Ренагель (севеламер): влияние на коронарную кальцификацию у больных с хронической болезнью почек
Обновлено: 17.05.2024
Актуальность. Севеламер — это фосфат-связывающий препарат (ФСП) не содержащий кальция, действующий в тонком кишечнике, не всасывающийся, обладающий высоким индексом связывания фосфатов, замедляющий развитие атеросклероза сосудов, что снижает риск смертельного исхода у пациентов на гемодиализе. В отечественных условиях клинико-экономическая оценка севеламера до настоящего времени не проводилась. Цель. Проведение оценки фармакоэкономической целесообразности применения севеламера у больных с терминальной ХПН (ТХПН), находящихся на гемодиализе, для принятия решения о возможности государственного (страхового) возмещения. Методология: анализ эффективности затрат, Марковское моделирование. Результаты. Севеламер обеспечивает большую эффективность в сравнении с препаратами кальция, что выражается в увеличении общей выживаемости (ОВ) в среднем на 1,62 года для каждого пациента. Увеличение ОВ в целевой группе пациентов является критическим параметром, поскольку определяет возможность проведения трансплантации почки, обеспечивая тем самым существенное повышение качества жизни таких пациентов. В результате моделирования было так же показано, что при применении севеламера возможно увеличить количество трансплантаций. Применение севеламера более затратно, по сравнению с кальцием на 22 %. Терапия севеламером по оценке числа нежелательных явлений безопаснее, количество сердечно-сосудистых событий так же меньше, чем при использовании кальция. Применение севеламера делает возможным увеличение числа трансплантаций вдвое (на 117 %) при сохранении жизни и увеличении ее качества. Причем максимальное расчетное количество лет до трансплантации для одного пациента увеличилось на 10 лет по сравнению с препаратами кальция. Для того чтобы продлить жизнь пациента на 1,62 года при переходе с солей кальция на севеламер, необходимо дополнительно потратить 11 709 руб./мес. Эти затраты в течение года в 7,6 раз меньше порога готовности общества платить. Вывод: в виду экономической выгоды применения севеламера он может быть рекомендован к возмещению в государственных (страховых) программах комплексного лечения больных с ХПН.
Ключевые слова
Раскрытие информации о конфликте интересов:
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Информация о статье:
Депонировано (дата): 06.06.2018
Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись статьи.
Информация о рецензировании:
"Качественная Клиническая Практика" благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы.
Комментарий редакции:
В случае возникновения разночтений в тексте или расхождений в форматировании между pdf-версией статьи и её html-версией приоритет отдаётся pdf-версии.
Для цитирования:
Колбин А.С., Курылев А.А., Балыкина Ю.Е., Проскурин М.А. Клинико-экономический анализ севеламера при хронической почечной недостаточности. Качественная Клиническая Практика. 2012;(1):2-14.
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) представляет собой актуальную проблему современной медицины в связи с полиэтиологичностью, прогрессирующим течением, отсутствием фармакотерапевтических средств, радикально улучшающих состояние больных и необходимостью проведения гемодиализа, являющегося высокозатратным мероприятием. Единственным шансом для выживания таких больных была и остается трансплантация донорской почки, что сопряжено с большими трудностями медицинского, этического, социального и экономического порядков. Сама операция по трансплантации - это только половина успеха, немаловажно проведение последующей высокотехнологической медицинской помощи, направленной на предупреждение отторжения трансплантата. Определяющую роль играют правильно подобранная фармакотерапия, кондиции аллотрансплантата, а также состояние сосудов реципиента, до этого находившегося на, возможно, длительном гемодиализе [1]. При нарушении совокупности вышеперечисленных условий велика вероятность потери пересаженной почки даже при филигранной оперативной технике [2].
Как известно, при ХПН нарушаются многие виды обмена веществ и минералов, в том числе и фосфорный. В результате нарушения выведения фосфора из организма, нарушения всасывания кальция из кишечника и развития вторичного гиперпаратиреоза развиваются не только нарушения остеосинтеза, но и значительно увеличивается риск летального исхода [3]. Еще в 2003 г. было рекомендовано для гемодиализных пациентов контролировать уровень фосфора в крови с удержанием его на значениях 1,12-1,77 ммоль/л [4]. В дальнейшем критерии фосфатемии для таких больных были ужесточены в связи с сохранявшимся высоким риском смертельного исхода до 0,81-1,45 ммоль/л, что соответствует нормальным значениям этого показателя [5]. В настоящее время достичь таких значений предлагается с помощью трёх стратегий (или их комбинаций): диетические мероприятия, удаление излишнего фосфора при гемодиализе и использование специальных лекарственных средств (ЛС), нарушающих всасывание фосфора в кишечнике, так называемых фосфат-связывающих препаратов (ФСП) [6]. Не отрицая необходимости гипофосфатной диеты (поскольку 60-70% фосфора попадает в организм с пищей), исследователи подчеркивают трудности соблюдения диеты не только из-за низкого следования больными этой рекомендации, но также вследствие отсутствия реальной информации о содержании фосфора в тех или иных продуктах и напитках [7]. Большое количество фосфора, как оказалось, содержится в различного рода консервантах, используемых в пищевой промышленности, предоставление детальной информации о составе которых на потребительской упаковке не требуется в большинстве стран [8].
Применение ФСП в сочетании с диетой представляется более реальным и эффективным способом контроля фосфорного обмена при ХПН, что уменьшает риск развития атеросклероза сосудов и связанных с ним сердечно-сосудистых осложнений [9, 10]. Еще более актуально применение ФСП у больных, у которых к моменту развития ХПН уже имелся атеросклероз сосудов для замедления его прогрессирования, поскольку у таких больных риск смертельного исхода повышается почти в 2 раза по сравнению с теми, у кого атеросклероза изначально не было [11]. Атеросклероз сосудов протекает с их кальцификацией, являющейся независимым неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов, находящихся на диализе, в плане общей и сердечно-сосудистой смертности (увеличение риска в 5 раз по сравнению с пациентами с ХПН без диализа) [12].
Идеальный ФСП должен отвечать следующим условиям: эффективно снижать уровень фосфора в крови за счёт блокировки всасывания в кишечнике, не оказывать системного действия, действовать длительно, приниматься 1-2 раза в сутки, не иметь нежелательных побочных реакций (НПР) и, наконец, быть экономически оправданным, учитывая, как правило, то обстоятельство, что предоставление ЛС этим категориям больных обеспечивается за счёт государственных или страховых средств [13]. Применяющиеся в настоящее время ЛС для коррекции гиперфосфатемии при ХПН в той или иной мере отвечают этим условиям (табл. 1).
Таблица 1. Основные фосфат-связывающие лекарственные средства
В кратком обзоре приводятся сведения о влиянии относительно нового фосфатбиндера - Ренагеля (севеламера) - на скорость коронарной кальцификации, морбидность и летальность диализных больных.
Сердечно-сосудистые осложнения - это основная причина летальности у больных хронической болезнью почек (ХБП) с различной степенью нарушения почечной функции, включая пациентов на заместительной почечной терапии, у которых смертность от сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от возраста в 100-500 раз превышает аналогичные показатели в общей популяции. Наряду с традиционными факторами риска такая частота патологии сердечно-сосудистой системы у пациентов с ХБП обусловлена минеральными и костными нарушениями (ХБП-МКН), одним из которых является эктопическая кальцификация с отложениями кальция фосфата в стенке сосудов и сердечных клапанов.
По локализации выделяют 3 основных типа кальцификации сосудов при ХБП:
- интимальную (атеросклеротическую) артериопатию, часто встречающуюся и в популяции, у пожилых, курильщиков, больных артериальной гипертензией и гиперлипидемией;
- медиальную артериопатию, при которой депозиты кальция локализуются в tunica media артерий (склероз Менкеберга), встречающегося преимущественно при ХБП (60% против 20% в популяции);
- кальцифицирующую артериопатию, чреватую развитием обширных кожных некрозов и высокой смертностью.
В отличие от интимальной кальцификации медиальная связана с гладкомышечными клетками сосудов (Vascular Smooth Muscle Cell, VSMC), экспрессирующих ряд контрактильных протеинов (альфа-SM актин, SM-MHC, SM-22-альфа, кальпонин), участвующих в поддержании сосудистого тонуса, но не достигших терминальной дифференциации и способных к дедифференциации, пролиферации и фенотипическим изменениям, преобразующим VSMC в остеобластоподобные, хондроцитоподобные или адипоцитоподобные клетки.
Если при атеросклерозе повреждение VSMC обусловлено отложениями в интиму липидов и хроническим воспалением, то при ХБП изменения VSMC являются следствием минерального дисбаланса и не в последнюю очередь гиперфосфатемии. Фосфор в избытке накапливается в матриксных пузырьках (matrix vesicies) на плазменных мембранах VSMC и при высвобождении вызывает остеобластическую трансформацию VSMC с гиперэкспрессией транскрипционных факторов Runx2 и Sox9 и других, активирующих гены факторов кальцификации - щелочной фосфатазы, костного сиалопротеина (BSP), остеокальцина, а также коллагена II типа. Одновременно снижается продукция локальных и системных ингибиторов кальцификации - фетуина А, матриксного Gla-протеина (MGP), остеопротегерина. Результатом этих событий является ускоренная сосудистая кальцификация, причем этот процесс принципиально не отличается от физиологической оссификации.
Кальцификация интимы у больных с ХБП, как и в популяции, встречается в атеросклеротически измененной аорте, коронарных артериях, почечных артериях, артериях миокарда, клапанах сердца и обусловливает развитие тромботических осложнений, инфаркта миокарда, реноваскулярной гипертензии, заболевания периферических сосудов. Отложения кальция в media и развитие склероза Менкеберга увеличивает жесткость артерий, усугубляет гипертрофию левого желудочка и диастолическую дисфункцию. Нередко оба вида кальцификации, верифицируемые с помощью электронно-пучковой и мультисрезовой томографии, встречаются совместно и повышают риск сердечно-сосудистой морбидности и летальности, в том числе у молодых пациентов на заместительной почечной терапии 2.
Эктопическая кальцификация развивается как у больных с вторичным гиперпаратиреозом, так и при адинамическом заболевании скелета [4], однако механизм ее развития различен. При вторичном гиперпаратиреозе кальцификации способствует остеокластическая резорбция кости с избыточным поступлением кальция и фосфата в циркуляцию, в то время как при адинамическом заболевании скелета кальцификация индуцируется нутриционной гиперфосфатемией и неспособностью костной ткани из-за сниженного метаболизма ассимилировать кальций и фосфаты.
Особая роль в развитии минерально-костных нарушений и эктопической кальцификации, в том числе коронарных сосудов, принадлежит гиперфосфатемии [5], что диктует необходимость жесткого контроля уровня фосфора в крови больных ХБП с нарушением функции почек.
Следует иметь в виду, что некоторые препараты могут влиять на гипофосфатемические эффекты Ренагеля. Согласно A. Capitanini и соавт. (2005) [7], повышение рН желудочного сока на фоне приема омепразола снижает способность Ренагеля корригировать гиперфосфатемию, хотя эти данные невелики и требуют дальнейшего изучения.
Многочисленными исследованиями, выполненными в последние 15 лет, показано, что лечение Ренагелем пациентов с ХБП на заместительной почечной терапии наряду с фосфором снижает произведение Ca × Pi в сыворотке, активность щелочной фосфатазы, содержание паратгормона, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, С-реактивного белка, конечных продуктов гликирования. На фоне приема Ренагеля значимо реже, чем при использовании в качестве фосфатбиндеров ацетата и карбоната кальция, наблюдаются эпизоды гиперкальциемии 9. Предполагается, что эти обусловленные Ренагелем изменения замедляют темпы кальцификации сосудов и в конечном итоге снижают риск общей и сердечно-сосудистой морбидности и летальности диализных больных, уменьшают частоту госпитализаций.
Особый интерес, учитывая исходы лечения диализом, представляют исследования о воздействии Ренагеля на кальцификацию коронарных сосудов. Еще в 2002 г. G. Chertow и соавт. [12] показали, что лечение 57 диализных больных Ренагелем в дозе 800 мг/сут в течение 52 недель или кальция карбонатом оказывало одинаковый гипофосфатемический эффект (уровень фосфора в сыворотке 5,1 мг/дл), но индуцировало у получавших кальция карбонат более высокую концентрацию кальция в сыворотке (9,7 против 9,5 мг/дл) и частые эпизоды гиперкальциемии (16% против 5%), а также более глубокое подавление секреции паратгормона и увеличение содержания кальция в коронарных артериях. У больных, лечившихся Ренагелем, содержание кальция в коронарных сосудах не изменилось. Аналогичные результаты получены при сравнении Ренагеля с кальция ацетатом [13]. G. Block и соавт. (2005) [14], изучая влияние Ренагеля на коронарную кальцификацию, провели скрининг 148 вновь поступающих на гемодиализ больных, 75 из которых в течение 18 месяцев получали содержащие кальций фосфатбиндеры, а 73 - Ренагель. Содержание кальция в коронарных артериях определяли посредством электронно-пучковой томографии и оценивали по шкале Agatston. Конечный результат удалось оценить у 55 и 54 пациентов соответственно. К концу периода наблюдения показатели шкалы увеличились на 127 пунктов у первых и только на 11 пунктов у вторых. Полученные данные, по мнению авторов, свидетельствуют, что накопление кальция в коронарных артериях происходило в 11 раз медленнее на фоне приема Ренагеля, чем при применении содержащих кальций фосфатбиндеров. По данным M. Izumi и соавт. (2008), также замедляется кальцификация аорты [15].
Замедление кальцификации свойственно не только для диализных больных. Применение Ренагеля замедляло кальцификацию артерий и у больных с преддиализной ХПН. На фоне 2-летнего применения Ренагеля у больных 2-й стадией ХБП степень кальцификации сосудов сердца практически не изменилась, но существенно увеличилась у пациентов на низкофосфатной диете и в меньшей степени - у получавших содержащие кальций фосфатбиндеры [16]. Замедление кальцификации коронарных сосудов рассматривается в качестве важнейшей терапевтической задачи, поскольку существует зависимость выживаемости диализных больных от выраженности кальцификации. Из 127 поступивших на гемодиализ пациентов 60 в течение 44 месяцев получали Ренагель и 67 - содержащие кальций фосфатбиндеры. За время наблюдения в первой группе умерли 11 и во второй - 23 человека. Основными предикторами летального исхода являлись степень исходной кальцификации, сахарный диабет и возраст. С учетом всех рисков Ренагель существенно улучшал выживаемость больных [17].
Замедление кальцификации коронарных сосудов на фоне приема Ренагеля связывают как с контролем гиперфосфатемии, так и с воздействием Ренагеля на липидный профиль [18]. При сравнимом уровне холестерина липопротеинов низкой плотности различий в скорости прогрессирования коронарной кальцификации в течение года лечения Ренагелем (n = 100) и кальция ацетатом (n = 103) у больных не выявлено.
Под влиянием Ренагеля снижается скорость пульсовой волны, что свидетельствует об уменьшении жесткости аорты [19]. Препарат, облегчая работу сердца, способствует снижению частоты госпитализаций, в том числе от сердечно-сосудистых осложнений. По данным A. Collins и соавт. (2000; 2001) [20, 21], у 152 больных на хроническом гемодиализе на фоне 17-месячного лечения Ренагелем в дозе 5,3 г/сут уменьшилось содержание в сыворотке общего холестерина (со 175 до 147 мг/дл), холестерина липопротеинов низкой плотности (с 107 до 75 мг/дл), триглицеридов (со 164 до 153 мг/дл), повысился уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (с 36 до 42 мг/дл). Риск госпитализации пациентов, получавших Ренагель, составил 46-54% от такового по сравнению с больными, лечившимися другими фосфатбиндерами.
Влияние Ренагеля на летальность больных с ХБП анализируется как в отдельных работах, так и в метаанализах. Согласно J. Frazao и T. Adrago (2008) [22], лечение Ренагелем в течение 1 года не сказывалось на метаболизме костной ткани и ее минерализации, но улучшало архитектуру трабекулярной кости и выживаемость диализных превалентных пациентов и больных старше 65 лет. В ретроспективном исследовании A. Bozzecki и соавт. (2007) [23] 608 диализных пациентов с целью контроля гиперфосфатемии в течение 2 лет лечились Ренагелем и 708 больных - содержащими кальций фосфатбиндерами. К концу периода наблюдения в первой группе умерли 24% больных и во второй - 30%. Следует, однако, отметить, что пациенты первой группы были моложе и в меньшей степени обременены сопутствующими заболеваниями (индекс Charlson). W. Suki и соавт. (2007) [24] в течение 20,3 месяца и 19,6 месяца наблюдали 2103 больных на гемодиализе, получавших Ренагель (n = 1053) или препараты кальция (n = 1050). Из наблюдения выбыли соответственно 502 и 533 пациента. Хотя выживаемость пациентов сильно зависела от возраста, Ренагель снижал летальность от всех причин у больных старше 65 лет. Летальность от сердечно-сосудистых осложнений в группах оставалась примерно одинаковой. В проспективном рандомизированном исследовании RIND (Renagel in New Dialysis) кальцификация коронарных артерий и летальность пациентов, получавших Ренагель, были ниже, чем у больных, принимавших кальциевые фосфатбиндеры [17].
В репрезентативном мультицентровом исследовании DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited), в котором участвовало более 2000 больных, не установлено влияния Ренагеля в сравнении с кальциевыми фосфатбиндерами на общую и сердечно-сосудистую летальность, морбидность, частоту госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями, но отмечено значительное снижение частоты госпитализаций по различным причинам и числа дней, проведенных в стационаре [25].
Не выявлено различий в действии Ренагеля и содержащих кальций фосфатбиндеров на общую и сердечно-сосудистую летальность и частоту костной патологии в метаанализах M. Tonelli, 2007 [26], и S. Navaneethan, 2009 [27], однако во многих других метаанализах удалось подтвердить положительное влияние Ренагеля на выживаемость.
На основании анализа 8 рандомизированных контролируемых исследований S. Jamal и соавт. (2009) [28] пришли к выводу, что применение Ренагеля замедляет кальцификацию коронарных сосудов, но не влияет заметно на общую и сердечно-сосудистую летальность. Уменьшение интенсивности кальцификации коронарных артерий и аорты и снижение летальности на фоне использования Ренагеля в сравнении с кальцийсодержащими фосфатбиндерами установлено в метаанализе, выполненном M. Mason и B. Shepler (2010) [29, 30].
Лечение коморбидной патологии ХБП-МКН нельзя представить без фосфатбиндеров. Ряд исследований продемонстрировал увеличение сердечно-сосудистых рисков у больных, получающих содержащие кальций препараты, хотя этот вопрос требует дальнейшего изучения, и особенно влияние их на сердечно-сосудистую и общую смертность. Однако уже сейчас можно считать оправданным выявление пациентов из группы риска развития гиперкальциемии, у которых применение фосфатбиндеров, не содержащих кальций, имеет определенные преимущества, что отражено как в международных (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, КDIGO), так и в национальных рекомендациях по ХБП-МКН
ДН — диабетическая нефропатия
ИКК — индекс коронарного кальциноза
КА — коронарные артерии
ЛПИ — лодыжечно-плечевой индекс
ПГД — программный гемодиализ
ПТГ — паратиреоидный гормон
СД — сахарный диабет
СРБ — С-реактивный белок
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
СФП — связывающие фосфаты препараты
ТЗФП — терапия, замещающая функцию почек
ФКО — фосфорно-кальциевый обмен
ФРФ-23 — фактор роста фибробластов 23-го типа
ХБП — хроническая болезнь почек
ХПН — хроническая почечная недостаточность
Гиперфосфатемия и осложнения хронической болезни почек. Феномен сосудистой кальцификации при хронической почечной недостаточности (ХПН) известен очень давно; общепризнанными являются ее по существу диффузный характер и отсутствие связи с атеросклерозом (хорошо известно, что у лиц с сохраненной функцией почек кальцифицируются в первую очередь атеросклеротические бляшки) [1]. Данный феномен начинает формироваться очень рано, задолго до того как лабораторные признаки нарушений фосфорно-кальциевого обмена (ФКО) становятся очевидными: в качестве инициального этапа их патогенеза выступают нарушения транспорта ионов фосфора и натрия на уровне сосудистой гладкой мышечной клетки, в последующем дополняемые нарастающими отложениями кальция в стенке сосудов [2].
Популяционное значение нарушений ФКО, в том числе гиперфосфатемии как фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), является прежде всего производным неуклонно возрастающей в общей популяции распространенности хронической болезни почек (ХБП). Объединенный анализ баз данных популяционных исследований KEEP (n=27 017), NHANES (n=5538) и медицинской страховой системы Medicare (n=1 236 946) [3], включивший только лиц в возрасте старше 65 лет, показал, что в первых двух регистрах распространенность ХБП составляла 44%, а среди имеющих медицинскую страховку Medicare — 5%. Частота обнаружения ее ключевых признаков (увеличение отношения альбумин/креатинин в моче и/или снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации
В общей популяции удалось выявить независимую связь между уровнем фосфатов в сыворотке крови и величиной лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) — скринингового маркера поражения сосудов. Популяционное исследование MrOS, включавшее 5330 мужчин, показало, что прирост уровня фосфатов в сыворотке крови на 1 мг/дл сопряжен с ростом частоты определения низкого (<0,9) ЛПИ в 1,6 раза (p<0,001) и высокого (≥1,4) ЛПИ в 1,4 раза (p=0,03). Особенно четкой связь между уровнем фосфатов в сыворотке крови и отклонением от нормы ЛПИ оказалось в группе лиц с ХБП [4].
Нарушения ФКО являются серьезной проблемой уже на III стадии ХБП, когда зачастую пациент еще систематически не наблюдается специалистом-нефрологом [5]. Кальцификация сосудистой стенки при ХПН имеет ряд четких детерминант (возраст, продолжительность пребывания на программном гемодиализе (ПГД), выраженность гиперкальциемии и кальциевой нагрузки, в частности количество кальция, потребляемое с пищей) [6]. Установлено, что скорость кальцификации сосудов возрастает по мере увеличения возраста, а также при наличии сахарного диабета (СД).
Отложения кальция в сосудистой стенке на ранних стадиях ХБП — один из наиболее значимых факторов риска ее дальнейшего прогрессирования и закономерного роста риска развития ССО [7]. Нарушения минерализации костной ткани, нередко усугубляемые нерациональным применением препаратов, содержащих кальций, и назначаемых с целью коррекции гиперфосфатемии, сопряжены с увеличением частоты эпизодов гиперкальциемии, связанной в свою очередь с нарастающим кальцинозом коронарных артерий (КА) и стенки аорты, особенно выраженным у больных СД [8, 9].
Согласно международным рекомендациям экспертов KDIGO [10], нарушения ФКО при ХБП рассматривают как системное заболевание, включающее не только собственно расстройства обмена кальция и фосфатов, но и связанные с ними изменения в структуре костного скелета и расстройства секреции паратиреоидного гормона (ПТГ), а также генерализованную кальцификацию сосудистой стенки, сопряженную со значительным повышением риска развития ССО. Заметное ухудшение долгосрочного прогноза ССО, наблюдаемое у пациентов с ХБП, связывают в первую очередь именно с гиперфосфатемией.
Севеламер и коррекция гиперфосфатемии: клинические исследования. Одной из первоочередных задач по долгосрочному ведению пациентов с ХБП является достижение и поддержание оптимальной концентрации в сыворотке крови кальция, фосфатов и фосфорно-кальциевого произведения. Среди имеющихся в распоряжении клинициста терапевтических стратегий в настоящее время существенную роль отводят связывающим фосфаты препаратам [1] (СФП), задача применения которых включает не только собственно связывание иона фосфата, но и предупреждение аккумуляции кальция и других металлов, в частности, алюминия.
Севеламера гидрохлорид — СФП, действующий непосредственно в кишечнике и не абсорбирующийся, не содержащий ни кальция, ни алюминия, стал доступным для применения в клинической практике со второй половины 90-х годов XX века.
В контролируемых клинических исследованиях удалось показать эффективность севеламера не только с точки зрения его влияния на лабораторные показатели, характеризующие ФКО, но также на состояние костной ткани, темп кальцификации сосудов и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
В исследовании RIND (Renagel in New Dialysis Patients) севеламер способствовал замедлению прогрессирования кальцификации КА у пациентов, которым был начат ПГД, в сопоставлении с теми из них, кто получал СФП, содержащие кальций [13]. Выполненный впоследствии анализ данных, полученных в исследовании RIND [14], показал, что смертность в группе пациентов, рандомизированных в группу приема севеламера, оказалась несколько ниже. Многофакторный анализ выявил, что использование СФП, содержащих кальций, сопряжено с увеличением вероятности смерти в 3,1 раза. Выраженность кальцификации КА была независимым предиктором смерти. У пациентов без кальциноза КА (индекс коронарного кальциноза — ИКК=0) отмечена наименьшая смертность (3,3/100 человеко-лет) по сравнению с теми, у кого ИКК составлял от 1 до 400 (7/100 человеко-лет) и превосходил 400 (14,7/100 человеко-лет) (р=0,002). Исходный ИКК >400 был связан с увеличением вероятности смерти в 4,5 раза (р=0,016). A. Borzecki и соавт. [15] также продемонстрировали, что у пациентов, которым был начат ПГД, применение севеламера привело к снижению смертности на 33% по сравнению со смертностью тех, кто получал СФП, содержавшие кальций.
Среди факторов, непосредственно управляющих гомеостазом фосфатов, в последние годы особое значение придают фактору роста фибробластов 23-го типа (ФРФ-23), подавляющему реабсорбцию фосфора и угнетающему синтез кальцитриола почечной тканью. M. Yilmaz и соавт. [16] в рандомизированном проспективном открытом исследовании, включавшем 100 пациентов с ХБП IV стадии, сравнивали влияние севеламера и ацетата кальция на уровень ФРФ-23 в сыворотке крови и параметры, характеризующие функцию эндотелия. Продолжительность лечения составила 8 нед; к концу периода наблюдения концентрация фосфатов в сыворотке крови в обеих группах снизилась, однако достоверно в большей степени — у получавших севеламер. Измеренная на плечевой артерии зависимая от потока вазодилатация эндотелия достоверно улучшилась у получавших севеламер (с 6,1% исходно до 7,1%; p<0,001) и не изменилась у принимавших ацетат кальция. Прирост зависимой от потока вазодилатации у принимавших севеламер был ассоциирован со снижением концентрации в сыворотке крови ФРФ-23, С-реактивного белка (СРБ) и фетуина А [16]. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что у больных ХБП додиализной стадии коррекция гиперфосфатемии с помощью СФП севеламера позволяет добиться снижения в сыворотке крови уровня ФРФ-23, маркеров острофазового ответа и одновременной коррекции функции эндотелия, позволяя таким образом рассчитывать на улучшение долгосрочного прогноза ССЗ.
Опубликованный 6 лет назад метаанализ 5 клинических исследований, включавших 2429 пациентов (2103 из них из обсуждавшегося ранее исследования DCOR), продемонстрировал снижение риска смерти, достигаемое благодаря применению севеламера по сравнению с СФП, содержащих кальций [17]. Очевидно, что васкулопротективные эффекты севеламера могут быть более очевидными в случае, если их удается установить в специально планируемых крупных контролируемых клинических исследованиях.
Результаты ряда клинических исследований [18, 19], например исследование Treat-to-Goal, а также упоминавшееся исследование RIND, свидетельствуют, что по сравнению с СФП, содержащими кальций, севеламер замедляет формирование кальциноза КА. В исследовании CARE-2 (Calcium Acetate Renagel Evaluation) [20], напротив, темп прогрессирования кальциноза КА оказался одинаковым у пациентов, получавших севеламер или кальция ацетат, при условии достижения у них контроля над показателями, характеризующими обмен липопротеидов. Вместе с тем к результатам исследования CARE-2 следует относиться с большой осторожностью: во-первых, распределение пациентов по группам не было случайным, во-вторых — продолжительность исследования была невелика (12 мес) и, очевидно, недостаточна для демонстрации динамики кальцификации КА и различий во влиянии на нее СФП. Кроме того, большое число пациентов по разным причинам преждевременно прекратили участие в исследовании CARE-2. Таким образом, от севеламера можно ожидать существенного замедления темпа кальциноза КА (очевидно, и кальциноза других крупных ветвей аорты), но выраженность терапевтического эффекта данного препарата, с этой точки зрения, нуждается в дальнейшем уточнении в крупных контролируемых клинических исследованиях. Персистирующая гиперфосфатемия может рассматриваться как самостоятельное показание к назначению севеламера, который, по-видимому, не всегда следует противопоставлять содержащим кальций СФП, а назначать их в комбинации.
Ряд клинических исследований посвящен прямому сравнению севеламера с СФП, содержащими кальций, с позиций их влияния на лабораторные параметры, которые характеризуют ФКО, и уровень ПТГ в сыворотке крови. Упоминавшееся проспективное исследование Treat-to-Goal [19] с участием 200 пациентов, находившихся на ПГД и рандомизированных в группу приема севеламера или СФП, содержащих кальций, в течение 1 года, показало, что использование севеламера связано с меньшей частотой развития гиперкальциемии (5% против 16% в группе принимавших СФП, содержащих кальций), наименьшей степенью снижения концентрации кальция в сыворотке крови (9,5 и 9,7 мг/дл соответственно), уменьшением частоты обнаружения низкого уровня ПТГ в сыворотке крови (30 и 57% соответственно).
Ориентируясь на эффективность коррекции гиперфосфатемии с помощью севеламера, можно предполагать также возможность достижения с его помощью улучшения качества жизни пациентов и снижения затрат на их ведение. D. Grima и соавт. [21], проанализировав опыт диализных центров Канады, показали, что применение севеламера в отличие от СФП, содержащих кальций, способствует достоверному снижению частоты пропуска плановых сеансов гемодиализа. Фармакоэкономический анализ, выполненный на базе данных диализных центров Великобритании, выявил существенный прирост качества жизни и уменьшение долгосрочных затрат на ведение пациентов, получающих севеламер [22]. Возможность дополнительного уменьшения средств, расходуемых на ведение пациентов, безусловно, следует считать одним из преимуществ севеламера с учетом того, что ведение больных ХБП, особенно на ее финальных стадиях, на которых требуется терапия, замещающая функцию почек (ТЗФП), представляет собой один из самых затратных сегментов медицинской помощи.
Плейотропные эффекты севеламера: ориентир на новые показания к назначению. Представления о плейотропных эффектах севеламера, которые могут играть самостоятельную роль в реализации его васкулопротективного действия, стали формироваться в ходе того, как в клинических исследованиях была подтверждена наблюдающаяся при его применении положительная динамика метаболических параметров, напрямую не связанных с фосфорно-кальциевым гомеостазом. Так, исследование Treat-to-Goal выявило способность севеламера уменьшать концентрацию в сыворотке крови холестерина липопротеинов низкой плотности не менее чем на 15% у больных ХБП как на додиализных ее стадиях, так и у получающих ТЗФП. Показано, что при использовании севеламера у гемодиализных больных снижается концентрация в сыворотке крови СРБ, что позволяет констатировать противовоспалительный эффект данного СФП, являющегося, очевидно, важной составляющей его вакулопротективного действия [23]. Использование севеламера сопряжено также с уменьшением выраженности других метаболических расстройств, неизбежно сопутствующих ХБП, в частности гиперурикемии, а также снижением уровня фетуина А в плазме крови [24].
Противовоспалительное действие севеламера в настоящее время находится в центре внимания клинических и экспериментальных исследований — одним из его составляющих может быть способность данного препарата уменьшать выраженность эндотоксемии. Установлено, что у гемодиализных больных, получающих севеламер, концентрация в плазме крови эндотоксина оказывается достоверно ниже в среднем на 23% [25]. Применение севеламера у пациентов, находящихся на ПГД, сопровождается не только уменьшением эндотоксемии, но и снижением концентрации в сыворотке крови воспалительных цитокинов (α-фактор некроза опухоли, интерлейкин-6 — ИЛ-6) и маркеров острофазового ответа (СРБ). Одновременно у принимающих севеламер возрастает альбуминемия. Это в свою очередь свидетельствует о том, что данный препарат, уменьшая уровень эндотоксина в сыворотке крови, способствует коррекции статуса питания диализных больных [26]. Сопоставление севеламера с ацетатом кальция показало [27], что у больных, находящихся на ПГД, севеламер уменьшат уровень в сыворотке крови эндотоксина, растворимого CD14 и ИЛ-6; последний, напротив, увеличивался у принимавших ацетат кальция. Необходимо отметить, что достигаемое под действием севеламера снижение концентрации в сыворотке крови растворимого CD14 и ИЛ-6 также свидетельствует в пользу возможности улучшения прогноза у гемодиализных пациентов. Четко установлено, что у гемодиализных больных верхний терциль значений уровня растворимого CD14 в сыворотке крови сопряжен с увеличением вероятности смерти не менее чем в 1,94 раза [28]. Уровень в сыворотке крови растворимого CD14 положительно коррелирует с маркерами воспаления и острофазового ответа (СРБ, ИЛ-6), а также эндотоксемией и отрицательно — с параметрами, характеризующими статус питания диализного пациента (альбуминемия, мышечная масса, сила проксимальных отделов рук).
Плейотропные эффекты ренагеля определяют преимущества его применения при диабетической нефропатии (ДН); однако следует подчеркнуть, что польза от его применения у пациентов данной категории может быть во многом обусловлена именно коррекцией гиперфосфатемии. Y. Yap и соавт. [29] констатировали, что концентрация в сыворотке крови фосфатов >4,7 мг/дл при ДН связана с увеличением риска протеинурии нефротического уровня в 15,45 раза. Аналогичные данные получены также и при ХБП III—V стадии, не связанной с СД [30]. Способность севеламера тормозить прогрессирование ДН может быть обусловлена также его противовоспалительным действием и уменьшением продукции реактивных форм кислорода [31]. Применение севеламера у больных с ДН сопровождается также снижением концентрации в сыворотке крови α-фактора некроза опухоли и гликированного гемоглобина [32]. Названные составляющие эндотелийтропного действия севеламера позволяют рассматривать данный препарат как потенциальное терапевтическое средство для других вариантов диабетической микроангиопатии, например диабетической ретинопатии [33].
Коррекция нарушений ФКО представляет собой обязательный компонент долгосрочной тактики ведения больных ХБП как на более ранних, так и на IV—V стадии. С этой точки зрения применение СФП, в частности севеламера, эффективность которого подтверждена в контролируемых клинических исследованиях [34], может по праву претендовать на роль одной из важнейших терапевтических стратегий. Связывающий фосфаты севеламер не только эффективно снижает их концентрацию в сыворотке крови, но и обладает органопротективными свойствами, новые аспекты которых в ближайшем будущем могут быть обоснованы с новых позиций благодаря плейотропным эффектам данного препарата.
[1] В англоязычной литературе их называют — phosphate binders (Примеч. ред.)
Читайте также: