Синдром Дени-Дрэша - клиника, диагностика

Обновлено: 02.06.2024

Опухоль Вильмса — злокачественная опухоль паренхимы почки, чаще возникающая в детском возрасте. Опухоль развивается из перерождённых клеток метанефроса и состоит из эмбриональных, эпителиальных и стромальных клеток в различных пропорциях. Эпителиальные клетки формируют канальцы. Двустороннее поражение возникает в 3-10% случаев. Известны случаи врождённого заболевания (• тип 1, WT1, 194070, 11p13; • тип 2, MTACR1, WT2, 194071, 11p15.5; • тип 3, WT3, 194090, 16q; • тип 4, WT4, 601363, 17q12 q21).

Частота. Опухоль Вильмса составляет 20-30% всех злокачественных новообразований у детей. Заболеваемость — 0,69 на 100 000 человек, распространённость — 8 больных на 100 000 детей в возрасте до 15 лет. Преобладающий возраст — 1-3 года.

Факторы риска. Факторы окружающей среды (радиоактивное излучение, канцерогены).
Сопутствующие аномалии • Врождённые аномалии — аниридия, гемигипертрофия, крипторхизм, гипоспадия, наличие 2 почечных лоханок в каждой почке. Сопутствующие синдромы — синдром Бекуитта-Видеманна, синдром Дрэша, синдром Клиппеля-Треноне • Врождённая мезобластическая нефрома — опухоль почки у новорождённых, связанная с опухолью Вильмса.

Генетические аспекты • Модели возникновения опухоли Вильмса: •• Наследственно генотипированная патология •• Мутация de novo • К группе повышенного риска относят детей со спорадической аниридией в сочетании с хромосомными аномалиями — делеция хр. 11p [см. WAGR (Синдромы разные)].

Патоморфология. Микроскопическое строение значительно варьирует в различных участках одного опухолевого узла. Обнаруживают саркоматозные веретенообразные или звёздчатые клетки, округлые мелкие недифференцированные клетки эмбрионального характера, атипичные эпителиальные клетки различных форм и размеров. Гистологические формы (по преобладающему компоненту) • Низкозлокачественные: поликистозная, фиброаденоматозная, высокодифференцированная эпителиальная, врождённая мезобластическая • Нефробластомы средней степени злокачественности: бластомная, стромальная, нефробластома с тотальной или субтотальной регрессией • Высокозлокачественные: анапластическая, саркоматозная и светлоклеточная саркома.

Классификация
• Стадия I •• Опухоль ограничена почкой и может быть полностью удалена •• Поверхность почечной капсулы не повреждена •• Опухоль не была повреждена перед удалением или во время него •• Не определяется видимой остаточной опухоли по границе резекции.

• Стадия II •• Опухоль выходит за пределы почки, однако может быть удалена полностью •• Определяется местное распространение опухоли, т.е. пенетрация её за внешнюю поверхность почечной капсулы в околопочечную клетчатку •• Сосуды за пределами почки инфильтрированы или содержат опухолевые тромбы •• Может быть выполнена биопсия опухоли или определяется распространение опухоли в пределах поясничной области •• Не определяется видимой остаточной опухоли по границе её резекции.

• Стадия III •• Остаточная негематогенная опухоль распространена в пределах живота •• Определяется один или несколько из следующих признаков ••• Согласно результатам биопсии поражены лимфатические узлы, расположенные в воротах почки, парааортально или дальше ••• Определяется диффузное поражение брюшной полости, например распространение, предшествующее оперативному вмешательству, или отмеченное в ходе него, а также прорастание опухоли через брюшину ••• На поверхности брюшины определяются отсевы опухоли ••• Опухоль распространяется за пределы хирургического вмешательства, результаты получены при микроскопическом исследовании или определяются визуально ••• Опухоль невозможно полностью удалить ввиду местной инфильтрации в жизненно важные органы.

• Стадия IV •• Гематогенные метастазы •• Поражаются органы, более удаленные, чем определяемые как стадия III, т.е. лёгкие, печень, кости и головной мозг.
• Стадия V •• Двухстороннее поражение почек в момент определения диагноза •• Следует попытаться определить стадию заболевания на каждой стороне в соответствии с вышеперечисленными критериями на основании распространённости заболевания перед проведением биопсии.

Клиническая картина
• Пальпируемая опухоль (чаще при отсутствии жалоб), выявляемая случайно родителями или при профилактических осмотрах. На ранних стадиях заболевания опухоль гомогенна, с чёткими контурами и границами, безболезненна при пальпации. На поздних стадиях — резкое увеличение и асимметрия живота из-за негомогенной болезненной опухоли, сдавливающей соседние органы.
• Неспецифические симптомы •• Боль в животе вследствие растяжения капсулы поражённой почки, механического сдавления органов брюшной полости •• Мочевой синдром (лейкоцитурия, гематурия, протеинурия) •• Синдром интоксикации (снижение массы тела, анорексия, субфебрильная температура тела) •• При значительных размерах опухоли — признаки кишечной непроходимости, дыхательной недостаточности.

Лабораторные исследования • Клинический анализ крови (увеличение СОЭ, умеренный лейкоцитоз, невыраженная анемия) • ОАМ (протеинурия, гематурия, лейкоцитурия) • Содержание ЛДГ в крови, катехоламинов в моче (онкомаркёры) • Концентрация ренина в плазме крови • Миелограмма (для выявления метастазов в костный мозг).

Специальные исследования • УЗИ — локализация образования, васкуляризация • Экскреторная урография — деформация (симптом ампутации чашечек) и расширение чашечно-лоханочной системы, симптом «немой» почки. Кальцификаты обнаруживают в 10% случаев • Рентгенологическое исследование органов грудной клетки — лёгочные метастазы (типичные для нефробластомы); уровень стояния диафрагмы • КТ и МРТ • Венография — опухолевый тромб в полой вене.

Дифференциальная диагностика • Другие опухоли (нейробластома, опухоли печени). Типичный возраст больного и локализация опухоли свидетельствуют в пользу опухоли Вильмса с достоверностью 70% без гистологической верификации • Напряжённый гидронефроз.

ЛЕЧЕНИЕ комбинированное
Хирургическое лечение • Нефробластому у детей до 1 года или I-II стадии оперируют незамедлительно, остальных — после 4-8 нед химиотерапии • Операция •• Трансректальная лапаротомия •• Ревизия поражённой и противоположной почек, исследование капсулы •• Удаление опухоли — резекция почки, уретеронефрэктомия •• Лимфаденэктомия с последующей биопсией регионарных лимфатических узлов (брыжеечных и парааортальных) •• При наличии опухолевого тромба в почечной и нижней полой венах — тромбэктомия •• При наличии метастазов в лёгких — удаление метастазов •• При рецидиве опухоли Вильмса — удаление опухолевого узла • При двустороннем поражении проводят удаление опухоли с односторонней уретеронефрэктомией и резекцией второй почки, либо удаляют опухоль с двусторонней частичной резекцией почек • При неоперабельном процессе иссекают участок опухоли для гистологического исследования.

Химиотерапия • Предоперационный период — лечение проводят без гистологической верификации • Послеоперационный период — химиотерапию назначают не позднее 5 дней после вмешательства • ЛС: •• винкристин •• дактиномицин •• доксорубицин •• циклофосфамид.
Лучевая дистанционная терапия. Облучение первичного очага показано при лечении 3-4 стадий опухоли (см. Опухоль, стадии). Также применяют паллиативное облучение метастатических очагов (лёгкие, печень).

Наблюдение после завершения лечения • Первые 2 года — клинический анализ крови, мочи, УЗИ зоны поражения и внутренних органов ежемесячно в течение года, далее 1 раз в 3 мес. Обзорная рентгенография органов грудной клетки, КТ — каждые 3 мес первые полгода, затем через 6 мес • В дальнейшем — КТ брюшной полости, обзорная рентгенография органов грудной клетки 1 р/год (по показаниям — чаще) • Отдалённые последствия терапии •• Вторичная малигнизация (лейкемия, лимфома, гепатоцеллюлярная карцинома, саркома мягких тканей).

Прогноз. Выживаемость пациентов зависит от гистологической формы и стадии опухоли • Уровень выживаемости при своевременном и адекватном лечении •• Стадия 0-1 — 80-90% •• Стадия 2 — 70-80% •• Стадия 3 — 30-50% •• Стадия 4 — менее 20% • Факторы риска продолженного роста опухоли (5-15% случаев) •• Неблагоприятные гистологические формы — анапластическая и саркоматозная •• Возраст ребёнка на момент первичной диагностики старше 3 лет ••

Незавершённое противорецидивное лечение.
Синонимы • Аденосаркома почки • Нефробластома • Нефрома • Нефрома эмбриональная • Опухоль Бирх-Хиршфельда

МКБ-10 • C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

Синдром Дени-Дрэша - клиника, диагностика

Эти редкие заболевания вызваны мутациями гена — супрессора опухоли Вильмса (WT1), который кодирует фактор транскрипции, в норме подавляющий образование нефробластомы (опухоли Вильмса). Проявления синдрома Дени—Дрэша и синдрома Фрайзера во многом схожи (нарастающий диффузный мезангиальный склероз и дисгенезия гонад с кариотипом XY), но поскольку в их основе лежат разные мутации, то для синдрома Фрайзера нехарактерно развитие нефробластомы.

Диффузный мезангиальный склероз характерен для синдрома Дени—Дрэша, но может быть и самостоятельным заболеванием. У некоторых больных с изолированным диффузным мезангиальным склерозом также есть мутации гена WT1.

Фактор транскрипции WT1 может как подавлять, так и активировать транскрипцию генов, в зависимости от того, с каким участком ДНК он связывается. В свою очередь, другие белки могут изменять его активность. Связываясь с мРНК, WT1 может регулировать экспрессию генов, и на уровне транскрипции, и на посттранскрипционном уровне. В период формирования почки WT1 экспрессируется в конденсирующейся мезенхиме, в образующихся при конденсации мезенхимы везикулах и подоцитах, в окончательной почке его экспрессия сохраняется в подоцитах.

Такой характер экспрессии наводит на мысль, что WT1 участвует в дифференцировке клеток мезенхимы в подоциты и поддерживает их нормальный фенотип. Нарушение функции WT1 ведет к неконтролируемому росту метанефрогенной ткани и образованию нефробластомы или нарушению дифференцировки подоцитов. Фактор транскрипции WT1 экспрессируется также в клетках полового тяжа, гранулезных клетках яичниковых фолликулов и клетках Сертоли. Возможно, нормальная дифференцировка половых желез также зависит от фактора транскрипции WT1.

Для синдрома Дени—Дрэша характерны: нефробластома, дисгенезия гонад с кариотипом XY и наружными половыми органами промежуточного типа и гломерулопатия. Последняя обычно проявляется нефротическим синдромом, возникающим в первый год жизни и приводящим к развитию ХПН к 3 годам.

У детей синдром Дени—Дрэша может быть как полным, так и неполным (гломерулопатия и аномалии половых органов без нефробластомы или гломерулопатия и нефробластома без аномалий половых органов). Как и при других формах дисгенезии гонад с кариотипом XY, у этих больных повышен риск гонадобластом. Если диагноз синдрома Дени—Дрэша не вызывает сомнений, то, учитывая высокий риск нефробластомы, показана двусторонняя нефрэктомия.

Для больных с синдромом Дени—Дрэша характерно специфическое поражение почек — диффузный мезангиальный склероз. Поражаются интракортикальные нефроны, в них расширяется мезангий и облитерируются капилляры клубочка, из-за чего клубочек превращается в бесформенную массу матрикса с венцом из гипертрофированных подоцитов.

Причина заболевания — миссенс-мутация в гене WT1, приводящая к замене аргинина на триптофан в положении 394. Реже встречается замена аспартата на аспарагин в положении 396 и аргинина на гистидин в положении 366. В результате этих мутаций фактор транскрипции WT1 теряет способность связываться с ДНК. В большинстве случаев эти мутации возникают впервые, хотя могут и наследоваться.

Хотя больные с синдромом Дени—Дрэша являются носителями лишь одного мутантного рецессивного аллеля гена WT1, но в нефробластоме поражены оба аллеля, причем каждый аллель несет разные мутации. При синдроме Дени—Дрэша в почках остаются очаги метанефрогенной ткани, несущие унаследованную мутацию гена WT1 в одном из аллелей. Если в клетках этой ткани происходит мутация второго аллеля, то это приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и возникновению нефробластомы.

Механизм развития диффузного мезангиального склероза и дисгенезии гонад при синдроме Дени—Дрэша иной, чем при нефробластоме, поскольку больной гетерозиготен и несет лишь один мутантный аллель гена WT1. Эта мутация проявляется как доминантно-негативная, то есть дефектный белок нарушает функцию продукта нормального аллеля, лишая его способности контролировать экспрессию других генов.

Доминантно-негативный характер мутации гена WT1 объясняет, почему поражение почек и аномалии строения наружных половых органов при синдроме Дени—Дрэша более тяжелые, чем при синдроме WAGR, при котором в результате делеции или мутации со сдвигом рамки считывания один аллель гена WT1 становится нулевым, что не мешает экспрессии нормального аллеля.

Гены развития гонад

Гены развития гонад

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Вирильный синдром выражается в появлении у женщин вторичных мужских половых признаков. При этом изменяется внешний облик женщины: она приобретает мужское телосложение, выраженную мускулатуру, изменяется отложение жировой ткани на бедрах, атрофируются молочные железы, снижается тембр голоса,гипертрофируется клитор. Одним из первых признаков ВС является гирсутизм (от лат. hirsus - волосатый) - появление оволосения по мужскому типу, обусловленное повышенной чувствительностью волосяных фолликулов к нормальному или повышенному количеству андрогенов (по определению не может быть мужского гирсутизма, он встречается только у женщин и детей).

Причины и симптомы

Вирильный синдром возникает из-за нарушения гормонального баланса в организме. В норме у женщин есть небольшое количество мужских гормонов, но иногда надпочечники или яичники производят их в избыточном количестве.

Причин для этого нарушения несколько:

- андрогенстимулирующая опухоль (адренобластома, текома, альдостерома);
- эндокринные заболевания (болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия);
- побочные действия некоторых лекарственных препаратов.

От вирильного синдрома может страдать как весь организм, так и отдельные органы, особенно чувствительные к действию андрогенов. Обычно страдают клитор, хрящи гортани, волосяные фолликулы, расположенные на лобке, животе, лице, голенях, предплечьях, а также мышцы. В большинстве случаев симптомы появляются постепенно и медленно, поэтому изменения плохо заметны. Однако если причина синдрома - опухоль, симптомы появляются быстро. Они могут быть следующими:

- выпадение волос
- потеря (изменение) голоса
- аменорея
- боли, дискомфорт, изменения в молочной железе
- избыточный рост волос
- акне
- дисменорея
- маленький рост.

Диагностика

Для диагностики вирильного синдрома нужны консультации гинеколога, эндокринолога и онколога. Важно не только установить сам факт вирильного синдрома, но и выяснить, что послужило причиной его развития.

Также необходимо сдать общий и биохимический анализы крови, анализ крови на гормоны (тестостерон андростендион и дегидроэпиандросгерон).

Для выявления опухоли нужно сделать ультразвуковое исследование надпочечников и яичников, магнитно-резонансную и компьютерную томографию этих органов. Также требуется рентгенография надпочечников в условиях пневморетроперитонеума (заполнения газом забрюшинного пространства).

Если опухоль найдена, делают ее биопсию.

Лечение

Лечение вирильного синдрома зависит от его причины. Так, если он развился из-за опухоли, то лечение хирургическое. Вирилизирующие опухоли, как правило, доброкачественные, и их удаление приводит к выздоровлению. Если он возник как следствие какого-либо эндокринного заболевания, назначают препараты для лечения этого заболевания. В некоторых случаях, например, при синдроме поликистозных яичников, сначала лечат заболевание препаратами, а потом, если медикаментозное лечение не помогает, используют хирургические методы - диатермокоагуляцию яичников или их клиновидную резекцию.

При вирильном синдроме часто проводят стимуляцию овуляции. Для этого существуют специальные препараты.

Прогноз в большинстве случаев благоприятный, у женщин восстанавливается менструальный цикл и способность к деторождению.

Профилактика

Специфической профилактики вирильного синдрома не разработано. Однако специалисты рекомендуют избегать стрессов, при необходимости своевременно обращаться к врачам, выполнять их рекомендации. При первых проявлениях вирильного синдрома на фоне приема лекарств нужно сразу же проконсультироваться с врачом. Возможно, последствий удастся избежать, отменив препарат.

Читайте также: