Синдром системного воспалительного ответа при гестозе

Обновлено: 16.06.2024

Синдром системного воспалительного ответа при гестозе

Авторы: Медвинский И.Д., Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества, г. Екатеринбург, Россия

Версия для печати

Гестоз является ведущей патологией гестационного периода, как правило, сопровождающейся высокой материнской и перинатальной заболеваемостью и смертностью. Так, удельный вес гестозов в структуре осложнений беременности колеблется от 10,1 до 20,0 %, а среди причин материнской и перинатальной смертности составляет соответственно 21,3 [16, 18] и 12,1 % [9]. По данным отечественных и зарубежных авторов [3, 13, 14, 18], в настоящее время отмечается увеличение частоты гестоза с 13,8 в 1993 до 20,6 % в 1997 г., в основном за счет тяжелых форм, сопровождающихся, как правило, развитием полиорганной недостаточности (ПОН). Не вызывает сомнения, что наиболее перспективным путем профилактики тяжелых форм гестозов являются мероприятия, направленные на предупреждение развития и прогрессирования ПОН на ранних сроках гестации, и прежде всего, выявление пусковых механизмов возникновения и особенностей ее прогрессирования.

Научные разработки, выполненные в общей реаниматологии, позволили сделать вывод о том, что пусковым механизмом развития полиорганной недостаточности любого генеза является синдром системного воспалительного ответа (SIRS) [6, 10, 12, 15, 17, 18, 20, 20, 22]. В данной работе мы попытались определить место этого синдрома при гестозе и его роль в реализации ПОН. Подобные исследования в известной литературе встречаются нечасто [4].

Материалы и методы

Проведена про­ и ретроспективная оценка 48 беременных женщин, поступивших в отделение интенсивной терапии и реанимации УНИИ ОММ с клиникой тяжелого гестоза (классификация в 4­й модификации Г.А. Савельевой) в сроке гестации 32-36 недель (I группа). Контрольную группу (II группа) составили 30 практически здоровых беременных женщин, обследованных в динамике гестации. Возраст пациентов в обеих группах составил 24,5 ± 4,2 года.

Оценивали клинические признаки и результаты исследования основных систем организма. Центральная гемодинамика матери (ударный индекс — УИ, сердечный индекс — СИ, общее периферическое сопротивление сосудов — ОПСС) и плода (систоло­диастолическое отношение в артерии пуповины — S/D и отношение ранней и поздней волны трансмитрального кровотока — E/A) исследовалась эхокардиографическим методом на аппарате Aloka SSD­650 с допплеровским пульсовым и физио­логическим блоками. Для оценки мозгового кровообращения использовался метод транскраниальной допплерографии аппаратом Companion (Niсolet, USA) c программой диагностики и мониторинга. В каждом случае оценивалась скорость мозгового кровотока (Vm) в средней мозговой артерии, пульсационный индекс (Pi), проводился каротидно­компрессионный тест с расчетом коэффициента овершута (КО) [2], определяющий резерв вазодилатации мозгового кровообращения. Периферическая гемодинамика (АД, ЧСС), электрокардиография и сатурация регистрировались непрерывно на мониторе SMK­211 фирмы Hellige. Артериовенозный градиент кислорода (a­v O2) исследовался на газоанализаторе ABL 550. Система гемостаза оценивалась по 26 показателям биохимической коагулограммы на коагулографе Behnk Electronic CL­4. Состояние эндотелитальной системы изучалось путем определения количества циркулирующих в крови эндотелиоцитов [6]. Для оценки иммунного гомеостаза использовался метод ИФА­анализа, с помощью которого определялась концентрация IL­6 и TNFa в сыворотке крови (тест­системы «Elisa»), цитометрически изучалось содержание циркулирующих в крови Т­лимфоцитов (супрессоров­киллеров с рецепторной маркой СD8) и рассчитывался иммунорегуляторный индекс (СD4/СD8). Оценка морфофункциональной активности лимфоцитов проводилась по лимфоцитограмме с выявлением наиболее активных форм (лимфоциты III и IV типа).

Уровень молекул средней массы (МСМ) исследовался по методу Н.И. Габриэлян [1] на спектрофотометре DU 7500 фирмы Beckman в ультрафиолетовом диапазоне в режиме непрерывного сканирования на длинах волн с 220 до 300 нм. Числовую величину МСМ представлял интегральный показатель оптической плотности, который рассчитывался как сумма экстинций на выделенных длинах волн. Активность прооксидантной системы оценивалась по уровню малонового диальдегида (МДА, нмоль/мл) [11]. Антиоксидантная система исследовалась по уровню церулоплазмина (ЦП) и каталазы (Каt) [4]. Из белков острой фазы определяли: уровень фибриногена, плазминогена, тканевого фактора Виллебранда и фибронектина. Функциональная интеграция стресс­реализующих систем организма оценивалась с помощью белковых трансфакторов, к которым относят цитокины (IL­6, TNF­a) и молекул клеточной адгезии (клеточный фактор Виллебранда) [8]. Моделью клеточной мишени был избран гепатоцит. Функция гепатоцита тестировалась с помощью разработанного нами решающего правила, в которое вошли информативные признаки, характеризующие три системы (гемостаза, цитолитических индикаторных ферментов и иммунная), и оценивалась на основании индекса повреждения гепатоцита (ИПГ). При значении его > 0 классифицировалось состояние патологии с вероятностью 96 % при уровне значимости р < 0,001, значение < 0 соответствовало норме с вероятностью 100 % при том же уровне значимости. Комплексное обследование проводилось при поступлении беременной женщины в отделение реанимации.

Математическая обработка проводилась методом дискриминантного анализа с помощью прикладных программ «Квазар» и «Квазар плюс».

Результаты наших исследований представлены в табл. 1.

Проспективное комплексное обследование группы пациенток с тяжелым гестозом, поступивших в третьем триместре в отделение реанимации, выявило следующее.

Состояние системной гемодинамики можно было квалифицировать как гипокинетический синдром. Оно сопровождалось снижением СИ и УИ в среднем на 40 и 42 % соответственно и увеличением ОПСС на 45 %. Клинически такие изменения центральной гемодинамики проявлялись стойкой артериальной гипертензией и сопровождались редукцией маточно­плацентарного кровотока с повышением S/D в артерии пуповины на 40 % и снижением E/A трансмитрального кровотока в 1,26 раза, что вызвало развитие фетоплацентарной недостаточности. У этой же категории больных выявлялась циркуляторная гипоксия, характеризующаяся значимым снижением артериовенозного градиента кислорода в среднем на 60 %. Отмечалось также критическое изменение показателей церебральной гемодинамики. Состояние мозгового кровотока у этой группы больных соответствовало допплерографическому паттерну сосудистого ангиоспазма, выражающемуся в резком увеличении средней скорости кровотока, пульсового индекса, снижении КО, что и обусловило возникновение церебральной недостаточности.

Наряду с изменениями в системной и регионарной гемодинамике и сопутствующей им сосудистой гипоксией у пациенток этой группы выявлены изменения биохимических и иммунологических показателей, которые образно называются «метаболической анархией» [23] и отражают эндогенную интоксикацию.

Исследование белков острой фазы позволило констатировать увеличение их концентрации в плазме крови. Так, уровень фибронектина и тканевого фактора Виллебранда возрастал соответственно в 2,5 и 1,8 раза и тесно коррелировал (r = +0,70) с числом циркулирующих в периферической крови эндотелиоцитов. Тестирование функции гепатоцита по разработанному нами правилу прогноза выявило повреждение клетки­мишени, что и подтверждалось уровнем индикаторных цитолитических ферментов: концентрация глутаматдегидрогеназы возрастала в среднем на 37 %. Повреждение гепатоцита сопровождалось, в свою очередь, нарушением синтеза ряда факторов свертывания крови и усилением дисфункции в системе гемокоагуляции.

С помощью корреляционного анализа установлена устойчивая стахостическая связь между показателями клеточного иммунитета, динамикой уровня цитокинов, концентрацией белков острой фазы, функциональной характеристикой гепатоцита, активацией коагуляционной системы и степенью тяжести состояния пациентки (+0,56 < r < +0,94).

Комплекс биохимических и иммунологических повреждений, описанный выше, сопровождался фазовыми изменениями уровня среднемолекулярного пула в плазме и эритроцитах, а также продуктов про­ и антиоксидантной системы. Было выявлено повышение концентрации МСМ в среднем на 63 и 59 %, соответственно в плазме и эритроцитах, что позволило констатировать развитие синдрома эндогенной интоксикации. Это же подтверждалось высоким уровнем лейкоцитоза, косвенно отражающим реакцию защитных сил организма от степени истощения до увеличения резервных возможностей основных стресс­реализующих систем.

Таким образом, полученные данные позволяют констатировать, что при тяжелом гестозе имеются в наличии основные характерные признаки синдрома системного воспалительного ответа. Можно выделить 3 группы изменений, характерные для SIRS.

Первую группу составили показатели, характеризующие дезорганизацию в лейкоцитарно­лимфоцитарном комплексе. Выявленный дисбаланс Т­системы по соотношению Т­хелперов и Т­супрессоров сопровождается активацией цитолитических Т­лимфоцитов и лимфокинактивированных киллерных клеток. Это приводит к экспрессии IL­6 и TNF­a и повреждению эндотелия сосудов, что регистрируется в виде увеличения уровня циркулирующих в крови эндотелиоцитов и молекул клеточной адгезии (I-II фазы SIRS). Уровень эндотелиоцитов коррелирует с тяжестью состояния беременной женщины, страдающей гестозом и достигает своего апогея при ПОН, что позволяет его рассматривать как маркер эндотелиальной дисфункции, характеризующий степень тяжести состояния пациентки и прогнозирующий развитие ПОН. Цитокиновая атака на эндотелиоциты вызывает «кислородный взрыв» клетки, который ассоциируется также с нарастанием пула МСМ на фоне дисфункции системы ПОЛ­АОС, сопровождающейся истощением потенциала антиоксидантной системы, на что указывает значимое нарастание МДА на фоне недостоверного увеличения концентрации каталазы и церулоплазмина (табл. 1). Нарастание МСМ вызывает разнообразные метаболические изменения в гомеостазе, в том числе сопровождающиеся иммунодепрессией с развитием лимфоцитопении и нарастанием лимфоцитов III и IV типов. Локальное, а затем диссеминированное повреждение эндотелиоцитов (I-II стадии SIRS) под действием цитокинов, а затем и других медиаторов (в том числе и продуктов активации ПОЛ) сопровождается альтерацией сосудистого эндотелия, нарушением его регуляторных свойств под влиянием активации полиморфноядерных нейтрофилов и прилипанием этих клеток к эндотелию, повышенной проницаемостью сосудистой стенки и вовлечением новых органов и систем в этот процесс с развитием ПОН (III фаза SIRS). Одним из наиболее чувствительных к повреждающему действию как цитокинов, так и большинства других медиаторов органов является печень, обеспечивающая их клиренс. Гепатоцеллюлярный ответ проявляется продукцией и высвобождением протеинов острой фазы (значимое нарастание уровня фибронектина и фактора Виллебранда), синтезом и секрецией TNF­a и IL­6 (по типу положительной обратной связи), а также нарушением их клиренса и недостаточным образованием факторов гемокоагуляции.

Таким образом, степень повреждения гепатоцита можно рассматривать как один из ключевых маркеров, свидетельствующих о наличии эндотелиальной дисфункции — важнейшей составной части SIRS и определяющих тяжесть состояния при гестозе.

Ко второй группе характерных для SIRS изменений отнесены нарушения в гемокоагуляционной системе. Эксфолиация эндотелиоцитов, нарастание уровня молекул клеточной адгезии фактор Виллебранда, а также нарастающий дефицит плазменных факторов (дисфункция гепатоцита) сопровождается нарушениями тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза с нарастанием тромбогенного потенциала и повреждением микроциркуляторного русла. Эти изменения развиваются на фоне эндотелиальной дисфункции и по типу обратной связи усиливают ее. Генерализация этих изменений приводит к ишемии органов и систем и развитию ПОН (III фаза SIRS).

К третьей группе изменений, характерных для SIRS, необходимо отнести эндотоксикоз, маркеры которого представлены в табл. 1.
Анализируя всю совокупность представленных выше изменений, можно сделать заключение, что механизмы SIRS имеют определяющее значение в развитии синдрома ПОН при гестозе, а гестоз является одним из вариантов синдрома системного воспалительного ответа.

1. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Опыт использования показателя средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей // Лаб. дело — 1984. — № 3. — С. 138­140.
2. Гайдар Б.В., Парфенов В.Е., Свистов Д.В. Практическое руководство по транскраниальной допплерографии. — Российская ВМедА, 1994.
3. Гэнт Н.Ф., Гилстрэн Л.С. Гипертензия при беременности // Технический бюллетень АСОG. — Даллас, 1995. — С. 2­17.
4. Збарский Б.И., Збарский И.Б., Солнцев А.И. Практикум по биохимии. — М.: Медицина, 1962.
5. Киншт Д.Н., Верещагин Е.И., Пасман Н.М., Верещагин И.П. Поздний гестоз как системная воспалительная реакция // Вестн. интенс. Терапии. — 1999. — № 2. — С. 23­28.
6. Лейдерман И.Н., Руднов В.А., Клейн А.В., Николаев Э.К. Синдром гиперметаболизма — универсальное звено патогенеза критических состояний // Вестн. интенс. Терапии. — 1997. — № 3. — С. 17­23.
7. Мозговая Е.В. Особенности состояния тромбоцитарно­сосудистого звена гемостаза у беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом: Автореф. дис… канд. мед. наук. — СПб., 1997.
8. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. — М.: Медицина, 1995.
9. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Панина О.Б., Курцер М.А. Гестозы // Международный симпозиум «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза». — Москва, 1998. — С. 8­9.
10. Скорняков С.Н. Послеоперационный синдром в хирургии рака легкого: Дис… д­ра мед. наук — Екатеринбург, 1999. — 321 с.
11. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Современные методы в биохимии. — М.: Медицина, 1977. — С. 66­68.
12. Тимохов В.С., Яковлева И.И., Калашникова Е.А., Ипатьева Е.И. Содержание в плазме цитокинов (TNF­a, IL­1b, IL­6) и их клиренс при постоянной гемофильтрации у больных с сепсисом и полиорганной недостаточностью // Анестезиол. и реаниматол. — 1997. — № 3. — С. 59­62.
13. Токова З.З., Фролова О.Г. Эпидемиология позднего гестоза в РФ // Международный симпозиум «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза». — Москва, 1998. — С. 10­11.
14. Токова З.З., Фролова О.Г.. Материнская смертность при гестозах // Акуш. и гин. — 1998. — № 5. — С. 9­11.
15. Шано В.П., Гюльмамедов Ф.И., Нестеренко А.Н. и др. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS — синдрома системного воспалительного ответа // Анестезиол. и реаниматол. — 1997. — № 6. — С. 48­53.
16. Фролова О.Г. Материнская смертность в Российской Федерации в 1995 г. // Акуш. и гин. — 1997. — № 6. — С. 55­57.
17. Ackerman M., Evans N., Ecklund M. Systemic inflammatory Responce Syndrome, Sepsis and Nutritional support // Crit.Care Nurs. Clin. of North Am. — 1994. — V. 6. — Р. 321­340.
18. Broughton Pipkin F. Defining preeclampsia — the problems and the pitfalls // New approaches in terminology, prevention and therapy of hestosis: Book of abstracts, first international symposium. — Moscow, 1997. — P. 13­16
19. Cerra F. Multiple Organ Failure Syndrome // Hosp. Pract. — 1990. — V. 25 — Р. 169­176.
20. Cerra F. Hypermetabolism — organ failure syndrome: metabolic response to injury // Surgery. — 1991. — V. 185. — Р. 47­55.
21. Cerra F. Multiple organ failure syndrome // New horisons: Multiple Organ Failure Syndrome. — California, 1989. — Р. 1­25.
22. Cochran Collaboration Data Base. Multiple organ failure in critically ill patients // Review materials. — 1994. — Р. 1­2.
23. Mammen E.F. // Int.Care Med. — 1993. — Vol. 19, ­Suppl. 1. — P. 29­34.

Гестоз является ведущей патологией гестационного периода, как правило, сопровождающийся высокой материнской и перинатальной заболеваемостью и смертностью. Так, удельный вес гестозов в структуре осложнений беременности колеблется от 10,1% до 20,0%, а среди причин материнской и перинатальной смертности составляет соответственно 21,3% [16, 18] и12,1% [9]. По данным отечественных и зарубежных авторов [3, 13, 14, 18], в настоящее время отмечается нарастание частоты гестоза с 13,8% в 1993 г. до 20,6% в 1997 г., в основном за счет тяжелых форм, сопровождающихся, как правило, развитием полиорганной недостаточности (ПОН). Не вызывает сомнения, что наиболее перспективным путем профилактики тяжелых форм гестозов являются мероприятия, направленные на предупреждение развития и прогрессирования ПОН на ранних сроках гестации и, прежде всего, выявление пусковых механизмов возникновения и особенностей ее прогрессирования.

Материалы и методы

Проведена про- и ретроспективная оценка 48 беременных женщин, поступивших в отделение интенсивной терапии и реанимации УНИИ ОММ с клиникой тяжелого гестоза (классификация в 4 модификации Г.А. Савельевой) в сроке гестации 32-36 недель (I группа). Контрольную группу (II группа) составили 30 практически здоровых беременных женщин, обследованных в динамике гестации. Возраст пациентов в обеих группах составил 24,5+/-4,2 года.

Оценивали клинические признаки и результаты исследования основных систем организма. Центральная гемодинамика матери (ударный индекс - УИ, сердечный индекс - СИ, общее периферическое сопротивление сосудов - ОПСС) и плода (систоло-диастолическое отношение в артерии пуповины - S/D и отношение ранней и поздней волны трансмитрального кровотока - E/A) исследовалась эхокардиографическим методом на аппарате "Aloka SSD-650" с допплеровским пульсовым и физиологическим блоками. Для оценки мозгового кровообращения использовался метод транскраниальной допплерографии (ТКДГ) аппаратом Companion (Niсolet, USA) c программой диагностики и мониторинга. В каждом случае оценивалась скорость мозгового кровотока (Vm) в средней мозговой артерии, пульсационный индекс (Pi), проводился каротидно-компрессионный тест (ККТ) с расчетом коэффициента овершута (КО) [2], определяющий резерв вазодилятации мозгового кровообращения. Периферическая гемодинамика (АД, ЧСС), электро-кардиография и сатурация регистрировались непрерывно на мониторе фирмы "Hellige" SMK-211. Артерио-венозный градиент кислорода (a-v O2) исследовался на газоанализаторе "ABL 550. Система гемостаза оценивалась по 26 показателям биохимической коагулограммы на коагулографе "Behnk Electronic CL-4". Состояние эндотелитальной системы изучалось путем определения количества циркулирующих в крови эндотелиоцитов [6]. Для оценки иммунного гомеостаза использовался метод ИФА-анализа, с помощью которого определялась концентрация IL-6 и TNFa в сыворотке крови (тест-системы "Elisa"), цитометрически изучалось содержание циркулирующих в крови Т-лимфоцитов (супрессоров-киллеров с рецепторной маркой СД8) и рассчитывался иммуноре-гуляторный индекс (СД4/СД8). Оценка морфо-функциональной активности лимфоцитов проводилась по лимфоцитограмме с выявлением наиболее активных форм (лимфоциты III и IV типа).

Уровень молекул средней массы (МСМ) исследовался по методу Н.И. Габриэлян.[1] на спектрофотометре DU 7500 фирмы "Beckman" в ультрафиолетовом диапазоне в режиме непрерывного сканирования на длинах волн с 220 до 300 нм. Числовую величину МСМ представлял интегральный показатель оптической плотности, который рассчитывался как сумма экстинций на выделенных длинах волн. Активность прооксидантной системы оценивалась по уровню малонового диальдегида (МДА, нмоль/мл) [11]. Антиоксидантная система исследовалась по уровню церулоплазмина (ЦП) и каталазы (Каt) [4]. Из белков острой фазы определяли: уровень фибриногена, плазминогена, тканевого фактора Виллебранда (ф. Вб) и фибронектина. Функциональная интеграция стресс-реализующих систем организма оценивалась с помощью белковых транс-факторов, к которым относят цитокины (IL-6, TNFa) и молекул клеточной адгезии (клеточный фактор Виллебранда - к.ф. Вб) [8]. Моделью клеточной мишени был избран гепатоцит. Функция гепатоцита тестировалась с помощью разработанного нами решающего правила, в которое вошли информативные признаки, характеризующие три системы (гемостаза, цитолитических индикаторных ферментов и иммунная) и оценивалась на основании индекса повреждения гепатоцита (ИПГ). При значении его >0 классифицировалось состояние патологии с вероятностью 96% при уровне значимости р

Математическая обработка проводилась методом дискриминантного анализа с помощью прикладных программ "Квазар" и "Квазар плюс". Результаты наших исследований представлены в таблице.

Состояние системной гемодинамики можно было квалифицировать как гипокинетический синдром. Оно сопровождалось снижением СИ и УИ в среднем на 40% и 42% соответственно и нарастанием ОПСС на 45%. Клинически такие изменения центральной гемодинамики проявлялись стойкой артериальной гипертензией и сопровождались редукцией маточно-плацентарного кровотока с повышением S/D в артерии пуповины на 40% и снижением E/A трансмитрального кровотока в 1,26 раза, что вызвало развитие фетоплацентарной недостаточности. У этой же категории больных выявлялась циркуляторная гипоксия, характеризующаяся значимым снижением артерио-венозного градиента кислорода в среднем на 60%. Отмечалось также критическое изменение показателей церебральной гемодинамики. Состояние мозгового кровотока у этой группы больных соответствовало допплерографическому паттерну сосудистого ангиоспазма, выражающемуся в резком увеличении средней скорости кровотока, пульсового индекса, снижении КО, что и обусловило возникновение церебральной недостаточности.

Наряду с изменениями в системной и регионарной гемодинамики и сопутствующей им сосудистой гипоксии у пациенток этой группы выявлены изменения биохимических и иммунологических показателей, которые образно называются "метаболической анархией" [23] и отражают эндогенную интоксикацию.

Исследование белков острой фазы позволило констатировать увеличение их концентрации в плазме крови Так, уровень фибронектина и тканевого ф.Вб возрастал соответственно в 2,5 и 1,8 раза, и тесно коррелировал (r = +0,70) с числом циркулирующих в периферической крови эндотелиоцитов. Тестирование функции гепатоцита по разработанному нами правилу прогноза выявило повреждение клетки-мишени, что и подтверждалось уровнем индикаторных цитолитических ферментов: концентрация глутаматдегидрогеназы (ГлДГ) возрастала в среднем на 37%. Повреждение гепатоцита сопровождалось, в свою очередь, нарушением синтеза ряда факторов свертывания крови и усилением дисфункции в системе гемокоагуляции.

С помощью корреляционного анализа установлена устойчивая стахостическая связь между показателями клеточного иммунитета, динамикой уровня цитокинов, концентрацией белков острой фазы, функциональной характеристикой гепатоцита, активацией коагуляционной системы и степенью тяжести состояния пациентки (+0,56< r

Комплекс биохимических и иммунологических повреждений, описанный выше, сопровождался фазовыми изменениями уровня среднемолекулярного пула в плазме и эритроцитах, а также продуктов про- и антиоксидантной системы. Было выявлено повышение концентрации МСМ в среднем на 63% и 59%, соответственно в плазме и эритроцитах, что позволило констатировать развитие синдрома эндогенной интоксикации. Это же подтверждалось высоким уровнем лейкоцитоза, косвенно отражающим реакцию защитных сил организма от степени истощения до увеличения резервных возможностей основных стресс-реализующих систем.

Таблица 1. Параметры состояния гомеостаза

Показатель	Контроль	Гестоз	P
	n=30	n=48
Лейкоциты, *10 9 /л	8,20+/-1,22	11,95+/-1,31
Лимфоциты III типа, %	6,21+/-1,41	30,10+/-1,62
Лимфоциты IV типа, %	0	8,11+/-1,30
Тромбоциты (активные), *10 9 /л	185,0+/-5,41	100,0+/-20,11
Эндотелиоциты, 10 4 /л	8,44+/-0,91	29,15+/-2,01
TNFa, пг/мл	41,22+/-6,30	414,5+/-95,40
IL-6, пкг/мл	6,11+/-0,50	87,10+/-10,20
МСМ (плазма), ед.опт.плот.	2,53+/-0,43	6,69+/-0,64
МСМ (эритроцит), ед.опт.плот.	4,73+/-0,54	11,32+/-0,92
МДА, нмоль/мл	10,01+/-1,12	17,21+/-1,23
ЦП, мг%	60,11+/-1,14	63,82+/-2,11
Каt, моль/мин*г Нб	112,81+/-5,65	104,23+/-4,63
a-v O2, об%	5,12+/-0,94	1,95+/-0,22
Ф Вб, %	125,43+/-2,41	218,12+/-5,94
Фибронектин, мкг/мл	214,0+/-71,02	519,0+/-86,02
КТА тромбоцитов, усл.ед	0,92+/-0,06	0,41+/-0,05
Фибриноген, г/л	4,93+/-0,51	6,60+/-0,82
Антитромбин III, %	90,0+/-6,40	75,0+/-4,21
Фибринолиз c ЭАКК, %	4,10+/-0,70	15,20+/-2,10
А2-антиплазмин, ед/мл	105,1+/-7,25	71,31+/-4,83
Ингибитор активатора плазминогена, ед/мл	4,85+/-0,81	7,12+/-1,10
Проба по Раби, усл.ед	1,25+/-0,15	0,7+/-0,11
Д-димеры, нг/мл	0,32+/-0,11	9,21+/-0,7
ИПГ, усл. Ед	-0,5+/-0,1	0,7+/-0,2
УИ, мл/м 2	37,54+/-0,32	23,9+/-0,19
СИ, л/мин/ м 2	3,43+/-0,25	2,41+/-0,29
ОПСС, дин.сек.см -5	1250,0+/-148,1	2560,2+/-103,7
S/D, усл.ед	2,27+/-0,19	3,78+/-0,21
E/A, усл.ед	0,82+/-0,04	0,65+/-0,03
Vm, см/сек	60,0+/-11,0	143,0+/-17,0
Pi, усл.ед	0,85+/-0,09	0,52+/-0,05
КО, усл.ед	1,36+/-0,03	1,23+/-0,04

Первую группу составили показатели, характеризующие дезорганизацию в лейкоцитарно-лимфоцитарном комплексе. Выявленный дисбаланс Т-системы по соотношению Т-хелперов и Т-супрессоров сопровождается активацией цитолитических Т-лимфоцитов и лимфокинактивированных киллерных клеток. Это приводит к экспрессии IL-6 и TNF-a и повреждению эндотелия сосудов, что регистрируется в виде увеличения уровня циркулирующих в крови эндотелиоцитов и молекул клеточной адгезии (I-II фазы SIRS). Уровень эндотелиоцитов коррелирует с тяжестью состояния беременной женщины страдающей гестозом и достигает своего апогея при ПОН, что позволяет его рассматривать как маркер эндотелиальной дисфункции, характеризующий степень тяжести состояния пациентки и прогнозирующий развитие ПОН. Цитокиновая атака на эндотелиоциты вызывает "кислородный взрыв" клетки, который ассоциируется также с нарастанием пула МСМ на фоне дисфункции системы ПОЛ-АОС, сопровождающейся истощением потенциала антиоксидантной системы, на что указывает значимое нарастание МДА на фоне недостоверного увеличения концентрации каталазы и церулоплазмина (табл.). Нарастание МСМ вызывает разнообразные метаболические изменения в гомеостазе, в том числе сопровождающиеся иммунодепрессией с развитием лимфоцитопении и нарастанием лимфоцитов III и IV типов. Локальное, а затем диссеминированное повреждение эндотелиоцитов (I-II стадии SIRS) под действием цитокинов, а затем и других медиаторов (в том числе и продуктов активации ПОЛ) сопровождается альтерацией сосудистого эндотелия, нарушением его регуляторных свойств под влиянием активации полиморфноядерных нейтрофилов и прилипанию этих клеток к эндотелию, повышенной проницаемостью сосудистой стенки и вовлечением новых органов и систем в этот процесс с развитием ПОН (III фаза SIRS). Одним из наиболее чувствительных органов к повреждающему действию как цитокинов, так и большинства других медиаторов, является печень, обеспечивающая их клиренс. Гепатоцеллюлярный ответ проявляется продукцией и высвобождением протеинов острой фазы (значимое нарастание уровня фибронектина и ф.Вб), синтезом и секрецией TNF-a и IL-6 (по типу положительной обратной связи), а также нарушением их клиренса и недостаточным образованием факторов гемокоагуляции.

Таким образом, степень повреждения гепатоцита можно рассматривать как один из ключевых маркеров, свидетельствующих о наличии эндотелиальной дисфункции - важнейшей составной части SIRS и определяющих тяжесть состояния при гестозе.

Ко второй группе характерных для SIRS изменений, отнесены нарушения в гемокоагуляционной системе. Эксфолиация эндотелиоцитов, нарастание уровня молекул клеточной адгезии (ф.Вб), а также нарастающий дефицит плазменных факторов (дисфункция гепатоцита) сопровождается нарушениями тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза с нарастанием тромбогенного потенциала и повреждением микроциркуляторного русла. Эти изменения развиваются на фоне эндотелиальной дисфункции и по типу обратной связи усиливают ее. Генерализация этих изменений приводит к ишемии органов и систем и развитию ПОН (III фаза SIRS).

К третьей группе изменений характерных для SIRS необходимо отнести эндотоксикоз, маркеры которого представлены в таблице.

Анализируя всю совокупность представленных выше изменений, можно сделать заключение, что механизмы SIRS имеют определяющее значение в развитии синдрома ПОН при гестозе, а гестоз является одним из вариантов синдрома системного воспалительного ответа.

Литература

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Для цитирования: Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа. РМЖ. 2004;13:741.

С 1992 г. после исследования Вone оформилось понятие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Еще в высказываниях И.И. Мечникова указывалось на воспаление, особенно его сосудистый компонент, как на универсальную защитную реакцию.

В то же время И.И. Мечников отмечал возможность не только защитного эффекта от воспалительного синдрома, но и от повреждающего влияния на органы и системы больного. В настоящее время показано, что ССВО возникает при всех экстремальных состояниях - политравме, тяжелых инфекциях, cruch-синдроме, тяжелой гипертонии, панкреотите, тяжелых операциях и др. Детали синдрома системной воспалительной реакции стали более понятны после определения цитокинов и выявления их функции. К настоящему времени известны этапы развития синдрома системного воспалительного ответа возможной бактериальной транслактации, полиорганной недостаточности. Изучено влияние синдрома системного воспалительного ответа на гемостаз, развитие тромбофилического состояния. Однако проявления синдрома системного воспалительного ответа применительно к различным медицинским направлениям изучены недостаточно. В лечебной тактике пока не получили отражение в достаточной мере патофизиологические изменения, происходящие в процессе ССВО. В 80-е годы, изучая особенности акушерского сепсиса и перитонита после кесарева сечения, мы обнаружили высокий уровень эндотоксина и определили его динамику в зависимости от клинического течения патологического процесса. В дальнейшем было обнаружено повышение эндотоксина при гестозе. Содержание эндотоксина в крови повышалось параллельно нарастанию тяжести гестоза и проявлениям полиорганной недостаточности. В то же время определение фактора некроза опухоли - одного из провоспалительных цитокинов показало, что его содержание изменяется параллельно эндотоксину. Подобные закономерности были обнаружены при массивных акушерских кровотечениях, особенно при синдроме полиорганной недостаточности. Изучая изменения эндотоксина при остром воспалительном процессе органов малого таза, мы изменили лечебную тактику при некоторых экстремальных состояниях в акушерстве. Существенные результаты были получены при включении в комплексную терапию плазмафереза. Дискретный плазмаферезприменялся в зависимости от степени полиорганной недостаточности в режиме плазмообмена и от особенностей нарушений гемостаза. Плазма заменялась оксиэтилированным крахмалом и донорской плазмой в соотношении 1:1. При остром или подостром ДВС соотношение изменялось - больше вводилось свежезамороженной плазмы. Использование плазмафереза в сочетании с хирургическим лечением, антибиотиками и инфузионной терапией у больных акушерским сепсисом, в том числе септическим абортом, позволило с н из и т ь л е т а л ь нос т ь в 4 р а з а. Еще более убедительные результаты у родильниц с массивными акушерскими кровотечениями. Эфферентные методы - плазмаферез, гемо- и плазмосорбция в большой группе позволили не допустить материнской смертности. Плазмаферез в сочетании с оксиэтилированными крахмалами у беременных с тяжелым гестозом оказывал хороший лечебный эффект и позволил у 76% больных пролонгировать беременность на 2-3 недели. Перинатальная смертность снизилась в 1,5 раза. Наряду с клиническим улучшением после плазмафереза снижался титр эндотоксина (табл. 1) Из таблицы 1 видно, что при физиологической беременности небольшой уровень эндотоксина определяется, в то время как без беременности эндотоксин не обнаруживается. В зависимости от тяжести гестоза уровень эндотоксина изменяется, а после плазмафереза - снижается. Следовательно, при физиологической беременности прослеживаются элементы синдромной воспалительной реакции. Совместно с И.Д. Медвинским синдром системного воспалительного ответа изучался на примере гестоза. О состоянии изучаемых систем судили на основании определения числа циркулирующих в периферической крови эндоцитов, концентрации цитокинов - интерлейкина 1 и 6, фактора некроза опухоли, концентрации белков острой фазы, фактора Виллербранда и фибронектина у 450 беременных с гестозом разной степени тяжести и у 35 - с физиологическим течением гестации. Проводилось также морфологическое изучение русла плацент и образцов замороженной крови. Величины всех изучаемых параметров достоверно превышали аналогичные показатели здоровых небеременных женщин. Превышение концентрации интерлейкинов, наиболее ранних маркеров ССВО, достигают 36-50% при физиологической беременности с первого триместра. Следовательно, уже при неосложненной беременности имеют место признаки ССВО. Отсутствие достоверных различий в содержании эндотелиоцитов, фактора некроза опухоли и белков острой фазы указывает на то, что удалось зарегистрировать раннее проявление ССВО, когда некоторые цитокины уже поступили в кровоток, но вследствие малой агрессивности агента эндотелиальная функция сохранена и процесс остановился на этой фазе. По мере прогрессирования беременности отмечалось достоверное увеличение в периферической крови свободных эндотелиоцитов, всех трех видов цитокинов, а во 2 и особенно в 3 триместре достоверно возрастала концентрация белков «острой фазы» воспаления. По мере возрастания тяжести гестоза концентрация цитокинов увеличивалась в 5-7 раз. Исключение составляло содержание «острофазных белков». Мы пришли к выводу, что в начале ССВО ос н ов у р е а кци и сос т а вл я е т а к тив ация цитокин ами ма крофа гов , тромбоцитов и гормон а рос т а. Развитие реакции регулируется взаимодействием цитокинов и их антагонистов. При небольшой агрессивности инициирующего агента (легкие степени гестоза, физиологическая беременность) активность цитокинов уравновешивается их антагонистами и процесс останавливается на этой фазе. При преобладании активности цитокинов (тяжелый гестоз) процесс прогрессирует, в кровотоке возрастает содержание острофазных белков и цитокинов. При тяжелом гестозе в 3 триместре беременности остается неизменной либо снижается концентрация интерлейкина (в 1,6 раз) и неуклонно возрастает фактор некроза опухоли и содержание эндотоксина. При тяжелом гестозе отмечены изменения в эндотелиоцитах - вакуолизация протоплазмы и маргинация хроматина ядра. При тяжелых степенях гестоза (преэклампсия, эклампсия) ССВО может перейти в III стадию, характеризующуюся генерализацией медиаторных реакций и возникновением полиорганной недостаточности. На всех этапах ССВО прослеживалось изменение гемостаза, II и III стадии характеризовались подострым ДВС синдромом. Мы полагаем, что тромбофилическое состояние во время беременности всегда связаны с ССВО. Наши исследования показали, что при нормальной беременности регистрируется ССВО, остающийся компенсиров анным. Однако при генетических аномалиях, антифосфолипидном синдроме, гипертонической болезни, диабете, метаболическом синдроме и другой экстрагенитальной патологии синдромная воспалительная реакция приобретает генерализованный характер и проявляется тромбофилическим состоянием с возможными последующими осложнениями. Особенно тяжело ССВО протекает при наиболее тяжелых акушерских осложнениях - массивных кровотечениях, сепсисе, гестозе. Достаточно убедительные данные получены нами совместно с Н.М. Пасман, А.Н. Бурухиной в группах больных с критическими состояниями - после массивных акушерских кровотечений было 39 больных, с эклампсией и преэклампсией - 48, с сепсисом - 32 женщины и септическим шоком - 10. В группе реанимационных больных регистрировался эндотоксикоз крайне тяжелой степени. Отмечалась глубокая лимфопения, снижение процентного содержания СД3+ Т лимфоцитов и их субпопуляций (СД4+ и СД8+), функциональной активности Т-клеток и значительное снижение DR-моноцитов (ниже 30%). У всех больных регистрировалась полиорганная недостаточность. В комплекс интенсивной терапии включался среднеобъемный дискретный плазмаферез (с удалением 50% ОЦП) в сочетании с экстракорпоральной иммунотерапией ронколейкином 2. Лечение было рассчитано на преодоление иммунопализиса, возникшего вследствие хаотичной выработки провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. В результате лечения возрастал уровень фактора некроза опухоли, DR-позитивных моноцитов, абсолютного количества Т-клеток, иммунорегуляторного индекса и продукции ИЛ-2. У всех больных критические состояния на фоне комплексной терапии с включением плазмафереза и иммунотерапии в течение 3-7 суток регрессировали. Лечение начальных стадий ССВО проводится комплексно и зависит от той патологии, на фоне которой развивается системная воспалительная реакция, являющаяся общебиологическим защитным механизмом. Используются антибиотики, гепарин, низкомолекулярные гепарины, инфузионная терапия и др. Совместно с Л.Н. Ильенко мы провели работы по энтеро- и гемосорбции при нетяжелых формах гестоза. В качестве сорбента применялся гидрогель метилкремниевой кислоты по 15 г 3 раза в день с 20 недели беременности в течение 6 недель по 3 недели с 2-недельным перерывом. Он обладает высокой биосовместимостью, наиболее активно сорбирует среднемолекулярные токсические метаболиты. Препарат не всасывается из кишечника, сохраняет адсорбционные свойства и способен связывать в пищеварительном тракте мочевину, креатин и др. метаболиты обмена. Полученные данные представлены в таблице 2. В контрольной группе проводилось лечение гестоза общепринятыми методами без сорбционной терапии. В основных группах наряду с уменьшением эндотоксина получены хорошие клинические результаты. Беременность была закончена благополучно, в то время как у каждой 4 женщины в контрольной группе в связи с утяжелением гестоза беременность пришлось прервать досрочно. Изучение синдрома системного воспалительного ответа в акушерстве и гинекологии еще только начинается. Однако на основании полученныхфактов можно прогнозировать развитие тяжелого гестоза, тромбофилических состояний и провести профилактическое лечение. Представления о ССВО позволяют рекомендовать существенные дополнения в лечении больных с наиболее тяжелыми осложнениями в акушерстве. Эфферентные методы лечения, сорбционная терапия, иммунокоррекция, применяемые в зависимости от стадии ССВО, несомненно, будут способствовать совершенствованию лечения. В то же время знания о ССВО позволяют понять роль очага инфекции, как инициатора повторных эпизодов цитокинового каскада, значение антибактериальной терапии на фоне «продвинутого» ССВО, роль ингибиторов избыточного количества цитокинов, применения антиэндотоксиновой сыворотки при сепсисе и др. ССВО является универсальной защитной общебиологической реакцией. Нередко после экстремального воздействия ССВО приобретает автономное патологическое течение, когда возбудители инфекции, иммунные стрессоры, массивная кровопотеря теряют специфичность и приобретают общие черты, ведущие к полиорганной недостаточности и гибели больного. Знание закономерностей развития ССВО позволяют совершенствовать лечебный процесс и тактику ведения пациентов.

Список литературы Свернуть Развернуть

1. В.Н. Серов, Н.М. Пасман, А.Н. Бурухина Синдром системной воспалительной реакции при критических состояниях в акушерской клинике. Материалы IY форума «Мать и дитя» 2002 г, стр. 534-536
2. В.Н. Серов, Н.М. Пасман, А.Н. Бурухина - Значение эфферентных методов терапии критических состояний в акушерско-гинекологической клинике. Материалы Y Российского форума «Мать и дитя», стр.197-198
3. Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев, Е.Ю. Гесев, И.Д. Медвинский, В.Н. Серов, Н.А. Царегородцева - Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии. Екатеринбург, 2004 г.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Читайте также:

  
• Недостаток сна влияет на память и интеллект детей — ученые
  
• Лучевые признаки варикозного расширения вен пуповины
  
• Промывание глаз: грамотное выполнение процедуры
  
• Ботокс в 20, 30 и 40+ лет: показания и результат
  
• Пневмония при коронавирусе: самое тяжелое течение болезни