Современный подход к терапии, рецидивирующей генитальной герпетической инфекции
Обновлено: 17.06.2024
В.В.Малеев, Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребналзора, Москва;
В.А.Шмелев, ООО "НПП Фармаклон", Москва;
А.Гиндис, ООО "НПП Фармаклон", Москва;
М.Р.Рахматулина, Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росмедтехнологий, Москва;
Опоясывающий лишай (ОЛ) (Postherpetic Neuralgia, Herpes Zoster) представляет собой инфекционное кожное заболевание, характеризующееся появлением на коже сыпи и везикул и вызываемое вирусом опоясывающего лишав (Varicella-zoster virus, B3B). Вирус является наименьшим из a-герпес вирусов с геномом, состоящим приблизительно из 125 тысяч нуклеотидных пар, и содержит, по крайней мере, 70 уникальных открытых рамок считывания (ORFs) и три дублированных гена, ORFs 62 и 71, 63 и 70, 64 и 69, Геномная ДНК ВЗВ упакована в икосаэдрическом капсиде, включающем вирусные белки, которые инициируют репликацию ДНК, когда вирус проникает в клетку хозяина. Репликация ВЗВ зависит от экспрессии непосредственно ранних регуляторных генов, что характерно для вирусов герпеса.
ВЗВ вызывает ветряную оспу у детей и, переходя в латентное состояние в сенсорных (задних) корешках ганглиев после первичной инфекции, может повторно проявиться в поздние периоды жизни, вызывая точно такие же высыпания, как и при ветряной оспе, но лишь по ходу иннервации тех нервов, в ганглии которых произошла инвазия вируса.
Факторами, способствующими угнетению иммунных механизмов, являются: инфицирование вирусом иммунодефицительное использование кортикостероидов и антибактериальных препаратов и др.
Клиническая картина заболевания в типичных случаях начинается с ощущения боли в месте будущей локализации сыпи до появления кожных элементов, в связи с чем диагностика опоясывающего лишая нередко оказывается затруднительной. В это же время возможно появление симптомов общей интоксикации (повышение температуры тела, головная боль, тошнота и рвота). В среднем через 3-5 дней после появления болей возникают отечность и гиперемия кожи в очаге поражения, на фоне которых образуются мелкие сгруппированные узелковые элементы, через непродолжительное время трансформирующиеся в везикулы с прозрачным содержимым, которое в дальнейшем становится мутным. Для заболевания характерен полиморфизм клинической картины, и в разгаре инфекционного процесса можно увидеть высыпания на разных этапах развития. Процесс, как правило, носит односторонний характер и локализуется по ходу нервов на кожных покровах грудной клетки, несколько реже - в зоне иннервации тройничного нерва, на коже шеи, в пояснично-крестцовой области, по ходу лицевого, ушного, слухового нервов и на конечностях. Практически у всех больных развивается региональная лимфаденопатия.
Патоморфологические изменения кожи напоминают таковые при простом герпесе и представляют собой внутриклеточный и межклеточный отек в эпидермисе с образованием пузырьков в верхних отделах росткового слоя, баллонирующую дегенерацию и дистрофию цитоплазмы, наличие гигантских клеток, содержащих несколько ядер, в том числе с эозинофильными включениями. В дерме наблюдается слабовыраженная инфильтрация нейтрофильными гранулоцитами, которые имеют тенденцию к миграции в эпидермис. Аналогичные поражения обнаруживаются в клетках различных структур головного и спинного мозга, а также печени, селезенки, надпочечников при генерализации процесса [1].
Самым частым осложнением опоясывающего лишая является постгерпетическая невралгия (ПГН), вероятность возникновения которой резко увеличивается с возрастом. Термин «постгерпетическая невралгия» используется в 3 значениях:
• боль, продолжающаяся после исчезновения сыпи;
• боль, продолжающаяся более 30 дней с момента появления кожных элементов;
• боль в течение 3-6 мес после развития острого эпизода
Выделяют раннюю (до 6 мес от после эпизода опоясывающего герпеса соответственно) и позднюю (после 6 мес) ПГН.
В сравнении с пациентами моложе 50 лет, индивидуумы в возрасте 50 лет и старше имеют более высокую частоту развития постгерпетической невралгии: в 14,7 раз больше через 30 дней и в 27,4 раз больше через 60 дней после развившегося опоясывающего лишая.
Прогностическими факторами развития постгерпетической невралгии являются женский пол, наличие продромального периода, большая скорость развития симптомов и большая интенсивность острой боли. Пациенты, у которых постгерпетическая невралгия не развивалась, были значительно моложе и имели меньшую острую боль, но более тяжелые и широко распространенные высыпания [2, 3].
В настоящее время, согласно общемировой практике, препаратом выбора при лечении ОЛ является фамцикловир в дозе 500 мг 3 раза в сутки. В качестве патогенетической терапии используются также трициклические антидепрессанты (у пожилых пациентов), глюкокортикостероиды (могут рассматриваться лечащим врачом как терапевтическая опция при наличии выраженного воспалительного компонента в остром периоде при отсутствии противопоказаний и принимая во внимание риски, ассоциированные с нежелательными эффектами), симпатические блокады.
В последние годы стали появляться исследования, посвященные изучению эффективности использования интерферонов в терапии ОЛ.
Интерфероны (ИФН) представляют собой мультигенное семейство индуцибельных цитокинов, обладающих разнообразными функциями, включающими противовирусную, антипролиферативную, противоопухолевую и иммуномодулирующую. ИФНы обычно группируют в два типа [4]. Тип I ИФНов, также известный как вирусный ИФН, включает ИФН-а (лейкоцитарный), ИФН-b (фибробластный) и ИФН-w. Тип II ИФН, известный как иммунный, включает ИФН-у. Вирусные ИФНы индуцируются в процессе вирусной инфекции, а синтез ИФН II типа (ИФН-у) индуцируется митогенными или антигенными стимулами. Большинство типов вирусоинфицированных клеток способно синтезировать ИФН-a/b в клеточной культуре. В противоположность этому ИФН-у синтезируется только некоторыми клетками иммунной системы, включая естественные киллерные (НК) клетки, CD4 ТЫ клетки и CDS цитотоксические супрессорные клетки [5].
При том, что ИФН-у обладает уникальными иммунорегулирующими действиями, которые являются особенно важными во врожденном ответе хозяина на микробные инфекции, он также играет роль в защите против вирусной инфекции, особенно в долговременном контроле вирусных инфекций [6].
Несмотря на то, что ИФНы идентифицированы как антивирусные агенты достаточно давно, основы их действия до сих пор полностью не изучены. В некоторых исследованиях были продемонстрированы противовирусные эффекты интерферонов in vitro против вируса опоясывающего лишая и вируса простого герпеса. Величины 50%-й ингибирующей (болевые ощущения в области поражения), наблюдавшиеся ранее. В эти же сроки в группе сравнения субъективные и объективные признаки сохранились у 1 (14,3%) больного.
В основной группе на визите 5 в 1 (12,5%) случае сохранялись субъективные признаки опоясывающего лишая, наблюдавшиеся ранее. В группе сравнения на визите 5 субъективные признаки сохранились у 1 (14,3%) участника.
Все пациенты отметили хорошую переносимость препарата Ингарон. Результаты клинического и биохимического анализов крови значимых сдвигов не выявили. У одного из пациентов основной группы (12,5%) отмечалось нежелательное явление легкой степени тяжести в виде головокружения, возможно связанное с применением препарата. Клинически значимых изменений при физикальном исследовании пациентов не было.
После полученной терапии у 87,5% пациентов основной группы, прошедших лечение опоясывающего лишая препаратом ИФН-у, отмечалось исчезновение субъективных и объективных симптомов заболевания. Аналогичные результаты были получены в группе сравнения - в 85,7% случаев отмечалось клиническое выздоровление. Это позволяет говорить о высокой (87,5%) клинической эффективности отечественного препарата Ингарон, и рекомендовать его использование в практике дерматовенерологов при терапии опоясывающего лишая.
М.Р.Рахматулина, Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росмедтехнологий, Москва;
Результаты биохимического и клинического исследования крови значимых изменений лабораторных показателей не выявили. У одного пациента в основной группе отмечалось незначительное повышение температуры тела до 37,1°С (14,3%). Клинически значимых изменений при физикалъном обследовании не выявлено.
Таким образом, после полученной терапии отечественным препаратом ИФН-у отмечалось отсутствие субъективных жалоб и объектных клинических проявлений у 85,7% пациентов. Согласно проведенным исследованиям и полученным данным, отечественный препарат ИФН-у обладает высоким клиническим эффектом, и может быть использован в лечении генитального герпеса.
Литература
1. Gutltrie R. American Herpes Foundation Monit
2. Patrick D. (Ed]. Managing genital herpes: a
Europe Ltd, 2004.
3. Division ot STD Prevention CFDCAP. Sexually transmitted disease surveillance,
1ЭЭ6. Atlanta: CDC 1997.
4. Cowan P.M., Johnson A.M., Ashley R.. et al. Relationship between antibodies lo her¬
pes simple* virus (HSV) and symptoms of HSV infection. J Infect Dis 1996; 174:470.
5. Nahrnias A.J., Lee F.K , Bechman-Nahmias S. Sera-epidemiologies I and sociological
patterns of herpes simplex virus infection in the world. Scand J Infect Dis 1990; 69119.
Ё. Wald A., Benedetti J , Davis G , et al. A randomized, double-blind, comparative trial comparing high-arid standard-dose oral acyclovir for first-episode genital tierpes infections Antimicroh Agents Chemother 1994: 38:174.
7. Perry C.M., Wagstaff A.J. Famciclovir. A review of its pharmacological properties
and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs 1995; 50: 396.
8. Perry С M., Faulds D. Valaciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokmetic
oronerties, and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Druas 1996: 52: 754.
Резюме: Широкое распространение герпетической инфекций урогенитального тракта и ее социальные последствия обуславливают необходимость проведения специфического лечения. Активность клинических проявлений заболевания напрямую связана с состоянием иммунной системы организма, которая непосредственно влияет на развитие инфекционного процесса. Применение ректальных суппозиториев панавир, обладающих противовирусным и иммуномодулирующим действием было эффективным при лечении генитального герпеса у 90 % исследуемых. Препарат < снижает длительность проявлений простого герпеса и увеличивает ремиссию у пациентов с легким и среднетяжелым течением процесса. Предлагаемый метод терапии позволяет усовершенствовать лечение герпетической инфекции.
Важность изучения герпес вирусных инфекций обусловлена чрезвычайно высокой инфицированностью - до 95% и заболеваемостью - более 60% населения во всем мире, причем наблюдается выраженная тенденция к их неуклонному росту во всех возрастных группах [1,4,5] . Вирусы простого герпеса являются политропными агентами: играют существенную патогенетическую роль в развитии многих тяжелых поражений практически любых органов и систем, с преимущественным поражением того или иного органа [2] . Течение инфекции может быть различным: от бессимптомного выделения вируса, до очень болезненных обширных изъязвлений с четкими границами [1,3,9,14] . Рецидивы простого герпеса могут возникать от одного раза в год и реже, до нескольких обострений в месяц. Активность клинических проявлений заболевания напрямую связана с состоянием иммунной системы организма, которая непосредственно влияет на развитие инфекционного процесса [3,] . Как правило, у пациентов страдающих рецидивирующими герпес-вирусными заболеваниями (герпес кожи и слизистых оболочек, генитальный герпес, нейроинфекции и т.д.), имеется изолированный или сочетанный дефект компонентов специфического противогерпетического иммунитета - специфический иммунодефицит [1] . Триггерными факторами обострений служат стрессы, механические травмы слизистых, инфекционные заболевания, сопровождающиеся лихорадкой, переохлаждение, УФ-облучение, циклические (менструации) изменения гормонального статуса [1.2] . У пациентов сексуально активного репродуктивного возраста могут отмечаться неврастенические и депрессивные состояния, т.к. частые рецидивы нарушают нормальную половую жизнь, нередко препятствует созданию семьи, планированию беременности, что в свою очередь ухудшает течение герпетической инфекции 2 .
Поскольку простой герпес является пожизненной инфекцией и элиминации возбудителя в настоящее время достичь невозможно, в тактике лечения выделяют следующие задачи: ослабление выраженности клинических симптомов инфекции (зуд, жжение, боль, лихорадка); сокращение срока полной эпителизации поражений; уменьшение частоты и тяжести рецидивов; предупреждение передачи инфекции половому партнеру.
Для достижения этих задач в настоящее время используются следующие подходы: противовирусная химиотерапия, иммунотерапия и комбинация этих методов. «Золотым стандартом» противогерпетической химиотерапии является первый лечебный синтетический нуклеозид - ацикловир, ациклический аналог гуанозина. Механизм действия ацикловира основан на его высокоспецифичности в отношении вирусной тимидинкиназы, которая фосфорилирует ацикловир. ДНК-полимераза вируса ошибочно включает фосфорилированный ацикловир вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата в концевые участки новых вирусных ДНК. Это обрывает процесс репликации вируса на любой стадии, и новые генерации вирусов не образуются.
В последнее время синтезированы и широко используются новые противовирусные препараты этой группы валтрекс и фамвир, в которых преодолен основной недостаток ацикловира - низкая биодоступность при пероральном применении.
В настоящее время существует два варианта терапии рецидивирующего герпеса с использованием аналогов нуклеозидов эпизодическая, чтобы сократить длительность и выраженность клинических проявлений, и супрессивная, чтобы уменьшить частоту рецидивов. Эпизодическая терапия подразумевает пероральный прием препаратов в момент обострения инфекции. Такой режим оптимален у пациентов с редкими клиническими проявлениями. Терапия наиболее эффективна в период продромы или впервые дни высыпаний.
Супрессивная терапия (назначение препарата ежедневно) в 80% случаев предотвращает рецидивы герпеса у пациентов с тяжелым течением процесса.
Противовирусная химиотерапия способствует клиническому улучшению у большинства пациентов с проявлениями заболевания. Однако химические аналоги нуклеозидов не влияют на риск, частоту или тяжесть рецидивов после прекращения лечения. Значительной проблемой является прогрессивное увеличение ацикловир устойчивых штаммов вирусов. Применяемые в современной клинической практике методы иммунотерапии не дают гарантированный клинико-лабораторный эффект при профилактике и лечении герпес-вирусных заболеваний, а кроме того не являются безопасными и плохо контролируются. Становится очевидным необходимость поиска безопасных, высокоэффективных противовирусных средств, также обладающих иммуномодулирующим действием.
Подобным требованиям отвечает Панавир препарат растительного происхождения - очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum - биологически активный полисахарид.
Целью работы являлось определение клинической эффективности применения ректальных суппозиториев Панавир в терапии пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 30 больных с рецидивирующей герпетической инфекцией гениталий в возрасте от 20 до 40 лет и давностью заболевания от 12 до 36 месяцев.
Диагностику генитального герпеса проводили при помощи исследования соскобов из уретры, вагины и цервикального канала с выявлением ДНК ВПГ12 типа методом ампфликации нуклеиновых кислот полимеразной цепной реакцией (ПЦР).
Кратность обследования
Осмотр кожи и слизистых гениталий проводили 1раз в 5 дней в течение трех недель, далее 1 раз в месяц 3 месяца.
Забор материала для лабораторных исследований проводился до и через месяц после окончания лечения.
Изучение эффективности, переносимости и безопасности препарата проводилось на основании:
динамики субъективных и объективных симптомов,
отсутствия ДНК ВПГ1/2 в соскобах из урогенитального тракта после лечения при типировании методом ПЦР,
По степени тяжести генитального герпеса больные распределились следующим образом: легкое течение с рецидивами 3-4 раза в год имели 12 человек и средней тяжести с проявлениями 5-6 раз в год 18 пациентов. Методика лечения заключалась в назначении Панавира по 1 суппозиторию ректально на ночь. Процедура повторялась через день 5 свечей на курс. Лечение начинали в период продромы или в 1 -3 день рецидива.
Результаты исследования
До лечения у всех 30 больных в соскобах из урогенитального тракта выделена ДНК ВПГ1/2 типа.
В период продромы обратились 10 человек из них 7 со средней тяжестью процесса и 3 с легким течением. При применении суппозиториев Панавир в продромальный период абортирование рецидива отмечено у 8 (80%) больных: (2 легкое течение и 4 средней тяжести).
В 1-3 день рецидива герпеса начали лечение суппозиториями Панавир 20 больных, 9 человек с легким течением заболевания и 11 пациентов с процессом средней тяжести. Высокая эффективность терапии наблюдалась у 6 человек, все больные начали лечение в 1 день высыпаний, рецидив купировался за 2 дня. Лечение было эффективным у 10 больных. Продолжительность рецидивов уменьшилась в 1,5-2 раза по сравнению с данными до лечения (6,02 ± 0,4 дней) и составила в среднем 3,8 ± 0,51 дня. Применение суппозиториев панавир не повлияла на длительность рецидива у 2 пациентов.
На основании полученных данных можно констатировать, что положительный клинический эффект при лечении генитального герпеса суппозиториями панавир наблюдался у 96 % исследуемых. Необходимо отметить, что все пациенты лечение переносили хорошо: побочных явлений и аллергических реакций не отмечалось. После курса терапии суппозиториями панавир при исследовании соскобов из урогенитального тракта при помощи ПЦР через 21-28 дней ДНК ВПГ1/2 типа не определялась у 28 пациентов.
При наблюдении за больными в период 90 дней после проведенного лечения длительная ремиссия наблюдалась у 29 пациентов.
Выводы:
1.Использование ректальных суппозиториев Панавир в период продромальных явлений способствовало абортированию рецидива у пациентов с легкой и средней тяжестью течения генитального герпеса.
2. Применение Панавира увеличило период ремиссии у 90,6% больных.
3. При наблюдении за больными в течение 3 месяцев после лечения суппозиториями панавир ремиссия отмечалась у 96% человек.
5. Высокая клиническая эффективность и безопасность, хорошая переносимость суппозиториев Панавир, отмеченные у абсолютного числа пролеченных пациентов, позволяет рекомендовать препарат к широкому применению в терапии генитального герпеса.
6. Панавир можно применять у пациентов с непереносимостью синтетических нуклеозидов, и в тех случаях, когда наблюдается резистентность к ацикловиру.
Литература
1. Аковбян В.А., Масюкова С.А. и др. Генитальный герпес: современные проблемы и пути их решения. Клинич. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2003; 1 (5): 4-18.
2. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. М.: Медицинская книга, 2001.
3. Молочков В.А., Семенова Т.Б. Генитальный герпес: клиника, диагностика, лечение и профилактика. М., 2005.
4. Ramaswamy M, McDonald C et al. The epidemiology of genital infection with Herpes simplex virus types 1 and 2 in genitourinary medicine attendees in inner London. Sex Transm Infect 2005; 81 (4): 306.
5. Sanchez-Aleman MA, Conde-Glez CJ et al. Sexual behavior and Herpes simplex virus 2 infection in college students. Arch Med Res 2005; 36 (5): 74-80.
Частота генитального герпеса, регистрирующаяся в разных странах, значительно увеличилась за последние годы, что во многом связано с распространением бессимптомной или атипичной форм. Частые рецидивы герпетической инфекции характеризуются изменениями иммунологического статуса. Авторы представленной статьи проанализировали данные зарубежных и отечественных исследований, посвященных терапии заболевания, систематизировали сведения об особенностях противовирусных химиопрепаратов, применяемых в лечении генитального герпеса, выделили критерии эффективности и длительности супрессивной терапии и целесообразности ее комбинации с курсами иммуномодулирующих лекарственных средств. В статье обобщен собственный опыт авторов по лечению генитального герпеса у 50 пациенток, которые методом произвольной выборки были разделены на 2 группы: группу 1 (основную) составили 25 женщин, получавших противовирусную (ацикловир и его аналоги) и иммуномодулирующую терапию (аминодигидрофталазиндион натрия в суппозиториях), группу 2 (сравнения) - 25 пациенток, получавших только противовирусную терапию. Критериями включения пациенток являлись: наличие анамнеза, клинической картины генитального герпеса в периоде продромы или обострения, при этом не более 48 ч от момента появления высыпаний.
При оценке эффективности лечения отмечено, что в основной группе пациенток исчезновение везикул и образование корочек на фоне лечения аминодигидрофталазиндионом натрия отмечалось уже на 2-3-й день от начала лечения, в то время как в группе сравнения острая фаза местного воспаления купировалась лишь к 4-5-му дню. Полная реэпителизация в основной и группе сравнения наступила к 6-7-му дню лечения. При этом возбудитель ВПГ-2 в мазках методом ПЦР не выявлялся у 24 (96,0%) женщин основной группы и у 23 (88,0%) группы сравнения. В процессе лечения препаратом свежие высыпания ни у кого не наблюдались. Кроме того, отмечено увеличение длительности клинической ремиссии в основной группе до 3 мес. (в среднем до 55 дней).
Таким образом, включение в комплексную специфическую противовирусную терапию иммуномодулирующих препаратов способствует более быстрому достижению клинического эффекта, позволяет снизить частоту рецидивов и улучшает качество жизни пациентов.
Ключевые слова
Об авторах
Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова; Перинатальный центр Европейского медицинского центра
Россия
Тютюнник Виктор Леонидович - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник центра научных и клинических исследований департамента организации научной деятельности, НМИЦАГП имени академика В.И. Кулакова; главный врач, Перинатальный центр Европейского медицинского центра.
117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; 125040, Москва, ул. Правды, д. 15, стр. 1; Scopus Author ID: 56190621500; Researcher ID: B-2364-2015, Authors ID: 213217; SPIN-код: 1963-1359
Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова
Россия
Кан Наталья Енкыновна - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе.
Тютюнник Наталия Викторовна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела инновационных технологий института акушерства.
117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Солдатова Екатерина Евгеньевна - клинический ординатор.
Список литературы
1. Сухих ПТ., Серов В.Н., Прилепская В.Н., Баранова И.И. (ред.). Гинекология. Фармакотерапия без ошибок. М.: Е-ното; 2020. 544 с.
2. Management of Genital Herpes in Pregnancy: ACOG Practice Bulletinacog Practice Bulletin, Number 220. Obstet Gynecol. 2020;135(5):e193-e202. doi: 10.1097/A0G.0000000000003840.
3. Дворянкова Е.В., Сакания Л.Р, Бабаев О.Р, Шахзадов В.В., Корсунская И.М. Особенности генитального герпеса у женщин. Гинекология. 2018;20(4):55-59. doi: 10.26442/2079-5696_2018.4.55-59.
4. Bhatta A.K., Keyal U., Liu Y., Gellen E. Vertical transmission of herpes simplex virus: an update. J Dtsch Dermatol Ges. 2018;16(6):685-692. doi: 10.1111/ddg.13529.
6. De Clercq E. Selective anti-herpesvirus agents. Antivir Chem Chemother. 2013;23(3):93-101. doi: 10.3851/IMP2533.
9. Рахматулина М.Р Герпесвирусная инфекция: современные подходы к диагностике и терапии. Акушерство и гинекология. 2019;(11):216-220. doi: 10.18565/aig.2019.11.216-220.
11. Bernstein D.I., Bellamy A.R., Hook E.W. 3 rd, Levin MJ., Wald A., Ewell M.G. et al. Epidemiology, clinical presentation, and antibody response to primary infection with herpes simplex virus type 1 and type 2 in young women. Clin Infect Dis. 2013;56(3):344-351. doi: 10.1093/cid/cis891.
13. Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Овчинникова М.А. Эффективность профилактики гестационной и перинатальной патологии при часто рецидивирующем герпесе с применением цитокиноподобного пептида на прегравидарном этапе. Акушерство и гинекология. 2020;(1):94-102. doi: 10.18565/aig.2020.1.94-102.
14. Whitley R., Baines J. Clinical management of herpes simplex virus infections: past, present, and future. F1000Res. 2018;7:F1000 Faculty Rev-1726. doi: 10.12688/f1000research.16157.1.
15. Field HJ., Vere Hodge R.A. Recent developments in anti-herpesvirus drugs. Br Med Bull. 2013;106:213-249. doi: 10.1093/bmb/ldt011.
16. Cole S. Herpes Simplex Virus: Epidemiology, Diagnosis, and Treatment. Nurs Clin North Am. 2020;55(3):337-345. doi: 10.1016/j.cnur.2020.05.004.
18. Le Cleach L., Trinquart L., Do G., Maruani A., Lebrun-Vignes B., Ravaud P, Chosidow O. Oral antiviral therapy for prevention of genital herpes outbreaks in immunocompetent and nonpregnant patients. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(8):CD009036. doi: 10.1002/14651858.CD009036.pub2.
19. Parra-Sanchez M. Genital ulcers caused by herpes simplex virus. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2019;37(4):260-264. doi: 10.1016/j.eimc.2018.10.020.
22. Weaver J.L. Establishing the carcinogenic risk of immunomodulatory drugs. Toxicol Pathol. 2012;40(2):267-271. doi: 10.1177/0192623311427711.
23. Dhama K., Saminathan M., Jacob S.S., Singh M., Karthik K., Amarpal et al. Effect of Immunomodulation and Immunomodulatory Agents on Health with some Bioactive Principles, Modes of Action and Potent Biomedical Applications. Int J Pharmacol. 2015;11(4):253-290. doi: 10.3923/ijp.2015.253.290.
Читайте также: