр, СОД 30 Гр) частота III степени повреждений оказалась даже ниже, составив 1,5 и 5,4%; III степень лучевых повреждений при облучении без ГГС - РОД 4 Гр, СОД 20 Гр наблюдалась у 7,5% пациентов.

Увеличение в предоперационном периоде дозы ионизирующего излучения у больных раком желудка III стадии с такими радиорезистентными гистологическими формами новообразования как аденокарцинома и перстневидный рак привело к достоверному увеличению пятилетней продолжительности жизни с 29,5% (РОД 4 - 4,5 Гр, СОД 20 - 22,5 Гр) до 56,1% (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр) и 70,3% (РОД 6 Гр, СОД 30 Гр).

Использование ГГС-9 при увеличении дозы предоперационного лучевого воздействия с 48 ед. ВДФ до 68 и 89 ед. ВДФ позволило уменьшить частоту рецидивов в течение 5-летнего срока наблюдения с 14,7 до 6,8% и 3,6% соответственно.

Сравнивая радиопротекторные свойства антиоксидантов и ГГС-9 при лучевом лечении больных раком желудка при одних и тех же условиях облучения, надо отметить, что антиоксиданты в значительно меньшей степени защищают окружающую опухоль нормальную ткань.

Частота ранних постлучевых повреждений желудочно-кишечного тракта и особенно наиболее выраженных (III степени) соответственно 66,6% и 25% при использовании антиоксидантов и 40,5% и 5,4% при использовании ГГС-9.

Проведено также изучение радиопротекторных свойств различных по содержанию кислорода гипоксических газовых смесей (ГГС-9 и ГГС-10) при предоперационном лучевом лечении 116 больных раком ободочной кишки и использовании различных доз ионизирующего излучения. При использовании облучения с РОД 4 Гр и СОД 20 Гр применение ГГС-10 позволило уменьшить частоту ранних постлучевых повреждений желудочно-кишечного тракта I-III степени с 36,3% до 21,3%, а наиболее тяжело протекающих (III степени) - с 10% до 2,1%.

Увеличение дозы предоперационного облучения на 25% (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр) и использование ГГС-9 не увеличило частоту и выраженность острых лучевых повреждений у больных раком ободочной кишки: частота острых лучевых повреждений составила только 20,5%, причем III степени не отмечено ни у одного из пациентов.

Сравнивая пятилетнюю выживаемость больных, имевших III стадию заболевания, надо отметить, что предоперационное лучевое воздействие (РОД 4 Гр, СОД 20 Гр) позволило увеличить этот показатель по сравнению с только хирургическим лечением на 17% (с 53% до 70%). Увеличение дозы облучения за счет использования ГГС-9 (РОД 5 Гр, СОД 25 Гр) позволило увеличить 5-летнюю выживаемость до 78%.

При этом при комбинированном лечении частота местных рецидивов значительно уменьшилась по сравнению с одним хирургическим лечением, составив соответственно 7% и 2,6%. При использовании гипоксических газовых смесей такое осложнение как недостаточность швов межкишечного анастомоза снизилась с 10% до 5,8%.

Эффективность гипоксирадиотерапии была изучена при мелкофракционном лучевом лечении больных раком поджелудочной железы. Гипоксирадиотерапия (ГГС-9) проведена у 39 больных, контрольная группа состояла из 68 пациентов. Курсу облучения предшествовала пробная или паллиативная операция (наложение билиодигестивного анастомоза, паллиативная резекция поджелудочной железы). Использование ГГС позволило за счет лучшей переносимости завершить запланированный курс лучевого лечения у большего числа пациентов. Если при одном лучевом лечении СОД составила 51,6 Гр, то при гипоксирадиотерапии СОД в среднем составила 64,5 Гр, что на 25% выше. Несмотря на увеличение дозы ионизирующего излучения при гипоксирадиотерапии, частота и выраженность острых лучевых повреждений II и III степени составила соответственно 11,7% и 0%, в то время как в контрольной группе была достоверно выше, составляя соответственно 28,5% и 14,3%.

Возможность увеличения суммарной очаговой дозы позволила при использовании ГГС-9 у больных раком поджелудочной железы повысить частоту полной и частичной регрессии опухоли по сравнению с одной лучевой терапией с 54,3% до 75,7%, а среднюю продолжительность жизни - с 15,6 до 17,8 месяцев.

Использование ГГС-9 позволило также увеличить суммарные очаговые дозы при комбинированном лечении неорганных забрюшинных опухолей на 40%. Кроме того, появилась возможность проводить предоперационное однократное лучевое воздействие на молочную железу и подмышечную зону в РОД 10-13 Гр при раке молочной железы Т2-3N0,1 внутренней и центральной локализации опухоли без увеличения негативных последствий облучения по сравнению с интенсивным курсом лучевого лечения (РОД 4 Гр, СОД 20 Гр).

Касаясь техники проведения гипоксирадиотерапии надо отметить, что в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России при проведении гипоксирадиотерапии используются два способа получения смесей, содержащих требуемое количество кислорода и азота. Первый из них - смешение атмосферного воздуха со сжатым азотом из баллонов с использованием эжекторов наркозных аппаратов. Под постоянным контролем содержания кислорода газоанализатором этой смесью наполняются мешки Дугласа, из которых и дышит больной. В последнее время появилась возможность использовать установку для разделения воздуха на кислород и азот, пропуская его через мембранные фильтры. "Воздух", обедненный кислородом до требуемого уровня, из установки поступает на аппарат, где и подается больному через маску.

Перспективы развития гипоксирадиотерапии мы видим в повышении технического уровня ее проведения и в более широком использовании ее самостоятельно или в комбинации с хирургическим или лекарственным лечением у больных с радиорезистентными или местно-распространенными злокачественными новообразованиями, особенно вблизи расположения высокочувствительных к лучевой терапии нормальных тканей.

Радиосенсибилизаторы и радиопротекторы клеток в лучевой терапии

Нет, пациент, проходящий курс лучевого лечения, безопасен для окружающих и сам не является источником излучения. Исключение составляют только методы брахитерапии, когда источник излучения имплантируется непосредственно в опухоль (например, такая методика распространена при лечении рака простаты). Однако и в этом случае облучение не распространяется на расстояние, превышающее 1 см. Рекоммендуется только избегать интимных контактов с беременными женщинами и не сажать детей на колени. Более детальную информацию Вы получите у лечащего врача.

При системной ЛТ применяют радиоактивные вещества, циркулирующие по организму. Некоторые вещества могут покинуть организм со слюной, потом и мочой еще до ослабления радиоактивности, поэтому данные жидкости радиоактивны. Поэтому иногда пользуются мерами предосторожности при контакте с пациентами. Врач расскажет об этих мерах.

Когда применяется ЛТ?

ЛТ может быть использована для лечения практически любого вида опухолей, включая рак мозга, груди, шейки матки, гортани, легкого, поджелудочной железы, простаты, кожи, позвоночника, желудка, матки и сарком мягких тканей. Также облучение может быть использовано в терапии лейкемии и лимфомы. Доза облучения зависит от многого, включая тип рака и наличие близлежащих органов или тканей, которые могут быть повреждены облучением.
В некоторых случаях рака может проводиться облучение областей, где нет доказательств наличия опухоли (профилактическая ЛТ). Это делается для предотвращения развития рака.
ЛТ также применяется для устранения или ослабления симптомов (паллиативная ЛТ) – например, боли в костях.
В чем разница между наружной ЛТ, внутренней ЛТ (брахитерапией) и системной ЛТ? Когда они применяются?
Излучение может исходить из аппарата снаружи тела (наружное облучение), источник облучения можно установить в организме (внутреннее облучение) или можно использовать радиоактивные материалы, циркулирующие по организму (системная ЛТ). Тип облучения зависит от вида рака, его расположения, как глубоко необходимо облучить место, общее здоровье пациента и его анамнез, будут ли назначены пациенту другие методы лечения и другие факторы.
Большинству людей, получающих ЛТ, проводят наружную ХТ. Некоторым – наружную и внутреннюю или системную, одну за другой или одновременно.

• Наружная ЛТ применяется для лечения большинства типов рака – мочевого пузыря, мозга, груди, шейки матки, гортани, легкого, простаты и влагалища. Также, наружная ЛТ может быть использована для устранения боли или облегчения других проблем, когда рак распространяется в другие места организма.
o Интраоперационная ЛТ (ИЛТ) является формой наружной ЛТ, выполняющаяся во время операции. ИЛТ применяется в лечении локализованных опухолей, которых нельзя полностью удалить или которые имеют риск рецидива. После удаления опухоли большая доза облучения подается в место опухоли во время операции (соседние здоровые ткани защищаются специальным экраном). ИЛТ применяют в лечении рака щитовидной железы, толстого и тонкого кишечника, женской репродуктивной системы и поджелудочной железы. Также, в клинических исследованиях изучается применение ИЛТ в лечении некоторых типов опухолей мозга и тазовых сарком у взрослых.
o Профилактическое облучение черепа (ПОЧ) это наружное облучение мозга в случае риска метастазирования первичного рака (например, легкого) в мозг.

• Внутренняя ЛТ (брахитерапия): источник облучения находится вблизи или в самой опухоли. Источник излучения обычно помещен в имплантат. Имплантаты могут быть в форме проволоки, катетеров (трубочки), капсул или гранул. Имплантат помещают прямо в тело. В случае внутренней ЛТ может потребоваться лечь в больницу.
Внутреннее облучение обычно доставляется одним из 2 способов, описанных ниже. В обоих случаях используются имплантаты.
o Интерстициальная ЛТ: источник внедряют рядом с опухолью или в нее. Используется для лечения рака головы и шеи, простаты, шейки матки, яичников, груди, перианальной и тазовой области.
o Внутриполостная или внутрипросветная ЛТ: источник внедряют в тело. Широко используется в лечении рака матки. Исследователи также изучают применение этих типов ЛТ для лечения рака груди, бронхов, шейки матки, желчного пузыря, полости рта, прямой кишки, трахеи и влагалища.

• Системная ЛТ: используются радиоактивные вещества, например йод-131 и стронций-89. Препараты принимают внутрь или их вводят инъекционно. Применяют для лечения рака щитовидной железы и неходжкинской лимфомы взрослых. Исследователи изучают применения данного вида терапии для лечения других форм рака.

Как врач определяет дозу облучения?

Количество излучения, поглощенной тканями, называется дозой облучения. До 1985г. доза измерялась радами (доза поглощенного излучения). Сейчас этой единицей является Грей. 1 Грей=100 рад. 1сантиГрей (сГр)=1 рад.
Разные ткани выносят разное количество радиации. Например, печень может выдержать 3000сГр, а почки лишь 1800 сГр. Общая доза обычно делится на более малые (фракции), которыми облучают каждый день в течение определенного времени. Это усиливает разрушение раковых клеток при уменьшении ущерба нормальной ткани.
Врач работает с графиком – терапевтическим коэффициентом. Этот коэффициент сравнивает ущерб раковым и нормальным клеткам. Доступны методы увеличения ущерба раковым клеткам и уменьшения - нормальным.

Что является источником энергии для наружной ЛТ?

Энергия может поступать следующим образом:
• Рентгеновские или гамма-лучи, оба являются формами электромагнитного излучения. Хотя они образуются по-разному, везде используются фотоны.
o Рентгеновские лучи создаются аппаратами – линейными ускорителями. В зависимости от количества энергии в рентгеновских лучах, последние могут быть использованы для уничтожения раковых клеток на поверхности тела (низкий энергетический уровень) и в более глубоких структурах (высокий энергетический уровень). По сравнению с другими типами излучения, рентгеновские лучи могут облучать достаточно большую область.
o Гамма-лучи продуцируются, когда изотопы некоторых элементов (иридий и кобальт 60) высвобождают лучистую энергию при распаде. Каждый элемент распадается с определенной скоростью и каждый высвобождает разное количество энергии, что определяет глубину проникновения в тело (гамма-излучение, образующееся при распаде кобальта-60, используется в лечении «гамма-нож»).
• Пучки частиц: используются субатомные частицы вместо фотонов. Пучки частиц генерируются линейными ускорителями, синхротронами и циклотронами. При таком лечении используются электроны, генерируемые рентгеновскими трубками, нейтроны, генерируемые радиоактивными элементами и специальным оборудованием, тяжелые ионы (протоны и гелий), ?-мезоны (пионы) – малые отрицательно заряженные частицы, генерируемые ускорителями и системой магнитов. В отличие от рентгеновских и гамма-лучей, пучки частиц проникают в ткани неглубоко, поэтому часто используются в лечении поверхностных опухолей и опухолей под кожей.
o Терапия пучками протонов это тип терапии пучками частиц. Протоны располагают энергией в очень маленькой области – максимуме Брэгга. Его можно использовать для лечения опухоли высокими дозами при малом повреждении соседних нормальных тканей. Пока применяется редко. Сейчас ведутся исследования по использованию такой терапии в лечении интраокулярной меланомы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака простаты, легкого и мозга.

Что является источником энергии при внутренней ЛТ?

Источниками являются радиоактивные изотопы йода-125, -131, стронция-89, фосфора, палладия, цезия, иридия, фосфата или кобальта. Другие изотопы еще исследуются.

Что такое стереотаксическая радиохирургия и стереотаксическая радиотерапия?

При стереотаксической радиохирургии применяют большую дозу облучения для уничтожения опухолей мозга. И это не хирургия в известном понимании. Голова пациента помещается в специальную рамку, прикрепленной к его же черепу. Рамка нужна для того, чтобы пучки частиц следовали точно к опухоли. Доза и область облучения настраиваются очень точно. Большинство соседних структур не повреждаются во время процедуры.
Стереотаксическая хирургия выполняется по-разному. По наиболее распространенной методике линейный ускоритель направляет высокоэнергетичное протонное излучение в опухоль (linac-радиохирургия). Гамма-нож, второй по распространенности метод, распространяет излучение за счет кобальта-60. И, наконец, могут использовать тяжело заряженные пучки частиц для направления облучения в опухоль.
Стереотаксическая радиохирургия применяется, в основном, для лечения небольших добро- и злокачественных опухолей мозга (включая менингиомы, акустические шванномы и рак гипофиза). Также она используется в лечении болезни паркинсона и эпилепсий. Можно добавить, что стереотаксическая радиохирургия применяется для лечения метастатических опухолей мозга.
При стереотаксической радиотерапии используют те же принципы, что и при одноименной радиохирургии для распространения облучения в опухоль. Однако, при стереотаксической терапии используются мелкие фракции облучения, а не одна большая доза облучения. Такой подход улучшает исходы и минимизирует побочные эффекты. Такая терапия применяется в лечении как опухолей мозга , так и других локализаций.
Клинические испытания изучают эффективность стереотаксических радиохирургии и –терапии при собственном применении и в комбинации с другими типами лучевой терапии.

Какие другие методы используются или изучаются для увеличения эффективности наружной ЛТ?

Что такое облучение с низкой и высокой передачами энергии?

Линейная передача энергии (Linear energy transfer (LET, ЛПЭ)) это скорость, при которой тип излучения запасает энергию по мере прохождения через ткани. Высокие уровни запасенной энергии убивают больше клеток. Разным типам излучений свойственны свои уровни ЛПЭ. Например, у рентгеновских, гамма-лучей и электронов низкая передача энергии, а у нейтронов, тяжелых ионов и пионов - высокая.
Кто планирует и распределяет ЛТ пациентам?
Лучевой терапией занимается команда, состоящая из лучевого онколога, дозиметриста, биотехника и лучевого терапевта. Часто ЛТ это лишь часть схемы лечения пациента. Часто ЛТ комбинируют с химиотерапией.
Лучевой онколог также взаимодействует с онкологом-педиатром, хирургом, лучевым диагностом, патологом и другими специалистами для выработки идеального плана ведения пациента.

Что такое планирование лечения и почему оно важно?

Что такое радиосенсибилизаторы и радиопротекторы?

Радиосенсибилизаторы и радиопротекторы это химические вещества, которые модифицируют ответ клетки на облучение. Радиосенсибилизаторы это препараты, которые делают раковые клетки более чувствительными к облучению. Способность некоторых веществ быть радиосенсибилизаторами изучается. Также, некоторые противоопухолевые препараты, например, 5-фторурацил и цисплатин также делают раковые клетки более чувствительными к облучению.
Радиопротекторы это препараты, защищающие нормальные клетки от излучения. Эти препараты стимулируют «починку» нормальных клеток. На данный момент таким препаратом является амифостин (Ethyol®). Другие препараты изучаются.
Что такое радиофармацевтические препараты (РФП)? Как они применяются?
РФП или радионуклиды это радиоактивные препараты для лечения рака, включая рак щитовидной железы, груди; и устранения боли при костных метастазах. Наиболее часто используют самарий-153 (Quadramet®) и стронций-89 (Metastron™). Эти препараты устраняют боль при костных метастазах. Оба вводятся внутривенно в амбулаторных условиях, иногда их сочетают с наружной ЛТ. Другие препараты используют реже – фосфор-32, родий-186, нитрат галлия. Другие РФП еще исследуются.

Какие существуют новые подходы к ЛТ?

Изучается совместное применение гипертермии (высокие температуры) совместно с ЛТ. Ученые выяснили, что при таком сочетании опухоль лучше «отвечает» на лечение.
Также исследователи изучают антитела, меченные радиоактивными метками, для доставки излучения непосредственно в опухоль (радиоиммуннотерапия). Антитела это высоко специфичные белки, образующиеся в организме в ответ на появление антигенов (чужеродные вещества, распознающиеся иммунной системой). У некоторых опухолевых клеток есть специфические антигены, которые запускают продукцию опухоль-специфических антител. Большое количество этих антител может быть произведено в лаборатории, далее к ним присоединяют радиоактивные метки (radiolabeling). При введении в организм антитела ищут раковые клетки, которые разрушаются излучением. Такой подход минимизирует риск повреждения соседних здоровых тканей.
Изобретены следующие препараты: ибритумомаб тиуксетан (Zevalin®) и йод-131 тоситумомаб (Bexxar®), которые используются для лечения распространенной неходжкинской лимфомы взрослых. В клинических испытаниях изучается лечение подобными препаратами рака печени, легкого, мозга, простаты, щитовидной железы, груди, яичников, поджелудочной железы, колоректального рака и лейкемии. Открыты и другие препараты: гефитиниб (Iressa®) и иматиниб мезилат (Gleevec®).

Источник: National Cancer Institute, National Institutes of Health

Частые вопросы

Нет, пациент, проходящий курс лучевого лечения, безопасен для окружающих и сам не является источником излучения.

Когда применяется лучевая терапия?

Лучевая терапия может быть использована для лечения практически любого вида опухолей, включая рак мозга, груди, шейки и тела матки, гортани, легкого, поджелудочной железы, простаты, кожи, позвоночника, желудка, сарком мягких тканей. Также облучение может быть использовано в терапии лейкемии и лимфомы. Доза облучения зависит от различных факторов, включая морфологический диагноз, наличия близлежащих органов или тканей, которые могут быть повреждены облучением.
Лучевая терапия также применяется для устранения или ослабления тяжелых симптомов основного заболевания (паллиативная лучевая терапия) – например, очень сильные боли в костях. Показания к применению лучевой терапии очень широки. Этот вид лечения может применяться как самостоятельно, так и в сочетании с двумя другими основными способами лечения онкологических заболеваний – хирургией и химиотерапией. В ряде стран лучевая терапия применяется у 80% пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, на том или ином этапе лечения и в различных комбинациях с другими типами лечебного воздействия. При этом, конечно же, форм реализации лучевой терапии существует крайне много (тип воздействия, методика, доза) и их выбор зависит от основного заболевания, его стадии и многих индивидуальных особенностей течения заболевания пациента.

В чем разница между дистанционной и контактной лучевой терапией (брахитерапией)?

При проведении дистанционной лучевой терапии используются специализированные установки для облучения, при этом нет непосредственного контакта тела пациента с облучающим устройством. При контактной лучевой терапии (брахитерапия) облучение проводится с помощью введения непосредственно в опухоль радиоактивного объекта (аппликаторы и зерна, содержащие радиоактивный препарат).

Как врач определяет дозу облучения?

Лучевая терапия в медицине применяется для лечения различных заболеваний уже много десятилетий. За это время было накоплено огромное количество данных по переносимости тканями организма разных доз радиации, а также по степени воздействия на опухолевые образования. Эти данные были хорошо изучены и систематизированы, а в последние 15-20 лет,линейных ускорителей и возможностью унификации методик лечения в большинстве клиник, появилась возможность выработать так называемые стандарты или клинические руководства по лечению того или иного заболевания. В большинстве случаев эти стандарты являются международными, то есть апробированными и признанными во многих странах мира. Такие руководства или стандарты учитывают вид заболевания, его стадию, предшествовавшее лечение ив зависимости от этих исходных факторов рекомендуют применять ту или иную тактику дальнейшего лечения. В части лучевой терапии предписывается доза облучения, режим облучения (то есть сколько фракций, с каким промежутком, какой разовой дозой и пр.), области, подлежащие облучению (например, регионарные лимфоузлы дополнительно к основному очагу). Эти руководства содержат в себе обобщенный положительный опыт в части лучевой терапии тех или иных образований, приводящий к максимальному контролю над опухолью и минимально возможному риску осложнений со стороны нормальных тканей. Эти документы служат основным руководством к клиническому действию врачей и задают основную тактику ведения больного. Однако все случаи заболеваний индивидуальны и стандартная терапия может и должна быть адаптирована с учетом особенностей и состояния каждого из пациентов, мастерство врача как раз и состоит в том, чтобы подобрать максимально эффективное (радикальное, как часто говорят) лечение с наименьшими, по возможностями, осложнениями.

Понятно, что одно руководство не может быть всеобъемлющим и содержать рекомендации по всем видам лучевого воздействия. Кроме того, методики облучения, объемы и тактика хирургического удаления совершенствуются и меняются, появляются новые препараты для химиотерапии. Все это требует взаимной коррекции методик сочетанного лечения онкологических заболеваний.

Как излучение действует на раковые клетки? Почему лучевая терапия имеет лечебный эффект?

Ионизирующее излучение пагубно воздействует на ДНК раковой клетки. ДНК погибает и раковые клетки, которые до сих пор безудержно размножались, теряют способность к делению. Через некоторое время патологические клетки погибают и рассасываются. Клетки здоровых тканей имеют меньшую чувствительность к ионизирующему излучению и при правильном подборе дозы восстанавливаются и продолжают функционировать.

Что является источником энергии при дистанционной лучевой терапии?

Энергия может поступать с рентгеновскими или гамма-лучами. Оба метода являются формами электромагнитного излучения.

Рентгеновские лучи создаются аппаратами – линейными ускорителями. В зависимости от количества энергии в рентгеновских лучах, последние могут быть использованы для уничтожения раковых клеток на поверхности тела (низкий энергетический уровень) и в более глубоких структурах (высокий энергетический уровень). По сравнению с другими типами излучения, рентгеновские лучи могут облучать достаточно большую область.

Гамма-лучи продуцируются, когда изотопы некоторых элементов (иридий и кобальт 60) высвобождают лучистую энергию при распаде. Каждый элемент распадается с определенной скоростью и каждый высвобождает разное количество энергии, что определяет глубину проникновения в тело.

Какие методы используются или изучаются для увеличения эффективности дистанционной лучевой терапии?

Используются следующие методики:

Лучевая терапия, модулированная по интенсивности (IMRT, ЛТМИ). Это новый тип трехмерной конформной лучевой терапии, при котором используются пучки излучения (обычно, рентгеновские лучи) разных интенсивностей для доставки различных доз облучения в малые области тела в одно время. Технология позволяет облучить опухоль более высокими дозами и меньше повредить соседние нормальные ткани. В некоторых случаях таким способом можно облучать пациента каждый день высокими дозами, т.о. сокращая время лечения, улучшая его результат и уменьшая побочные эффекты.

Излучение исходит из линейного ускорителя, укомплектованного многостворчатым коллиматором, необходимым для формирования излучения. Оборудование может вращаться вокруг пациента, т.о. пучки излучения, идеально подогнанные к форме опухоли, могут направляться под лучшими углами.
Эта новая технология используется для лечения опухолей мозга, головы и шеи, носоглотки, груди, печени, легкого, простаты и матки. Вскоре будут известны отдаленные результаты лечения.

Кто проводит лучевую терапию в медицинских учреждениях?

Лучевой терапией занимается команда, состоящая из онколога-радиолога, медицинского физика и рентгенолаборанта. Радиолог определяет области облучения, дозы и режим облучения, планирует наблюдение за пациентом и поддерживающую терапию после завершения курса лучевой терапии. Совместно с медицинскими физиками врач радиолог выбирает методику облучения, задает дозные ограничения на критические структуры и нормальные ткани, участвует в подготовке больного к лечению (создаются индивидуальные фиксирующие приспособления, вакуумные матрасы, термопластические маски). Медицинский физик отвечает за техническую сторону процесса облучения (создание оптимального плана облучения, расчет дозного распределения, контроль качества работы оборудования). Рентгенолаборанты отделения лучевой терапии– это те люди, которые ежедневно встречают пациента и проводят сеанс лучевой терапии. Они проводят пациента в процедурную лучевой терапии, укладывают его на стол лечебной установки, используя индивидуальные средства иммобилизации этого пациента, проверяют точность укладки с помощью средств рентгеновской визуализации. После того, как подготовительный этап выполнен, оператор проводит лечение по индивидуальному плану облучения этого пациента, который загружен в лечебный аппарат. Рентгенолаборант – это тот человек, которого вы видите каждый день в течение курса лечения. Это связующее звено между вами и вашим врачом. Рентгенолаборант как никто другой хорошо знает особенности вашей укладки, есть ли сложности в реализации плана, каково ваше самочувствие день ото дня, и именно этот медицинский работник первым сообщает о возможных проблемах лечащему врачу.

Часто лучевую терапию комбинируют с химиотерапией, тогда она является частью общей схемы лечения пациента. Онколог-радиолог также взаимодействует с онкологом-педиатром, хирургом, лучевым диагностом, морфологом и другими специалистами для выработки идеальной тактики ведения пациента.

Что такое радиосенсибилизаторы и радиопротекторы?

Радиосенсибилизаторы и радиопротекторы - это химические и физические агенты, которые изменяют чувствительность клетки к облучению. Радиосенсибилизаторы - это вещества, которые делают раковые клетки более чувствительными к облучению (например, кислород). Некоторые противоопухолевые препараты, такие как 5-фторурацил, цисплатин, темодал также обладают свойствами радиосенсибилизаторов.

Радиопротекторы это препараты, защищающие нормальные клетки от излучения. Эти препараты стимулируют репарацию (восстановление) ДНК нормальных клеток. Одним из таких препаратов является амифостин (Ethyol®).

В чем разница в лучевой терапии на современных линейных ускорителях и гамма-машинах и линейных ускорителях предыдущих поколений?

Лучевая терапия с применением гамма-машин, (кроме установки Гамма нож – золотого стандарта радиохирургического лечения), в настоящее время практически не применяется в развитых странах. Это связано с крайне низкой точностью облучения опухоли на установках такого типа и частым лучевым поражением окружающих здоровых тканей. Линейные ускорители предыдущих поколений тоже не приспособлены для высокоточного облучения. Самые современные линейные ускорители дают техническую возможность подать высокую дозу радиации непосредственно в опухоль и избежать поражения рядом расположенных жизненно-важных органов и структур, что резко улучшает прогноз.

Почему мы должны делать лучевую терапию за деньги, если в нашем городе мы можем это сделать бесплатно?

Во-первых, в РФ существует огромный недостаток современных линейных ускорителей, в связи с чем, больные часто вынуждены ожидать своей очереди на лучевую терапию месяц и более. Вместе с тем сроки проведения лучевой терапии крайне важны и определены протоколами лечения.

Мы всегда соблюдаем Американские и Европейские протоколы лечения. Соблюдение протоколов повышают ваши шансы на благоприятный исход терапии.

Во-вторых, лучевая терапия требует очень скрупулезного выполнения ряда манипуляций: таких как проверка положения пациента перед лечением и даже во время такового. Кроме того применение современных методик облучения, занимает достаточно большое время. Однако в условиях огромного дефицита лучевой техники во всех государственных учреждениях на лечение одного больного выделяется всего несколько минут (иногда всего 5-7 минут), что не позволяет использовать все возможности современной техники. Возможность уделить каждому пациенту необходимое количество времени, позволяет нам использовать все преимущества нашей современной техники.

Наконец, наличие в нашей команде медицинских физиков высочайшего уровня, позволяет нам создавать планы лечения максимально адаптированных для каждого конкретного больного.

Патогенез лучевого поражения. Радиотоксины, радиосенсибилизаторы, радиопротекторы. Повреждение ДНК клетки под влиянием ионизирующей радиации, виды, последствия

Лучевая болезнь – заболевание, возникающее в результате воздейстрия ионизирующих излучений. Характеризуется повреждением пролиферирующих систем.

Патогенез:

В течении луч болезни выделяют четыре фазы: 1) первичной острой реакции; 2) мнимого клинического благополучия (скрытая фаза); 3) разгара болезни; 4) восстановления.

1)Фаза первичной острой реакции организма человека развивается в зависимости от дозы сразу после облучения. Возникают некоторое возбуждение, головная боль, общая слабость. Затем наступают диспепсические расстройства (тошнота, рвота, потеря аппетита), нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфоцитопения. Наблюдаются повышенная возбудимость нервной системы, колебания артериального давления, ритма сердца и т.д. Активация гипофиз-адреналовой системы приводит к усиленной секреции гормонов коры надпочечников.

Продолжительность фазы первичной острой реакции 1-3 дня.

2)Фаза мнимого клинического благополучия характеризуется включением защитно-компенсаторных реакций. В связи с этим самочувствие больных становится удовлетворительным, проходят клинически видимые признаки болезни. Длительность скрытой фазы зависит от дозы облучения и колеблется от 10-15 дней до 4-5 недель.

При сравнительно небольших дозах (до 1 Гр) начальные легкие функциональные реакции не переходят в развернутую клиническую картину и заболевание ограничивается затухающими явлениями начальных реакций. При очень тяжелых формах поражения скрытая фаза вообще отсутствует.

Однако в это время нарастает поражение системы крови: в периферической крови прогрессирует лимфоцитопения, снижается содержание ретикулоцитов и тромбоцитов. В костном мозгу развивается опустошение (аплазия).

3)Фаза разгара болезни характеризуется тем, что самочувствие больных вновь резко ухудшается, нарастает слабость, повышается температура тела, появляются кровоточивость и кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт, мозг, сердце и легкие. В результате нарушения обмена веществ и диспепсических расстройств резко снижается масса тела. Развиваются глубокая лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия; увеличивается СОЭ; в костном мозгу опустошение с начальными признаками регенерации. Наблюдаются гипопротеинемия, гипоальбуминемия, повышение содержания остаточного азота и снижение уровня хлоридов. Угнетается иммунитет, в результате чего развиваются инфекционные осложнения, аутоинфекция и аутоинтоксикация.

Продолжительность фазы выраженных клинических проявлений от нескольких дней до 2-3 недель. При облучении в дозе свыше 2,5 Гр без проведения лечебных мероприятий возможен смертельный исход.

4)Фаза восстановления характеризуется постепенной нормализацией нарушенных функций, общее состояние больных заметно улучшается. Снижается до нормы температура тела, исчезают геморрагические и диспепсические проявления, со 2-5-го месяца нормализуется функция потовых и сальных желез, возобновляется рост волос. Постепенно происходит восстановление показателей крови и обмена веществ.

Период восстановления охватывает 3-6 месяцев, в тяжелых случаях лучевого поражения может затягиваться на 1-3 года, при этом возможен переход болезни в хроническую форму.

Радиотоксины - вещества - посредники повреждающего действия ионизирующего излучения, образующиеся в результате эндогенного образования вторичных токсических продуктов белково-липидного происхождения.

Радиосенсибилизатор - вещество, которое повышает чувствительность клеток к воздействию на них облучения. Наличие кислорода или других соединений с высоким сродством к электрону способствует увеличению радиочувствительности.

Радиопротекторы - химические соединения, повышающие устойчивость организма к действию ионизирующих излучений (путем создания аноксии, нейтрализации ионизированных атомов и молекул и др.). Вводят в организм перед облучением, напр. при лучевой терапии злокачественных опухолей.

Обратимые изменения – малые дозы излучения (ингибир нуклеин обмена, измен прониц клет мембр, возникнов липкости хромосом, образ зерен и глыбок в ядерном вещ-ве, задержка митозов). Летальные изменения: интерфазная гибель (изм прониц ядерной, митохондр и цитоплазм мембр, изменение мембран лизосом привод к освобожд и активации ДНКазы РНК азы, катепсинов, фосфатазы, ферментов гидродлиза мукополисахаридов), угнетается клет дыхание, набл-ся дегидратация дезоксирибонуклеинового комплекса в ядре; репродуктивная гибель – структурн повр хромосом.

2. Ренальные проявления нефропатий - изменения диуреза, плотности мочи, клиренса, развитие «мочевого синдрома» (патологические составляющие мочи). Механизм развития.

Ренальные проявления нефропатий – изменение диуреза, плотности мочи, клиренса, развитие «мочевого синдрома». Причины: прямое повреждение паренхимы, сосудов, компонентов межкл матрикса почек факторами инф и неинф характера; нарушение кровообращения в почках; мутации генов, ответственных на функции почек.

Изменеие диуреза (в норме 1-1,5л):

Полиурия – более 2000 – 2500 мл мочи в сутки (Причины: ув клубочковой фильтрации или ум канальцевой реабсорбции)

Олигоурия – менее 500 – 300 мл мочи в сутки (ум фильтрайии или ув реабсорции)

Анурия – прекращение поступления мочи в мочевой пузырь (значительное ум фильтрации в сочетании с ув реабсорбции)

Изменния относительной плотности мочи:

Гиперстенурия – увеличение более 1029 – 1030 (ув реабсорбции)

Гипостенурия – уменьшение менее 1009(нарушении концентрационной функции почек)

Изостенурия – монотонный удельный вес мочи (ум реабсорции, ум концентрационной функции почек)

Изменение состава мочи:

Появление эритроцитов – гематурия

Появление лейкоцитов – лейкоцитурия

Появление гноя – пиурия

Появление белка – протеинурия

Появление АК – аминоацидурия

(так же могут появиться соли, цилиндры, бактерии).

Изменение ритма мочеиспускания:

Никтурия – преобладания ночного диуреза над дневным (причины: нарушение кровоснабжения почек, развитие аденомы простаты, поражение почек или мочевыводящих путей)

Поллакиурия – частое мочеиспускание (полиурия или раздражение мочевыводящих путей)

Больной П., 15 лет, находится на стационарном лечении в БСМП по поводу острого лимфаденита правой подчелюстной области, возникшего после острого переохлаждения. В анамнезе у больного хронический тонзиллит, рекомендовано оперативное лечение. Состояние больного неудовлетворительное. Голова наклонена вправо. Справа в подчелюстной области пальпируется плотный инфильтрат, болезненный при пальпации.

Температура тела в подмышечной впадине - 38,3 градуса С. Комплимент С-3 плазмы крови - 2,3 г/л (норма 1,3-1,7 г/л), НСТ - тест 40% (норма 15%, тест восстановления тетразоля нитросинего отражает степень активации кислородзависимых механизмов бактерицидной активности фагоцитирующих клеток). С - реактивный белок в плазме крови (++). СОЭ - 35 мм/час.

Вопросы:

Модели организации как закрытой, открытой, частично открытой системы: Закрытая система имеет жесткие фиксированные границы, ее действия относительно независимы.

Личность ребенка как объект и субъект в образовательной технологии: В настоящее время в России идет становление новой системы образования, ориентированного на вхождение.

Организация как механизм и форма жизни коллектива: Организация не сможет достичь поставленных целей без соответствующей внутренней.

Читайте также: