Реперфузионные аритмии: механизмы возникновения

Обновлено: 31.05.2024

Реперфузионный синдром миокарда - это сложная совокупность патологических процессов, возникающих в сердечной мышце вследствие восстановления коронарного кровотока у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Несмотря на то, что он давно известен, до сих пор нет однозначного мнения насчет предикторов, а соответственно, и групп риска его возникновения. Это препятствует прогнозированию дальнейшего течения заболевания и исследованию эффективности хирургических и терапевтических способов предотвращения последствий реперфузии у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, что, в свою очередь, значительно ухудшает послеоперационный и отдаленный прогноз у данной группы больных. Для поиска исследований по данной проблеме мы использовали поисковые системы E-library, Google Scholar и Pubmed. В статье представлены данные исследований, освещающих предикторы реперфузионного синдрома миокарда. Помимо этого, описаны проблемы верификации необратимого реперфузионного повреждения и оглушения миокарда.

Ключевые слова

Об авторах

Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации
Россия

Хубулава Геннадий Григорьевич - д-р мед. наук, профессор, академик ран, зав. кафедрой и клиникой хирургии (усовершенствования врачей) № 1

194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6

Козлов Кирилл Ленарович - д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры хирургии (усовершенствования врачей) №1

Шишкевич Андрей Николаевич - д-р мед. наук, начальник рентгенохирургического отделения клиники хирургии (усовершенствования врачей) №1

Михайлов Сергей Сергеевич - канд. мед. наук, старший ординатор рентгенохирургического отделения клиники хирургии (усовершенствования врачей) №1

Бессонов Евгений Юрьевич - ординатор рентгенохирургического отделения клиники хирургии (усовершенствования врачей) №1

Пачков Дмитрий Алексеевич - врач-анестезиолог-реаниматолог клиники хирургии (усовершенствования врачей) №1

Уманцев Евгений Игоревич - врач-рХМДл клиники хирургии (усовершенствования врачей) №1

Хандохов Аслан Ясинович - врач-РХМДЛ клиники хирургии (усовершенствования врачей) №1

Список литературы

1. Здравоохранение в России: статист. сб. - М.: Росстат, 2017. - C. 170. [Zdravoohranenie v Rossii. Statisticheskij sbornik. Moscow, Rosstat. 2017:170. (In Russ.)].

2. Синдром реперфузии миокарда: патогенез, клиника, диагностика / Г. Г. Хубулава, А. Н. Шишкевич, С. С. Михайлов, Е. Ю. Бессонов // Вестн. Рос. Военно-мед. академии. - 2020. Т. 69, № 1. - С. 196-200. [Khubulava GG, Shishkevich AN, Mihajlov SS, Bessonov EJu. Sindrom reperfuzii miokarda: patogenez, klinika, diagnostika. Vestnik Rossijskoj Voenno-medicinskoj akademii. 2020;1(69):196-200. (In Russ.)].

3. Fröhlich GM, Meier P, White SK. et al. Myocardial reperfusion injury: looking beyond primary PCI. European Heart Journal. 2013;34(23):1714-1722. Doi: 10.1093/eurheartj/eht090

5. Фролов А. А., Починка И. Г., Шахов Б. Е. и др. Феномен коронарной микрососудистой обструкции (no-reflow) при проведении чрескожных коронарных вмешательств у пациентов с инфарктом миокарда // Патология кровообращения и кардиохир. - 2020. - Т. 1, № 24. - С. 18-27. [Frolov AA, Pochinka IG, Shahov BE. et al. Fenomen koronarnoj mikrososudistoj obstrukcii (no-reflow) pri provedenii chreskozhnyh koronarnyh vmeshatel’stv u pacientov s infarktom miokarda. Patologija krovoobrashhenija i kardiohirurgija. 2020;24(1):18-27. (In Russ.)].

9. Piccini JP, Berger JS, Brown DL. Early sustained ventricular arrhythmias complicating acute myocardia infarction. Am. J. Med. 2008;121(9):797-804. Doi: 10.1016/j.amjmed.2008.04.024.

10. Mehta RH, Starr AZ, Lopes RD. et al. Relationship of sustained ventricular tachyarrhythmias to outcomes in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention with varying underlying baseline risk. American Heart Journal. 2011;161(4):782-789. Doi: 10.1016/j.ahj.2011.01.005.

11. Majidi M, Kosinski AS, Al-Khatib SM. et al. Reperfusion ventricular arrhythmia «bursts» predict larger infarct size despite TIMI 3 flow restoration with primary angioplasty for anterior ST-segment myocardial infarction. Eur. Heart J. 2009;30(7):757-764. Doi: 10.1093/eurheartj/ehp005.

12. Tatli E, Alicik G, Buturak A. et al. Arrhythmias following Revascularization Procedures in the Course of Acute Myocardial Infarction: Are They Indicators of Reperfusion or Ongoing Ischemia?. The Scientific World Journal. 2013; 63(2):76-80. Doi: 10.1155/2013/160380.

13. Demidova MM, Smith JG, Hoijer CJ. et al. Prognostic impact of early ventricular fibrillation in patients with STelevation myocardial infarction treated with primary PCI. Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care. 2012;1(4)302-311. Doi: 10.1177/2048872612463553.

14. Mehta RH, Starr AZ, Lopes RD. et al. Incidence of and outcomes associated with ventricular tachycardia or fibrillation in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention. JAMA. 2009;301(17):1779-1789. Doi: 10.1001/jama.2009.600.

15. Shenthar J, Deora S, Rai M. et al. Prolonged Tpeakend and Tpeak-end/QT ratio as predictors of malignant ventricular arrhythmias in the acute phase of ST-segment elevation myocardial infarction: a prospective case-control study. Heart Rhythm. 2015;(12):484-489. Doi: 10.1016/j.hrthm.2014.11.034.

16. Demidova MM, Carlson J, Erlinge D. et al. Prolonged Tpeak-Tend interval is associated with ventricular fibrillation during reperfusion in ST-elevation myocardial infarction. International Journal of Cardiology. 2019;(280):80-83. Doi: 10.1093/eurheartj/ehy563.p3685.

17. Demidova MM, Carlson J, Erlinge D. et al. Predictors of Ventricular Fibrillation at Reperfusion in Patients With Acute ST-Elevation Myocardial Infarction Treated by Primary Percutaneous Coronary Intervention. The American Journal of Cardiology. 2015;115(4):417-422. Doi: 10.1016/j.amjcard.2014.11.025.

18. Неймарк М. И., Заяшников С. В., Калугина О. А. и др. Предикторы реперфузионного синдрома на фоне острого инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST // Казан. мед. журн. - 2011. - Т. 92, № 3. - С. 357-359. [Nejmark MI, Zajashnikov SV, Kalugina OA. et al. Prediktory reperfuzionnogo sindroma na fone ostrogo infarktom miokarda s pod’emom segmenta ST. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2011;92(3):357-359. (In Russ.)].

19. Mehta RH, Harjai KJ, Grines L. et al. Sustained ventricular tachycardia or fibrillation in the cardiac catheterization laboratory among patients receiving primary percutaneous coronary intervention: incidence, predictors, and outcomes. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;(43):1765-1772. Doi: 10.1016/j.jacc.2003.09.072.

20. Jennings RB, Sommers HM, Smyth GA. Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of a coronary artery in the dog. Arch. Pathol.1960;(70):68-78.

21. Kloner RA. Does reperfusion injury exist in humans?. J. Am. Coll. Cardiol. 1993;(21):537-545. Doi: 10.1016/0735-1097(93)90700-b.

22. Staat P, Rioufol G, Piot C. Postconditioning the human heart. Circulation. 2005;(112):2143-2148. Doi: 10.1161/circulationaha.105.558122.

23. Шляхто Е. В., Нифонтов Е. М., Галагудза М. М. Ограничение ишемического и реперфузионного повреждения миокарда с помощью пре- и посткондиционирования: молекулярные механизмы и мишени для фармакотерапии // Креативная кардиология. - 2007. - № 1-2. - С. 75-101. [Shljahto EV, Nifontov EM, Galagudza MM. Ogranichenie ishemicheskogo i reperfuzionnogo povrezhdenija miokarda s pomoshh’ju pre- i postkondicionirovanija: molekuljarnye mehanizmy i misheni dlja farmakoterapii. Kreativnaja kardiologija. 2007; 1(2):75-101. (In Russ.)]/

24. Буненков Н. С., Комок В. В., Соколов А. В. Новые возможности оценки интраоперационного ишемически-реперфузионного повреждения миокарда при операциях реваскуляризации в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце // Клин. и эксперимент. хир.: Журн. им. акад. Б. В. Петровского. - 2017. - Т. 16, № 2. - С. 40-48. [Bunenkov NS, Komok VV, Sokolov AV. Novye vozmozhnosti ocenki intraoperacionnogo ishemicheski-reperfuzionnogo povrezhdenija miokarda pri operacijah revaskuljarizacii v uslovijah iskusstvennogo krovoobrashhenija i na rabotajushhem serdce. Klinicheskaja i jeksperimental’naja hirurgija. Zhurnal imeni akademika B.V. Petrovskogo. 2017;16(2):40-48. (In Russ.)].

25. Демидова М. М., Соловьева Н. В., Яковлев А. Н. и др. Реперфузионный пик при проведении первичной ангиопластики у больных ОИМ с элевацией ST: встречаемость, предикторы, влияние на прогноз // Международ. журн. интервенц. кардиологии. - 2015. - № 40. - C. 35-43. [Demidova MM, Solov’eva NV, Jakovlev AN. et al. Reperfuzionnyj pik pri provedenii pervichnoj angioplastiki u bol’nyh OIM s jelevaciej ST: vstrechaemost’, prediktory, vlijanie na prognoz. Mezhdunarodnyj zhurnal intervencionnoj kardiologii. 2015;(40):35-43. (In Russ.)].

26. Sharif D, Matanis W, Sharif-Rasslan A. et al. Doppler echocardiographic myocardial stunning index predicts recovery of left ventricular systolic function after primary percutaneous coronary intervention. Echocardiography. 2016; (33):1465-1471. Doi: 10.1111/echo.13305.

27. Calabretta R, Castello A, Linguanti F. et al. Prediction of functional recovery after primary PCI using the estimate of myocardial salvage in gated SPECT early after acute myocardial infarction // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2018:(45);530-537. Doi: 10.1007/s00259-017-3891-1.

28. Wdowiak-Okrojek K, Wejner-Mik P, Kasprzak JD. et al. Recovery of regional systolic and diastolic myocardial function after acute myocardial infarction evaluated by twodimensional speckle tracking echocardiography. Clin. Physiol. Funct. Imaging. 2019;(39):177-181. Doi: 10.1111/cpf.12553.

29. Kloner RA. Stunned and Hibernating Myocardium: Where Are We Nearly 4 Decades Later?. Journal of the American Heart Association. 2020;9(3):67-74. Doi: 10.1161/jaha.119.015502.

Раннее восстановление коронарного кровотока в инфаркт-зависимой артерии при остром инфаркте миокарда (ОИМ) ограничивает зону некроза миокарда, предупреждает развитие дилатации полости левого желудочка, снижает частоту возникновения фатальных аритмий и риск смерти. Процесс полного или частичного восстановления кровотока в ишемизированной зоне миокарда может происходить спонтанно или проводиться искусственным путем. Спонтанная реперфузия развивается вследствие лизиса либо реканализации коронарного тромба, прекращения спазма коронарной артерии, усиления коллатерального кровотока в ишемизированной зоне. Искусственная реперфузия достигается с помощью внутрикоронарного или внутривенного введения тромболитических агентов, а также хирургических методов: перкутанной транслюминальной коронарной ангиопластики (ПТКА), аортокоронарного шунтирования и других. После проведения многочисленных исследований выяснилось, что возобновление кровотока в окклюзированной артерии вызывает ряд процессов, объединенных термином «реперфузионное повреждение миокарда», которые негативно влияют на восстановление функции ишемизированного миокарда.

Механизмы развития реперфузионных аритмий

Восстановление кровотока в окклюзированной коронарной артерии является решающим фактором в улучшении прогноза при остром инфаркте миокарда. Своевременная оценка эффективности реперфузионной терапии позволяет не только выбрать адекватную тактику ведения больного с ОИМ, но и разработать новые пути коррекции, направленные на улучшение прогноза при этом заболевании. При восстановлении кровотока в инфаркт-зависимых артериях возникают реперфузионные аритмии (РА), прогностическое значение которых как маркеров реперфузии остается невыясненным. Их появление связывают с наличием реперфузионного повреждения миокарда.

  • неблагоприятные эффекты реоксигенации ишемизированной ткани с образованием свободных радикалов кислорода (кислородный парадокс);
  • избыточное поступление ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства внутрь кардиомиоцита (КМЦ) с последующим нарушением функции митохондрий, снижением продукции аденозинтрифосфата (АТФ), образованием контрактуры КМЦ и, в последующем, их гибелью (кальциевый парадокс);
  • механическое повреждение КМЦ во время восстановления кровотока.

Положительное влияние кислорода на функциональное состояние сердца в раннем периоде ИМ, с одной стороны, во многом обусловлено уменьшением размеров зоны ишемии и сохранением большего количества КМЦ, способных к эффективному сокращению, с другой стороны, реоксигенация является важным фактором, способствующим развитию аритмий.

Электрофизиологическими механизмами возникновения РА на данный момент считают патологический автоматизм и повышение триггерной активности, особенно рассматривают роль поздних постдеполяризаций, связанных с перегрузкой ионами кальция. Развитие этих аритмий в результате re-entry наблюдается в 25% случаев.

  • желудочковая экстрасистолия (ЖЭС);
  • ускоренный идиовентрикулярный ритм (УИР);
  • желудочковая тахикардия (ЖТ);
  • фибрилляция желудочков (ФЖ);
  • синусовая брадикардия.

Так как чувствительность и специфичность реперфузионных аритмий как маркеров успешной реперфузии варьирует (23-87%), рекомендуют оценивать их только при наличии дополнительных критериев восстановления коронарного кровотока.

  • быстрое купирование болевого синдрома;
  • быструю эволюцию ЭКГ-изменений (динамику сегмента ST);
  • ускоренную динамику ферментативных маркеров некроза (активность креатинфосфокиназы и ее фракций, содержания миоглобина и тропонинов);
  • специфические изменения параметров гемостаза и других биохимических показателей (фибриногена, С-реактивного протеина, амилоида-А).

Характеристика реперфузионных аритмий

Желудочковая эктопическая активность в виде изолированной, частой, ранней, групповой экстрасистолии наблюдается в 70-80% случаев РА. Возникновение эпизодов групповой ЖЭС, сопровождающейся феноменом «R на T», который характеризуется наслоением преждевременного желудочкового комплекса на зубец Т, может способствовать развитию жизненно опасных аритмий и внезапной смерти.

Наиболее часто (80-95%) после восстановления коронарного кровотока в инфаркт-зависимой артерии регистрируется УИР, появление его в первые 6 часов после реваскуляризации считается неинвазивным критерием, который указывает на раннее восстановление коронарного кровотока. В нашем исследовании УИР регистрировался в первые сутки после проведения внутрикоронарного тромболизиса у 66% пациентов с проходимой коронарной артерией и у 29% пациентов с ее окклюзией.

В литературе выделяются два типа УИР. Первый тип — собственно УИР — возникает в позднюю диастолу, при этом интервал сцепления первого комплекса превышает длительность интервала R-R предшествующего комплекса синусового ритма, длина пробежки — до 100 сокращений с регулярными интервалами. Для второго типа — медленной желудочковой тахикардии — характерно начало в раннюю диастолу, интервал сцепления первого комплекса короче интервала R-R предшествующего комплекса синусового ритма, длина пробежки — не более 10 сокращений с неравномерными интервалами. Установлено, что электрофизиологический механизм УИР первого типа заключается в повышении автоматизма под влиянием активации a-адренергических структур во время реперфузии. Для УИР второго типа ведущим механизмом является re-entry, формирующийся в результате возрастающей во время реперфузии биоэлектрической гетерогенности миокарда. Именно второй тип УИР прогностически неблагоприятен в плане запуска ЖТ и ФЖ. Отмечено, что форма комплексов QRS идиовентрикулярного ритма зависит от того, какой сосуд подвергся реперфузии. При восстановлении кровотока в левой огибающей ветви коронарной артерии комплекс QRS никогда не приобретает форму блокады левой ножки, при реперфузии правой коронарной артерии не бывает отклонения электрической оси QRS вниз.

При проведении Холтеровского ЭКГ-мониторирования во время реперфузии регистрируются эпизоды ЖТ, различные по морфологии, продолжительности и наличию гемодинамических нарушений. В зависимости от формы комплексов QRS во время эпизодов ЖТ выделяют: мономорфную, множественную мономорфную и полиморфную ЖТ. При всех эпизодах мономорфной ЖТ комплексы QRS имеют одинаковую конфигурацию, при множественной мономорфной ЖТ морфология комплексов QRS в различных эпизодах неодинакова при их одинаковой конфигурации в пределах каждого эпизода. Если во время одного эпизода ЖТ морфология комплекса QRS варьирует, то ее обозначают как полиморфную ЖТ, которая характеризуется нерегулярным ритмом, гемодинамической нестабильностью и высоким риском трансформации в ФЖ. По продолжительности эпизодов выделяют неустойчивую (30 с) ЖТ. По наличию гемодинамических нарушений различают гемодинамически стабильную и нестабильную ЖТ.

При восстановлении коронарного кровотока ФЖ развивается нечасто — у 6-10% пациентов. Отмечено, что эпизоды ФЖ чаще возникают при раннем назначении тромболитической терапии (в первые 1-3 часа после появления симптомов ОИМ). Данные исследования EMIP свидетельствуют, что ФЖ наблюдалась чаще у пациентов, которым проводили ТЛТ с использованием анистреплазы, что связывают с ранней реперфузией. Влияние ТЛТ на возникновение ФЖ в первые часы от начала ОИМ до сих пор остается спорным. На данный момент установлено, что ТЛТ не повышает частоту ФЖ в первые 24 часа. Кроме того, применение тромболизиса обусловливает снижение ФЖ в постинфарктном периоде. Максимальная частота ФЖ наблюдается после 20-30 минут ишемии, когда есть наличие обратимо и необратимо поврежденных КМЦ. В последующем угрожающие жизни аритмии развиваются реже, так как большинство клеток в зоне инфаркта некротизированы.

Различают несколько видов ФЖ в зависимости от времени ее появления и выраженности гемодинамических нарушений. Различают ФЖ раннюю, которая возникает в первые 24-48 часов после ОИМ, и позднюю — после 48 часов. Кроме того, выделяют первичную и вторичную ФЖ. Первичная ФЖ не сопровождается шоком или выраженной сердечной недостаточностью, ее появление объясняется электрической нестабильностью в зоне ишемизированного или некротизированного миокарда, быстрым током ионов и повышением симпатической активности; вторичная ФЖ — при наличии СН и кардиогенного шока.

Некоторые исследователи считают, что возникновение ФЖ напрямую зависит от размеров ИМ и сократительной функции миокарда: чем больше зона окклюзии, тем вероятнее развитие ФЖ.

В некоторых исследованиях отмечается, что появление ранней ФЖ и ЖТ чаще наблюдается при продолжающейся окклюзии инфаркт-зависимой коронарной артерии, тогда как неустойчивая ЖТ и УИР чаще возникают после применения тромболитической терапии, особенно в первые 6 часов после начала лечения, и считаются признаками успешной реперфузии.

Синусовая брадикардия, которая сопровождается гипотензией, чаще развивается при восстановлении кровотока в правой коронарной артерии и связана с кардиодепрессивным вагусным рефлексом Bezold-Yarish, возникающим при раздражении хеморецепторов миокарда.

Наличие РА как косвенных маркеров реперфузии дает возможность прогнозировать отсутствие постинфарктной ишемии миокарда (ПИМ) в ранний постинфарктный период. В нашем исследовании 24 пациентам была проведена внутрикоронарная ТЛТ. В первой группе больных (n=21) аритмии (УИР, ЖТ) возникали чаще при восстановлении проходимости коронарной артерии, у них в последующем не наблюдалось признаков ПИМ. В группе больных с маркерами ПИМ нарушения ритма развивались реже при восстановлении коронарного кровотока и чаще при сохраняющейся коронарной окклюзии, что дает возможность предположить развитие этих аритмий вследствие ишемии.

Коррекция реперфузионных аритмий

В настоящее время нет единой тактики лечения РА. Такие виды РА, как ЖЭ и УИР, не сопровождаются клинически значимыми нарушениями гемодинамики и купируются самостоятельно, редко наблюдается их трансформация в ЖТ или ФЖ, они не требуют назначения антиаритмической терапии. При высокой частоте ЖЭС, способствующей нарушению гемодинамики, показано применение лидокаина. Пароксизмы ЖТ, по данным различных исследований, хотя и бывают кратковременными и гемодинамически стабильными, но в большинстве случаев нет необходимости в медикаментозной коррекции.

В настоящее время разработаны международные рекомендации по ведению больных с ОИМ при различных вариантах ЖТ и ФЖ (РОИМ, 1999), кардиопульмональной реанимации и неотложной кардиоваскулярной помощи (РКПР, 2000), согласно которым тактика ведения больных с гемодинамически стабильной ЖТ определяется ее морфологией, величиной интервала QT, наличием сердечной недостаточности. Рекомендуются внутривенное введение антиаритмического препарата (прокаинамид, соталол, амиодарон, лидокаин), коррекция водно-электролитного баланса, отменяются лекарственные средства, увеличивающие интервал QT.

При наличии у больного гемодинамически нестабильной ЖТ и ФЖ проводят такие неотложные вмешательства, как дефибрилляция, болюсное введение препаратов.

В последнее время существует мнение, что основные лечебные мероприятия у пациентов с РА должны быть направлены на коррекцию нарушения обмена и баланса электролитов, устранение ишемического/реперфузионного повреждения миокарда, в патогенезе которых большое значение имеют процессы перекисного окисления липидов, цитотоксическое действие свободных радикалов, активация нейтрофилов и фосфолипаз.

Наиболее изучено действие таких метаболических средств, как триметазидин, магния сульфат, кверцитин, милдронат, дипиридамол, цитопротекторное действие которых реализуется посредством нейтрализации или снижения воздействия повреждающих факторов на мембраны клеток жизнеспособного миокарда при ишемии/реперфузии.

Назначение антиоксиданта триметазидина снижает частоту возникновения РА посредством уменьшения интенсивности и замедления процессов ПОЛ и продукции свободных радикалов. Большое внимание уделяется изучению протекторного действия магния сульфата при ишемическом/реперфузионном повреждении миокарда. Так как магний является физиологическим регулятором транспорта ионов кальция, то основной механизм его действия — снижение избытка кальция в митохондриях кардиомиоцитов и сохранение внутриклеточного аденозинтрифосфата (АТФ) в виде комплекса Mg-АТФ. Кроме того, магний обладает вазодилатирующим эффектом, что способствует улучшению коронарного кровотока. Он также может снижать выброс катехоламинов в миокарде. Все вышеперечисленное предупреждает возникновение и/или устраняет РА. В последнее время появились данные, подтверждающие антиаритмическое действие дипиридамола при РА. Он повышает уровень эндогенного аденозина, который подавляет активность аденилатциклазы, тем самым препятствуя повышению концентрации цАМФ, внутриклеточных ионов кальция, возникновению постдеполяризаций и триггерной активности. Кроме того, вазодилатирующий эффект дипиридамола, который реализуется посредством активации аденозиновых А2-рецепторов в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, тоже может способствовать устранению РА.

Выводы

Литература

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

Пандемія коронавірусної хвороби (COVID‑19) спонукала до прискореного пошуку ліків і вакцин для зниження захворюваності, смертності та стримування поширення інфекції. У пошуку доступного лікування COVID‑19 було отримано позитивний досвід застосування інозину пранобексу.

Протягом багатьох років у розпал осені світ забарвлюється не тільки в палітру жовтого і червоного листя, а й у рожевий колір, що символізує боротьбу проти однієї з головних хвороб наших днів - раку молочної залози (РМЗ).

Останніми роками отримано безліч переконливих доказів величезного потенціалу дії мікробіому на різні процеси функціонування організму людини. Фактично на наших з вами очах сталася значна трансформація. Якщо на початку XXI століття мікробіоту називали забутим органом (існувало навіть таке медичне кліше: кишкова мікробіота - ​це наш забутий орган), то 2022 року питання, так чи інакше пов’язані з кишковою мікробіотою, належать до числа п’яти найактуальніших медичних тем. І така цікавість до мікробіому є виправданою та зрозумілою. Вже доведено, що зміни в мікробіоті кишечнику сприяють розвитку і прогресуванню таких неінфекційних захворювань, як астма, ожиріння, некротичний ентероколіт, діабет 1 типу, аутизм і багато інших тяжких алергічних й автоімунних захворювань. Таким чином, крім зовнішніх факторів, таких як спосіб життя, гігієна, фізична активність і застосування антибіотиків, вирішальну роль у розвитку низки серйозних патологій відіграє і мікробіом. .

На сьогодні відомо, що, крім респіраторних симптомів, COVID‑19 може мати різноманітні позалегеневі прояви і чи не найчастіше такими проявами є ознаки ураження гастроінтестинального тракту, такі як нудота, блювання, біль у животі, діарея тощо. З’являється все більше доказів, що в значної частки пацієнтів абдомінальні симптоми можуть бути пов’язані з ураженням підшлункової залози (ПЗ) і розвитком екзокринної недостатності ПЗ (ЕНПЗ) - ​зменшенням кількості та/або активності панкреатичних ферментів до рівня, який є недостатнім для підтримання нормального процесу травлення.

о- «I »-10 I 1*^10 |»1-«»|»»^»о1 м-5«

Рис. г. Вероятность появления ишемических аритмий в зависимости от продолжительности ишемии.

Светлые столбики -экстрасистолия; в косую сетку -тахикардии, вызванные экстрастимулом; темные - спонтанные тахикардии.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИШЕМИИ СМИЮ

Реперфузию проводили после 3, 5. 7, 10, 13, 15, 20, 30 и 60 мин. ишемии (для каждого случая п=7; при длительности ишемия 20 мин. и» 12). Реперфузионные аритмии возникали, если продолжительность ишемии составляла не менее 10 мин. Их появление

наблюдалось практически сразу после начала реперфузии (задержка не превышала 28 сек). Как и во время ишемии, возникали различные типы экстрасистолии и спонтанные тахикардии. Однако, в отличие от ишемии реперфузия вызывала и фибрилляцию. Воспроизводимость

выше, чем ишемических (ср.

Рис. 3. Частота появления реперфузион-ных аритмий в зависимости от продолжительности ишемии.

темные столбики -спонтанные тахикардии, в косую полоску -фибрилляция

Зависимость частоты возникновения реперфузионных аритмий от продолжительности ишемии имела колоколообразную форму с максимальным значением (тахикардия - 100%, фибрилляция 42%) после 20 мин. ишемии (Рис 3). Тахикардия и фибрилляция, как правило, возникали после экстрасистолии. Они имели продолжительность 0.5-180 сек., период - 40-125 мс. Время их появления (после начала реперфузии) и длительность зависели от продолжительности ишемии. После 15-20 мин. ишемии эти аритмии были наиболее продолжительными и начинались после 3-40 сек реперфузии. После 30 мин. ишемии высокочастотные аритмии возникали, как правило, на второй минуте. Характерным для реперфуз ионных тахикардии,' возникающих после 15-20 нин ишемии, было постепенное уменьшение их периода (рис. 4), затем тахикардия либо прекращалась, либо переходила в фибрилляцию.

Таким образок, на изолированном коронарно-перфузируемом правом желудочке крысы воспроизводятся многие виды аритмий, регистрируемые на целом сердце. Широкие возможности изменений экспериментальных уловий в этой модели наряду с возможностью применения различных методик (картирование, микроэлектродная

реперфузионных аритмий была значительно

" 3 5 710 13 16 20 30 60

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИШЕМИИ сиинэ

регистрация и др. ) делают ату модель удобным объектом для исследования механизмов аритмий желудочков сердца.

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ РЕПЕРФУ3ИОННЫХ АРИТМИЙ МЕТОДОМ КАРТИРОВАНИЯ

Метод многоэлектродного картирования волн возбуждения в миокарде является практически единственным достоверным методом регистрации пространственных картин распространения возбуждения во время аритмий (Janse, 1992). Задача данного исследования состояла в выявлении типа источников реперфузионных аритмий (фокальные источники или reentry - циркуляция волны возбуждения) в используемой модели методом кногоэлектродного картирования (см. Рис. 11.

Картирование волн возбуждения во время реперфузионных аритмий производилось в 42 экспериментах. В том числе в контрольных опытах - 10; в опытах с изменением частоты стимуляции - 9; при изменении концентрации ионов Са и К перфузате - в 23. На Рис. 4 показаны характерные карты тахикардии, вызванной реперфузией ишемического миокарда в контрольном эксперименте. Видно, что инициация возбуждения осуществляется фокальным источником, расположенным со стороны эндокарда. Этот источник обусловливал хорошо повторявшиеся (в течении всего времени регистрации) картины возбуждения эндокарда. В то же время характер распространения волн по эпикарду обычно изменялся при каждом последующей возбуждении (Рис. 4).

Фокальные источники возбуждения во время реперфузионных тахикардии и экстрасистол регистрировались и в экспериментах с изменением частоты стимуляции и при изменении концентрации ионов Са и К в перфузате. Таким образом, реперфузионные аритмии в миокарде желудочка сердца крысы обусловливаются фокальными источниками.

Электрофизиологическими механизмами фокальных источников аритмий желудочка сердца могут быть нормальная и аномальная автоматия и триггерная активность, вызванная ранней или задержанной постдеполяризацией (РПД и ЗПД, соответственно), (Hoffman and Rosen, 1981). В зависимости от механизма, аритмии по разному реагируют на частоту стимуляции миокарда и изменение концентраций ионов Са и К (Cranefield, 1977; Wit and Rosen, 1992; Rosen, 1988), Это позволяет различить вышеназванные механизмы.

Рис. 4. Карты проведения возбуждения во вреня реперфузионной тахикардии, а - электрогранма тахикардии, записанная с поверхности эндокарда (слева виден базовый ритм); б ( карты распространения

последовательных икпупьсов возбуждения, отмеченных на электрограиме, во время реперфузионной тахинардии. Стрелками показаны

направления распространения волн возбуждения. Числа рядом с линиями изохрон -время (в мс) возбуждения соответствующих областей миокарда; Т - период тахикардии.

В 5 и 6 главах диссертации описывается

реперфузионных аритмий. С этой целью изменялись частота стимуляции,

концентрация ионов Са и к и их комбинаций. Вследствии высокой воспроизводимости реперфузионных аритмий после 20 мин ишемии (см. выше), этот интервал времени был выбран для дальнейшего исследования.

Глава 3. ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И СПОСОБЫ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ РЕПЕРФУЗИОННЫХ АРИТМИЙ: РОЛЬ ЧАСТОТЫ СТИМУЛЯЦИИ И КОНЦЕНТРАЦИИ

На Рис. 5А и 5Б показаны, соответственно, частота возникновения реперфузионных аритмий и продолжительность этих аритмий при изменении частоты стимуляции за 5 сек до начала реперфузии и при увеличении концентрации ионов К в реперфузате. Видно, что ни уменьшение, ни увеличение, ни лаже отсутствие стимуляции во время реперфузии не влияло на частоту возникновения и продолжительность реперфузионных аритмий (все по сравнению с контролем р>0.05, см Рис. ЗА и Б).

Рис. 5. Частота возникновения (А) и продолжительность (Б) реперфузионных аритмий при изменении частоты стимуляции и концентрации ионов К во время реперфузии. Темные

столбики - спонтанные тахикардии, в полоску -фибрилляция. Для каждой серии (а - д)

экспериментов указана частота стимуляции; а -контроль (частота

автоматия подавляется высокочастотной стимуляцией (Vassalle, 197*7), а триггерная активность не возникает в нестимулируемой ткани (Wit и Rosen, 1992), можно сделать вывод, что в наших экспериментах механизмом реперфузионных аритмий, по крайней мере -их инициации, является аномальная автоматия желудочков (Hoffman

and Rosen, 1981). Отсутствие изменений в длительности реперфузионных аритмий при различных частотах и даже в отсутствии стимуляции (см. Рис. 5Б) позволяет предположить, что аномальная автоматия ответствена также за поддержание реперфузионных аритмий. Действительно, нормальную автоматик) и триггерную активность по механизму ЗПЛ можно сбить стимуляцией, в то же время аномальная автоматия не прерывается внешними импульсами (Wit и Rosen, 1992).

Аномальная автоматия характеризуется медленной диастолической деполяризацией, которая определяется уменьшением калиевой проводимости во время фазы 4 потенциала действия (Hoffman and Rosen, 1981). Известно также, что аномальная автоматия подавляется высокой (свыше 5тМ) внеклеточной концентрацией ионов К (Janse и Wit, 1989). В наших экспериментах увеличение калия в реперфузате до 12 мМ (по сравнению с 4 мм в контроле) блокировало появление реперфузионных тахикардии только в 5ОХ случаев (Рис. SA). Такая, сравнительно низкая эффективность подавления реперфузионных тахикардии наблюдалась как при контрольной стимуляции (4 Гц), так и в отсутствие стимуляции во время реперфузии (Рис. SA). Отметим, что продолжительность возникших тахикардии в среднем была значительно (р<0.05) короче при наличии, чем при отсутствии стимуляции (Рис. 5Б).

Примечательно, что увеличение концентрации ионов К (до 12 мК) с сопутствующим учащением стимуляции (с 4 до 8 Гц) предотвращало появление реперфузионных тахикардии уже в 90У. случаев (Рис. 5А).

Предотвращение реперфузионных аритмий комбинацией высокой концентрации ионов К и стимуляции можно объяснить а) активностью электрогенного Na/K насоса (что подавляет автоматию, Касс, 1984), который стимулируется высокой внеклеточной концентрацией ионов К, высокой частотой стимуляции миокарда и увеличением внутриклеточной концентрации Na (последнее показано для миокарда крыс в острую фазу ишемии, Tani and Neely, 1989); а также б) уменьшением скорости диастолической деполяризации аномальных источников вследствие высокой концентрации внеклеточного калия (Katzung and Morgenstern, 1977).

Глава 6. ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕС КИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕПЕРФУЗИОННЫХ АРИТМИЙ:

РОЛЬ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ Известно, что увеличение внутриклеточного кальция играет ключевую роль в возникновении реперфузионных аритмий (Opie and Coetzee, 1988). Недавно установлено, что перегрузка миокардиальных клеток кальцием наблюдается как во время острой ишемии (Marban et al., 1990), так и, особенно выражено, во время реперфузии (Tani, 1990). Однако до настоящего времени оставалось неизвестным, какая из стадий перегрузки клеток кальцием (ишемия или реперфузия) является определяющей в генезе реперфузионных аритмий сердца.

Для выяснения этого вопроса мы изменяли концентрацию ионов Са в коронарном растворе на различных этапах эксперимента. Уменьшение и удаление ионов Са в реперфузируюшем растворе незначительно (не более, чем на ЗОЮ снижало вероятность появления реперфузионных тахикардий (Рис. 6А), но. в то же время, значительно укорачивало

Рис 6. Частота возникновения (А) и продолжительность (Б) реперфуз и онных тахиаритмий при

уменьшении концентрации и удалении ионов Са в коронарном перфузате. Темные столбики спонтанные тахикардии, в полоску

фибрилляция. На Рис. 6А под каждой из серий (а - £) указана концентрация ионов Са (в мМ) в коронарном растворе и стадия, на которой проводилось изменение концентрации кальция: герегг. - в реперфузате, 1зсЬ/гер. - за 5 мин до начала ишемий в коронарном растворе, и, затем, в реперфузате. Для каждой из серий п-10, серия

Читайте также: