Роль Глюкофажа в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа
Обновлено: 04.06.2024
Л.В. Недосугова
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», кафедра эндокринологии Института профессионального образования, г. Москва
В статье рассматриваются механизмы развития инсулинорезистентности как патогенетической основы сахарного диабета 2 типа и роль метформина в его лечении. Обсуждаются клинические и молекулярные эффекты препарата с акцентом на кардиопротективные и антиоксидантные механизмы действия. Представлены современные данные о значимости побочных явлений и противопоказаний к назначению метформина. Рассматриваются новые клинические возможности его применения и теоретические основы для показаний к ним.
Распространение сахарного диабета (СД) 2 типа в мире превышает все теоретические прогнозы. Если 15 лет назад Всемирная организация здравоохранения предполагала, что к 2025 г. количество больных СД в мире составит 380 млн человек [1], то по данным Международной ассоциации диабета (IDF) уже в 2013 г. число больных СД в мире превысило эти прогнозы и составило 382 млн. Столь бурное прогрессирование заболеваемости предполагает, что уже через 15 лет СД будет страдать каждый десятый житель планеты, а к 2035 г. количество больных СД составит 592 млн [2]. Этот стремительный рост заболеваемости СД послужил причиной принятия резолюции ООН 61/225 от 20.12.2006 с рекомендацией всем государствам-членам «разработать национальные стратегии профилактики и лечения диабета» [3]. Связано это с тем, что продолжительность жизни пациентов с СД 2 типа в среднем на 5 лет меньше, чем в общей популяции, и обусловлено это, в первую очередь, бурным прогрессированием атеросклероза, в 4-5 раз повышающего риск сердечно-сосудистой летальности.
Ключевым патогенетическим звеном развития СД 2 типа является инсулинорезистентность (ИР) периферических тканей и недостаточная секреция инсулина для преодоления барьера ИР. Интенсивное развитие генетики подтвердило теорию «экономного генотипа» как основу формирования ИР, высказанную профессором O’Neel в 1969 г., суть которой состоит в предположении, что в ходе эволюционного развития человечества преимуществом выживания пользовались те особи, которые имели способность к быстрому и эффективному накоплению жира, используемого как основной энергосубстрат в условиях длительного голодания. Единственным гормоном, который способствует отложению нейтральных жиров в жировых депо, является инсулин, и, следовательно, чем выше секреция инсулина, тем больше будет накоплено жира. Исходя из закона «обратной связи», стимуляция секреции инсулина происходит при снижении его биологического эффекта на периферии, что может быть обусловлено любой генетической мутацией на пути взаимодействия гормона с периферической тканью, что и приводит к ИР. Генетически обусловленная ИР по своей сути - положительное завоевание эволюции, позволившее человечеству выжить в условиях голодания и стрессовых катаклизмов. Однако в современных условиях жизни ИР стала не благоприятным, а отрицательным фактором, ведущим к прогрессированию распространенности на земном шаре ожирения, СД 2 типа и, как следствие, повышению риска сердечно-сосудистой смерти.
ИР и гиперинсулинемия сопровождаются развитием дислипидемии, поскольку при этом, с одной стороны, активизируется липолиз, что приводит к выходу из жировых депо свободных жирных кислот (ЖК) как альтернативного глюкозе энергосубстрата, а с другой, в печени активизируется липогенез за счет стимуляции синтеза ЖК из глюкозы, которая не утилизируется вследствие ИР печеночной ткани, но, стимулируя секрецию инсулина, преобразуется в жиры. ЖК в составе триглицеридов выходят из печени также и в виде липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), богатых триглицеридами, а потому представляющих из себя более плотные и мелкие частицы, легко проникающие через базальную мембрану в интиму эндотелия с образованием там атеросклеротических бляшек.
Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти больных СД 2 типа. При этом в 80% случаев причиной смерти является атеросклеротическое поражение коронарных, церебральных и периферических сосудов [4]. По современным представлениям, это связано с активацией свободнорадикального окисления ЛПНП в плазме крови, вследствие чего эти частицы претерпевают окислительную модификацию и усиленно поглощаются моноцитами-макрофагами, которые превращаются в пенистые клетки, что способствует предатерогенной липидной инфильтрации стенки сосуда [5]. В целом от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, умирает больше больных диабетом, чем от всех других причин, вместе взятых [6]. Причиной такого выраженного поражения сосудистого русла в настоящее время считают гипергликемию. Мета-анализ 20 исследований, включавших 95 783 пациента, наблюдавшихся в течение 12 лет, позволил сделать вывод о том, что глюкоза является таким же фактором риска для развития атеросклероза и острой сердечно-сосудистой летальности, как и уровни общего холестерина и артериального давления [7].
Исходя из вышеизложенного, лечение СД 2 типа требует применения сахароснижающих средств, эффективных относительно поддержания должного гликемического контроля в целях профилактики прогрессирования атеросклероза и безопасных с точки зрения усугубления сердечно-сосудистых осложнений, с минимальным риском развития гипогликемических состояний и увеличения массы тела.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА МЕТФОРМИНА
Наиболее доступным и эффективным средством такого рода на сегодняшний день представляется метформин, основным механизмом действия которого является снижение ИР печени и периферических тканей за счет повышения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора, что приводит к активации фосфоинзитол-3-киназы, обеспечивающей инициацию инсулинового сигнала в клетке. Именно с повышением чувствительности печеночной ткани к инсулину связывают снижение глюконеогенеза и, в меньшей степени, гликогенолиза, что и обеспечивает подавление печеночной продукции глюкозы, обуславливающей гипергликемию натощак [8]. Метформин на 20-30% повышает поглощение глюкозы в периферических тканях, в первую очередь, в скелетных мышцах и адипоцитах, за счет активации аденозинмонофосфаткиназы, обеспечивающей транслокацию глюкозных транспортеров (GLUT-4) в клеточную мембрану, что облегчает транспорт глюкозы в клетку и, благодаря активации ключевых ферментов гликолиза, способствует метаболизму глюкозы по анаэробному и пентозофосфатному путям [9]. В результате снижается потребность в использовании свободных ЖК как альтернативного источника энергии, что подтверждается снижением их окисления.
С повышением чувствительности периферических тканей к инсулину связывают и снижение потребности в инсулине, и улучшение функциональных возможностей β-клеток в связи со снижением глюкозотоксичности [9]. Метформин может способствовать повышению уровня глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) за счет улучшения абсорбции глюкозы в более дистальных отделах тонкого кишечника, где в основном и локализованы L-клетки, секретирующие ГПП-1 [10]. Этим фактом обусловлены такие косвенные эффекты метформина, как замедление эвакуации пищи, снижение аппетита и веса у пациентов, принимающих этот препарат.
Таким образом, эффект действия метформина правильнее характеризовать как антигипергликемический, нежели как гипогликемический, поскольку он подавляет печеночную продукцию глюкозы, т.е. препятствует гипергликемии натощак, и не стимулирует секрецию инсулина, сводя тем самым до минимума риск развития гипогликемических состояний, в том числе и у лиц, не страдающих СД.
Монотерапия метформином приводит к снижению содержания гликированного гемоглобина (НbА1с) примерно на 1,5% [11]. Отмечается дозозависимый сахароснижающий эффект препарата [11, 12]. В исследовании UKPDS было показано, что оптимальная суточная дозировка метфомина у большинства пациентов составляет 2000 мг [13]. В различных исследованиях была доказана сопоставимость сахароснижающего эффекта метформина с эффектами других антидиабетических средств первого выбора [14] при длительном лечении. Антигипергликемический эффект монотерапии метформином выражен сильнее, нежели эффект монотерапии ингибиторами α-глюкозидаз [15], блокаторами дипептидил-пептидазы-4 (ДПП-4) [16] и блокаторами Na-глюкозного контртранспортера-2 [17].
Сахароснижающий эффект метформина усиливается при его комбинированном применении с препаратами сульфанилмочевины (ПСМ) меглитинидами, тиазолидиндионами, ингибиторами α-глюкозидаз [18]. Улучшение гликемического контроля отмечено также при комбинации метформина с аналогами ГПП-1 эксенатидом и лираглютидом, а также с ингибиторами ДПП-4 вилдаглиптином, ситаглиптином, саксагдиптином и блокаторами Na-глюкозного контртранспортера [19]. Комбинация инсулина с метформином не только улучшает гликемический контроль, но и способствует снижению потребности в экзогенном инсулине, препятствуя прибавке массы тела и развитию гипогликемий [20].
Применение метформина не сопровождается повышением веса в отличие от стимуляторов секреции инсулина (глиниды, ПСМ), тиазолидиндионов, инсулинотерапии. Более того, отмечается снижение массы тела при лечении метформином как больных СД 2 типа, так и лиц с риском его развития [21].
По результатам рандомизированного плацебо-контролируемого исследования BIGPRO (Бигуаниды в снижении риска и профилактике ожирения), в котором пациенты с метаболическим синдромом получали в течение года метформин по 850 мг дважды в день, снижение гиперинсулинемии сопровождалось не только снижением массы тела, но и нормализацией липидного спектра крови, подавлением продукции PAI-1 (ингибитора активатора плазминогена) сосудистым эндотелием [22].
КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ЭФФЕКТЫ МЕТФОРМИНА
Впервые кардиоваскулярные эффекты метформина были продемонстрированы в исследовании UKPDS, в котором у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа, получавших метформин, отмечался значительно меньший риск летальности в связи с сосудистыми осложнениями СД, развитием инфаркта миокарда и инсульта, а также всех не связанных с СД причин смерти, по сравнению с пациентами, получавшими другие виды сахароснижающей терапии, при идентичном уровне гликемического контроля. По результатам UKPDS, на фоне метформина было достигнуто снижение общей летальности на 36%, летальности, связанной с инфарктом миокарда, - на 39%, частоты сосудистых осложнений, связанных с СД, - на 32% [23]. Эти наблюдения позволили предположить, что помимо сахаропонижающих свойств метформин обладает дополнительным защитным эффектом в отношении кардиоваскулярных осложнений. Прежде всего этот эффект связывают со снижением ИР, а также с благоприятным действием на метаболизм липидов, внутриклеточное содержание Са2+ в клетках гладкой мускулатуры сосудов и кардиомиоцитах, функцию эндотелия, свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов [24]. Важную роль в прогрессировании атеросклеротических поражений сосудов при диабете может играть активация процессов свободнорадикального окисления, в частности образование окисленных ЛПНП в плазме крови, приводящих к предатерогенной липидной инфильтрации стенки сосуда [25]. На фоне применения метформина отмечается улучшение липидного профиля и снижение атерогенного потенциала плазмы, проявляющееся снижением уровней триглицеридов, общего холестерина и ЛПНП [26].
Основным фактором, вызывающим атерогенную модификацию ЛПНП in vivo, являются карбонильные соединения - альдегиды, образующиеся при свободнорадикальном окислении липидов (4-гидроксиноненаль и малоновый диальдегид) или при автоокислении глюкозы в условиях гипергликемии (глиоксаль, метилглиоксаль и 3-деоксиглюкозон). Эти α-оксоальдегиды являются чрезвычайно активными соединениями, способными гликировать различные белки, включая апопротеины ЛПНП, повышая их атерогеннность, т.е. способность проникать в интиму сосудов и захватываться макрофагами с образованием пенистых клеток и последующим формированием атеросклеротической бляшки. У пациентов, получавших метформин, было продемонстрировано значимое снижение уровня окисленных ЛПНП в плазме, в 5 раз более выраженное, чем у пациентов, получавших ПСМ, при сравнимом уровне гликемического контроля [27]. Это наблюдение подтверждает независимость ангиопротективного эффекта препарата от его антигипергликемического действия и позволяет объяснить снижение прогрессирования атеросклеротических поражений подавлением окислительной модификации ЛПНП. Механизмы снижения процессов неферментативного гликирования на фоне применения метформина связывают с его способностью связывать α-оксалоальдегиды - метилглиоксаль и глиоксаль, активно инициирующие процессы неферментного гликирования. Метформин непосредственно реагирует с метилглиоксалем и глиоксалем, образуя стабильный продукт - триазепинон, который эскретируется с мочой. Было показано, что у пациентов, получающих метформин, происходит значительное снижение содержания метилглиоксаля в плазме и повышенное выделение триазепинона с мочой, коррелирующее с получаемой дозой [28].
Альтернативным объяснением снижения уровня метилглиоксаля при применении метформина, разумеется, может быть снижение выраженности окислительного стресса за счет снижения уровня гликемии [29]. Снижение окислительного стресса и повышение антиоксидантной защиты приводит к возрастанию активности глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы за счет снижения ее окислительной модификации [30], что может сопровождаться снижением образования метилглиоксаля и диацилглицерола, активизирующего протеинкиназу С (ПКС), которая стимулирует активность провоспалительного ядерного фактора kВ (NFkB). Ингибирование активности ПКС и NFkB сопровождается ослаблением провоспалительных реакций в сосудистой стенке [31].
Со снижением выраженности окислительного стресса и стимулирующего влияния ПКС связывают и падение уровня РАI-1 и повышение уровня тканевого активатора плазминогена (tPA) на фоне применения метформина. Улучшению реологии крови и снижению риска внутрисосудистого тромбоза способствует снижение агрегации тромбоцитов и активности YII и XIII факторов свертывания [32].
Метформин применяют не только при СД 2 типа, но и при других патологических состояниях, связанных с ИР. В частности, Американская диабетическая ассоциация (АDA) рекомендует метформин не только в качестве препарата первого выбора при лечении СД 2 типа, но и в целях профилактики его развития при преддиабете на основании результатов исследования по профилактике СД 2 типа, выявившего снижение риска развития СД на 31% на фоне изменения образа жизни в комбинации с плацебо и на 58% на фоне изменения образа жизни в комбинации с метформином [33]. Поскольку препарат не вызывает гипогликемий, его применяют и при лечении метаболического синдрома, характеризующегося абдоминальным ожирением, дислипидемией и артериальной гипертензией, достигая положительных изменений со стороны массы тела, показателей липидного обмена и уровня артериального давления [34].
Кроме того, применение метформина может сопровождаться дополнительным положительным влиянием на функцию печени при характерном для синдрома инсулинорезистентности жировом гепатозе или неалкогольном стеатозе печени [35].
Положительные результаты по индукции овуляции на фоне приема метформина у женщин с синдромом поликистозных яичников, также характеризующимся ИР, позволили Американской ассоциации клинических эндокринологов рекомендовать метформин для лечения женщин с этой патологией [36].
Целым рядом исследований было продемонстрировано значительное снижение риска заболеваемости раком среди пациентов с СД 2 типа, получающих метформин, по сравнению с другими видами лечения [37]. Этот факт объясняют стимулирующим влиянием метформина на активность АМФ-киназы, регулируемой противоопухолевым супрессором - треонинфосфаткиназой. Активация этого пути метформином может приводить к противоопухолевому эффекту [38].
Вместе с тем, активизация анаэробного гликолиза на фоне применения метформина может сопровождаться повышением риска лактатацидоза, в первую очередь при гипоксических состояниях, таких как анемия и хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Однако, по современным данным, метформин не может считаться абсолютным противопоказанием для назначения всем без исключения больным ХСН, кроме пациентов с III-IV классами ХСН по NYHA, именно благодаря его защитному эффекту в отношении прогрессирования ХСН. Этот эффект может быть связан с повышением активности AMФ-киназы и снижением фиброза миокарда [39].
Довольно часто при применении метформина встречаются желудочно-кишечные расстройства в виде метеоризма и диареи, обусловленные замедлением всасывания глюкозы в верхних отделах тонкого кишечника. Как правило, эти нарушения самостоятельно проходят через 2-3 мес терапии. Снижение всасывания витамина В12 отмечается у 10-30% пациентов, получающих метформин в больших дозах длительное время, что требует мониторирования уровня гемоглобина [42].
Таким образом, оценивая эффективность метформина в лечении пациентов с СД 2 типа, можно заключить, что именно метаболические и кардиопротективные свойства обоснованно определили его место как препарата первого выбора в Федеральных алгоритмах специализированной помощи больным CД [3] на основе совместного Консенсуса ADA, Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) и IDF в лечении пациентов с вновь выявленным СД 2 типа в дополнение к необходимому изменению образа жизни [43]. Препарат показан всем пациентам, независимо от массы тела, возраста и уровня гликемии (за исключением ситуаций, когда требуется инсулинотерапия). Вместе с тем, метформин является и необходимой фармакологической основой для комбинированной терапии с другими антидиабетическими средствами, включая и инсулинотерапию.
Литература
Об авторах / Для корреспонденции
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Для цитирования: Кононенко И.В., Смирнова О.М. Роль Глюкофажа в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа. РМЖ. 2010;14:892.
Сахарный диабет 2 типа - хроническое заболевание обмена веществ, характеризующееся стойкой гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции и действия инсулина. Это тяжелое, хроническое и постоянно прогрессирующее заболевание. Неблагоприятный прогноз у больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) определяется развитием макро- и микрососудистых осложнений. Причиной макрососудистых осложнений является атеросклеротическое поражение основных артериальных бассейнов, приводящее к развитию ишемической болезни сердца и ее осложнений, цереброваскулярной болезни и облитерирующего поражения артерий нижних конечностей. В основе микрососудистых осложнений лежит специфическое для СД поражение микроциркуляторного русла, связанное с утолщением базальных мембран капилляров. Клинические проявления микроангиопатии - диабетическая нефропатия и ретинопатия. СД - самая частая причина слепоты у взрослых. Целью лечения сахарного диабета является нормализация уровня гликемии и снижение риска развития макро- и микрососудистых осложнений. Важнейшие факторы риска, оказывающие влияние на развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа - состояние углеводного обмена, уровень артериального давления и липидный спектр плазмы крови. В таблице 1 представлены целевые значения основных показателей, достижение которых обеспечивает эффективность лечения больных СД 2 типа.
Сахарный диабет является хроническим, широко распространенным заболеванием с тенденцией к неуклонному росту количества больных во всем мире (1). В настоящее время численность пациентов, страдающих данной патологией, приближается к 200 млн человек. По данным эпидемиологических прогнозов, с каждым годом ожидается увеличение количества больных СД, которое к 2010 г. достигнет 225 млн, а к 2025 г. - 300 млн человек (2, 3, 4).
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет, ожирение, Глюкофаж
Рисунок 1. Зависимость секреции инсулина от массы тела (цит. по Polonsky KS, J Clin Invest 1988; 81:442-8, с изм.)
Рисунок 2. Анализ эффективности: уровень глюкозы плазмы крови натощак до и после лечения Глюкофажем (N = 1065, p = 0,0000196)
Рисунок 3. Анализ эффективности: уровень гликозилированного гемоглобина (НbA1c%) до и после лечения Глюкофажем (N = 524, p = 0,0000149)
Основная часть пациентов - это пациенты, страдающие сахарным диабетом 2 типа (СД 2). Необходимо учитывать, что очень часто манифестация СД 2, а точнее момент постановки диагноза, приходится на период проявления первых осложнений данного заболевания. Отсутствие яркой клинической картины вначале, а как следствие и жалоб у пациента, позволяет длительное время предполагать отсутствие заболевания. В связи с этим не удивительно, что практическая распространенность СД 2 в 2-3 раза выше, чем статистическая (5).
Проведенное в 1998 г. в США исследование (NHANES lll) показывает, что распространенность не диагностированного СД 2 среди населения в среднем составляет 2,7%, причем, среди женщин в возрасте 50-59 лет она составляет 5,8%, а у мужчин этой же возрастной группы - 3,3% (6). В исследовании под руководством Dunstan D.W. было показано, что у 8% пациентов имел место ранее не диагностированный СД 2 типа, а у 1,5-7,3% лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ) развивается СД 2 типа (7).
Чем выше уровень тощаковой гликемии, тем больше риск развития СД 2 типа, т.к. стойкий уровень гликемии натощак 5,6 ммоль/л и более повышает риск перехода НТГ в СД 2 типа в 3,3 раза. Глюкозотоксичность является одним из ведущих факторов образования и развития диабетических осложнений. Достоверно доказано, что пациенты, имеющие нарушения углеводного обмена, так же часто имеют осложнения со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем, как и пациенты, страдающие СД 2 типа. Большинство пациентов, к моменту постановки диагноза СД 2 типа нуждаются в лечении данных осложнений (1, 2). Именно осложнения приводят к потере трудоспособности, инвалидизации и ранней смерти данных пациентов.
Необходимо отметить, что сахарный диабет 2 типа практически всегда ассоциирован с ожирением. Практически 90% пациентов с впервые выявленным СД 2 типа страдают ожирением или имеют избыточную массу тела, причем чаще всего это распределение жира по абдоминальному типу или сочетанное ожирение (гиноидное и андроидное). Известно, что жировая ткань при абдоминальном ожирении представлена большими инсулинрезистентными адипоцитами, а жировая ткань в области бедер - малыми инсулин чувствительными адипоцитами. Между инсулинорезистентностью и висцеральным ожирением формируется «замкнутый порочный» круг, одним из звеньев которого является гиперинсулинемия. Белая жировая ткань синтезирует лептин, гормон жировой ткани. Секреция лептина прямо пропорциональна объему жировой массы. Уровень лептина повышен при ожирении (16). Основные его эффекты - это блокирование активности фосфоэнолпируваткарбоксилазы в печени, что приводит к снижению скорости глюконеогенеза; подавляет транспорт глюкозы в самой жировой ткани; фосфорилирование тирозина, который является субстратом инсулинового рецептора, - в мышечной ткани. Отмечена четкая положительная корреляция между продукцией лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью. Чем больше выражено висцеральное ожирение, тем больше будет выражена инсулинорезистентность. При сравнении секреции инсулина у пациентов с нормальной массой тела и пациентов с ожирением, выявлено, что уровень секреции инсулина повышен при избытке веса. Чем больше избыток массы тела пациента, тем больше выражена инсулинорезистентность и тем больше уровень секретируемого инсулина (17).
Таким образом, можно сказать, что абдоминальное ожирение является одним из ключевых факторов, приводящих к развитию сахарного диабета 2 типа. При снижении массы тела удается достичь целевых значений гликемии у лиц с выявленным нарушением толерантности к глюкозе, а также замедлить прогрессирование или предотвратить развитие осложнений при сахарном диабете 2 типа. Достоверно известно, что при снижении массы тела отмечается улучшение чувствительности к инсулину, улучшение (иногда нормализация) липидного профиля, снижение артериального давления, маркеров воспаления и тромбообразования (18). Вышеперечисленные изменения начинают проявляться уже при снижении веса на 5-10% от исходной массы тела. Необходимо отметить, что чем медленнее происходит снижение веса, тем более стойким будет эффект. Естественно, медленно не означает долго.
Существует множество факторов, влияющих на выбор препарата для лечения. Безусловно, на первом месте стоит эффективность, безопасность и сочетаемость с другими препаратами. Необходимо четко понимать, что организм состоит из множества органов и систем и чаще всего пациенты, страдающие СД 2 типа, нуждаются в терапии сопутствующих заболеваний (гипертоническая болезнь, ХОБЛ, ожирение и другие), поэтому необходимо учитывать возможность сочетать препараты между собой. Самым распространенным из побочных эффектов, при применении препаратов для коррекции гликемии, является развитие гипогликемических состояний. Частота их развития будет являться одним из факторов, определяющих приверженность пациентов к данной терапии. Большинство больных СД 2 типа - это люди старшей возрастной группы, для которых необходимо учитывать простоту и удобство в применении препарата.
Факторы, влияющие на выбор препарата для лечения сахарного диабета типа 2:
частота гипогликемических эпизодов;
сопутствующая терапия другими препаратами;
простота и удобство применения.
При выборе патогенетической терапии на фоне манифестации СД 2 типа ключевым фактором является определение патогенетического механизма развития СД, который преобладает у данного пациента, - нарушение секреции инсулина или инсулинорезистентность. У большинства больных с впервые выявленным СД 2 типа наблюдается избыточная масса тела, развивающаяся в рамках метаболического синдрома, которая при срыве компенсационных механизмов приводит к развитию стойкой инсулинорезистености и клиническому проявлению гипергликемии. Особо следует отметить постпрандиальный уровень гликемии, который существенно повышен у пациентов с СД 2 типа, страдающих ожирением.
В связи с этим у больных СД типа 2 приобретают актуальность пероральные сахароснижающие препараты, которые повышают чувствительность тканей организма к инсулину и подавляют тощаковый (ночной) выброс гликогена печенью. К этим препаратам относятся бигуаниды, из которых для применения при СД 2 типа на фармацевтическом рынке России рекомендован только метформин. Основное внимание мы уделим широко известному оригинальному метформину - препарату Глюкофаж (производитель «Мерк-Сантэ», Франция, в России представлен компанией «Никомед»).
Механизм антигипергликемического действия метформина включает в себя снижение продукции глюкозы печенью, а также уменьшение продукции свободных жирных кислот (СЖК), ускорение окисления жира и частично - усиление периферического захвата глюкозы (2, 20). Основной эффект проявляется на уровне печени, хотя периферическое действие метформина на мышечную и жировую ткань оказывает свое позитивное воздействие на уровень гликемии. Препарат увеличивает синтез гликогена в печени за счет усиления кровообращения в печени и ускорения процесса превращения глюкозы в гликоген (19, 21), с другой стороны, способствует подавлению глюконеогенеза из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерол и некоторых аминокислот, а также противодействует глюконеогенетическому действию глюкагона. Метформин тормозит поступление перечисленных выше субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирует его ключевые ферменты (пируваткарбоксилазу, фруктозо-1,6-бифосфатазу и глюкозо-6-фосфатазу). При оценке безопасности действия метформина выявлено повышение уровня печеночных трансаминаз у ряда пациентов. В основном данный эффект наблюдался у лиц, регулярно употреблявших большие дозы алкоголя и/или имеющих разные стадии печеночной недостаточности. Рекомендован контроль ферментов печени перед назначением препаратов метформина.
Результаты клинических исследований свидетельствуют, что метформин снижает HbA1c на 0,6-2,4% (23). Данный критерий был оценен для препарата Глюкофаж при проведении ретроспективного анализа историй болезни пациентов, находившихся 3 месяца на терапии данным представителем метформина.
Одновременно метформин оказывает влияние на всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), с одной стороны, замедляя ее скорость, с другой - значительно повышая утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая в нем анаэробный гликолиз как в состоянии насыщения, так и натощак. Именно этим обусловлен один из побочных эффектов (ПЭ) данной группы препаратов - диспепсия. Выраженность данного ПЭ колеблется от 65 до 97%. В проведенном ретроспективном анализе эффективности и безопасности применения бигуанидов (метформина) в фармакотерапии сахарного диабета
2 типа показано, что диспепсия развивалась у 81% пациентов, принимавших Глюкофаж. Данный эффект, вероятно, связан с накоплением препарата в слизистой кишечника и локальным повышением выработки лактата. Расстройства со стороны ЖКТ чаще всего развиваются при назначении препарата с дозы 2000 мг и отсутствии титрации. В связи с чем, рекомендуется начинать назначение препарата с минимальной дозы и постепенно наращивать ее до необходимой. Это позволяет нивелировать данный побочный эффект.
Большинство пациентов, принимавших Глюкофаж, отметили снижение аппетита, что приводило к значимому уменьшению объема употребляемой пищи и, как следствие, способствовало уменьшению постпрандиальной гликемии (22, 24). В ходе длительной терапии метформином у тучных пациентов с СД 2 типа часто наблюдается уменьшение веса тела или отсутствует его увеличение. Увеличение массы тела является одним из наиболее частых побочных эффектов терапии препаратами - производными сульфонилмочевины или инсулином (24).
Следует отметить отсутствие прямого влияния препаратов метформина на секрецию инсулина, что позволяет сохранять функциональную активность
b-клеток, снижение глюкозотоксичности и липотоксичности (8). Метформин, за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину, изменяет фармакодинамику инсулина, приводя, таким образом, к снижению базального уровня инсулина в сыворотке крови на фоне уменьшения инсулинорезистентности. Глюкофаж способствует коррекции нарушенной секреции инсулина и улучшению чувствительности тканей к нему.
Препараты данной группы не вызывают гипогликемии, поэтому возможен их прием пациентами, страдающими нарушением толерантности к глюкозе и ожирением. Следует отметить гиполипидемическое и антиатерогенное действие метформина. Препарат способен снижать на 10-30% окисление СЖК, таким образом корректируя нарушенную секрецию инсулина. Повышенная концентрация СЖК в печени стимулирует ранние этапы глюконеогенеза, в скелетных мышцах подавляет активность пируват-дегидрогеназы, нарушает транспорт и фосфорилирование глюкозы (25), в b-клетках оказывает липотоксическое действие. Метформин снижает окисление СЖК, усиливает их реэстерификацию и подавляет липолиз в жировой ткани (26), снижает концентрацию триглицеридов (на 10-20%) и, как следствие, снижает печеночный синтез и повышает клиренс ЛПОНП (22-24), таким образом приводя к уменьшению отложения жира в этом органе.
В многоцентровом рандомизированном исследовании UKPDS (UK Prospective Diabetes Study, 1998) показано, что применение метформина позволило достоверно снизить риск сосудистых осложнений на 40%. Применение препаратов метформина позволяет замедлить прогрессирование сердечно-сосудистых осложнений (22, 23), снизить риск образования тромбов за счет торможения агрегации тромбоцитов (1, 23), улучшить процессы фибринолиза за счет снижением уровня ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1), инактивирующего тканевой активатор плазминогена. У пациентов пожилого возраста применение метформина не влияло на депрессию интервала QТ, что уменьшает риск развития аритмии и внезапной сердечной смерти (27). Большинство пациентов, страдающих НТГ или СД типа 2, имеют выраженное отклонение массы тела в сторону увеличения, поэтому проведен ряд исследований влияния препаратов метформина на вес. Выявлено, что метформин способствует уменьшению массы висцерального жира, адипоциты которого продуцируют больше ИАП-1, чем адипоциты подкожно-жировой клетчатки (28).
Метформин тормозит окислительное гликозилирование белков и ряд клеточных окислительных реакций (25), нормализует цикл сокращения/расслабления артериол, уменьшает проницаемость сосудистой стенки и тормозит процессы неоангиогенеза, восстанавливает функции пейсмекерных клеток, регулирующих циклическую вазодвигательную активность (23), воздействует на ранние стадии развития атеросклероза, нарушая адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды (22, 23). В ряде экспериментальных и клинических исследований было выявлено прямое благоприятное воздействие Глюкофажа на микроциркуляцию и функцию эндотелия (25, 28).
Таким образом, можно сказать, что препараты данной группы обладают многоплановым действием, включающим в себя не только антигипергликемизирующий эффект, но и антиатеросклеротическое, антиоксидантное, вазопротективное действие. Именно эти характеристики важны при назначении препарата Глюкофаж пациентам с нарушенной толерантностью к глюкозе, что можно расценивать как профилактику развития СД 2 типа (11). Согласно выводам UKPDS, терапия метформином тучных пациентов позволяет снизить риск всех диабетических осложнений.
Выводы UKPDS по терапии метформином у тучных пациентов: - наиболее эффективными для достижения компенсации углеводного обмена признаны метформин, глибенкламид, хлорпропамид и инсулин; - терапия метформином у тучных лиц снижает риск всех диабетических осложнений:
сосудистых осложнений на 32%;
смертность от диабета на 42%;
общую смертность на 36%;
инфаркты миокарда на 39%.
Необходимо отметить, что риск развития гипогликемии на фоне приема препарата Глюкофаж практически отсутствует, поскольку препарат не стимулирует секрецию инсулина b-клетками (22).
В отличие от классических бигуанидов, Глюкофаж практически безопасен и редко приводит к развитию лактацидоза. Этот факт объясняется особенностями его строения (препарат является диметилбигуанидом). Метформины имеют две метильные группы в положении N1, что препятствует образованию циклической структуры, а отсутствие длинных гидрофобных боковых цепей ограничивает способность к связыванию с клеточной мембраной и активное накопление внутри клетки. Именно эти особенности химического строения обеспечивают низкую частоту развития лактацидоза. Факторами формирования последнего являются: выраженная почечная и/или печеночная недостаточность, гипоксия, алкогольная интоксикация. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости отмены препарата при приеме алкоголя. При сочетании алкоголя и препаратов метформина может развиваться покраснение лица, проходящее самостоятельно. Длительность приема и дозировка Глюкофаж не влияют на частоту формирования лактацидоза.
Препарат абсорбируется из желудочно-кишечного тракта практически полностью, подвергается метаболизму в очень слабой степени и выводится из организма почками (90% препарата в неизмененном виде - в течение 16-18 ч.). Период полувыведения составляет 9-12 часов. При почечной недостаточности скорость выведения метформина снижается пропорционально уменьшению клиренса креатинина и возрастает риск кумуляции препарата и развития лактацидоза. Именно этим обусловлена необходимость титрации дозы препарата у пожилых пациентов и при развитии почечной недостаточности.
Учитывая активное тормозящее влияние Глюкофаж на глюконеогенез, рекомендуем назначать прием препарата на ночь для адекватной коррекции гликемии в ночные часы. При недостаточности эффекта необходимо добавить прием в утреннее время. Суточная дозировка может составлять до 3000 мг. По результатам проведенного анализа дозозависимого эффекта Глюкофаж на уровень гликемии и гликированного гемоглобина, Garber A. отметил, что максимально эффективной является доза в 2000 мг (29). При отсутствии достижения целевых значений уровня гликемии необходимо добавить препараты сульфонилмочевины или секретагоги. Глюкофаж необходимо добавлять к инсулинотерапии у тучных пациентов. Важно отметить, что Глюкофаж является единственным препаратом, показанным к применению в детской практике начиная с 10-летнего возраста.
В заключение необходимо выделить, что Глюкофаж является препаратом выбора для начала терапии у пациентов с избыточным весом и нарушенной толерантностью к глюкозе, а так же обязательным препаратом в комбинации с любым сахароснижающим препаратом у пациентов с СД 2 типа с избыточной массой тела.
Читайте также: