Сравнительное изучение препаратов цефтриаксона

Обновлено: 01.06.2024

Сравнительная оценка эффективности применения препаратов цефтриаксон и Гепацеф® в лечении абдоминальной инфекции

Авторы: Бойко В.В., Иванова Ю.В., ГУ «Институт общей и неотложной хирургии АМН Украины», г. Харьков

Версия для печати

В работе изложен собственный положительный опыт использования препарата Гепацеф® (цефоперазон) в лечении гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полости. Даны оценка эффективности действия препарата, исходов заболеваний и возможные рекомендации по его использованию в лечении абдоминальной инфекции.

абдоминальная инфекция, цефоперазон, Гепацеф®, лечение.

Одной из наиболее сложных проблем хирургии и интенсивной терапии остается лечение гнойно-воспалительных заболеваний органов брюшной полости и их осложнений. В последние годы резко увеличилось число больных с инфицированными формами панкреонекроза, прободением желудочно-кишечного тракта, травматическими повреждениями органов живота, перитонитом различной этиологии. Летальность при этом не имеет четкой тенденции к снижению и колеблется, по данным последних лет, от 19 до 70 %. Эффективность лечения, безусловно, зависит от своевременной диагностики и эффективности хирургического лечения, однако любые воспалительные и деструктивные поражения органов брюшной полости по своей сути являются абдоминальным инфекционным заболеванием, нередко приводящим к развитию сепсиса [1, 2]. В этом аспекте роль антибактериальной терапии (АБТ) трудно недооценить. Применение антибактериальных препаратов в комплексе интенсивной терапии острых хирургических заболеваний органов брюшной полости является общепризнанным стандартом. Не заменяя, а дополняя хирургическое лечение, адекватная АБТ способна предотвратить генерализацию инфекции, развитие послеоперационных осложнений и полиорганной недостаточности [3].

Защищенные пенициллины, фторхинолоны, цефалоспорины ІІ-ІV генерации, аминогликозиды, карбапенемы являются препаратами выбора в терапии острой хирургической патологии и послеоперационных гнойно-септических осложнений. Вместе с тем данные литературы свидетельствуют о сравнимой эффективности большинства цефалоспоринов [1, 3]. Среди современных цефалоспоринов с расширенным антибактериальным спектром обращает на себя внимание цефоперазон — антибиотик широкого спектра действия ІІІ генерации. Этот препарат позиционируется для лечения большой группы инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе инфекций желчевыводящих путей, перитонита, сепсиса, инфекций кожи, костей и мягких тканей.

Цефалоспорин ІІІ поколения Гепацеф ® (цефоперазон производства Arterium, Украина) — антибиотик широкого спектра действия с бактерицидным действием и широким спектром антимикробной активности, которая включает большинство клинически важных патогенных возбудителей, а именно грамположительных (St.aureus, St.epidermidis, Str.рneumoniae, Srt.рyogenes и др.), грамотрицательных (Cytrobacterspp., Enterobacterspp.,E.сoli, Klebsiellaspp.,Pr.vulgaris, Ps.аerugenosae, Salmonellaspp. и др.), анаэробные микроорганизмы (Bacterioides fragilis, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp., Veillonella spp.). Цефоперазон хорошо проникает во все органы и ткани, в терапевтических концентрациях выявляется в течение 12 часов после введения в перитонеальной, асцитической жидкости, накапливается в легких и мокроте, ткани печени, желчи и стенке желчного пузыря, почках, моче, в костях. Препарат вводится: при инфекциях легкой и средней степени тяжести — 1-2 г каждые 12 часов; при тяжелых инфекциях — 2-4 г каждые 8 часов или 3-6 г каждые 12 часов. Длительность лечения — от 7 до 14 суток, что согласуется с данными доказательной медицины об использовании других антимикробных средств в лечении хирургических инфекций. Каких-либо побочных действий, существенно отличающихся от других цефалоспоринов, не описано.

Целью данного исследования было сравнение эффективности цефтриаксона и Гепацефа при эмпирической терапии в лечении интраабдоминальных инфекций.

Материалы и методы

Проведено сравнительное клиническое исследование эффективности и переносимости препарата Гепацеф ® производства Arterium (Украина) на базе ГУ «ИОНХ АМНУ» и цефтриаксона у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями и послеоперационными осложнениями различной локализации. Группу сравнения составили 25 пациентов обоих полов в возрасте от 22 до 60 лет с острой хирургической патологией, которым в послеоперационном периоде назначался цефтриаксон.

Основная группа включала 25 пациентов обоих полов в возрасте от 34 до 62 лет с гнойно-воспалительными процессами брюшной полости и забрюшинного пространства. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

Микробиологическая характеристика гнойно-воспалительных процессов у исследуемых больных представлена в табл. 2. В 14 случаях (28 %) у пациентов обеих групп определялись микробные ассоциации.

Длительность исследования — от 5 до 14 суток в зависимости от тяжести заболевания.

Данное испытание проводилось в соответствии с Законом Украины «О лекарствах» и этическими принципами Хельсинкской декларации.

Цефтриаксон назначали по 2 г два раза в сутки. Гепацеф ® — по 2 г дважды в сутки при инфекциях средней степени тяжести и по 2 г трижды в сутки при тяжелых инфекциях. Также проводилась стандартная посиндромная терапия гнойно-септических заболеваний.

Эффективность препарата оценивалась по данным клинических и биохимических исследований, по непосредственным (3-й и 10-й день лечения) результатам.

Результаты и обсуждение

У пациентов группы сравнения в 5 случаях (20 %) к третьим суткам лечения положительной динамики в лечении отмечено не было, что потребовало смены антибактериальной терапии. Оценка эффективности препарата Гепацеф ® к концу 3-х суток от начала лечения свидетельствовала о частичном/полном регрессировании лихорадки и улучшении параклинических показателей у 23 больных. У 2 (8 %) пациентов положительная динамика отсутствовала, что потребовало смены препарата. У 12 пациентов группы сравнения к 10-му дню лечения цефтриаксоном наблюдалась нормализация клинико-лабораторных показателей. В эти же сроки у 16 больных основной группы отмечалась полная нормализация клинико-лабораторных показателей (табл. 3), у 7 сохранялись остаточные явления воспалительной реакции.

Характер динамических изменений биохимических показателей крови менялся в процессе проводимого комплексного лечения и статистической обработке не подвергался.

Проведенные исследования свидетельствуют о 92% стартовой эффективности лечения Гепацефом у пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями брюшной полости и забрюшинного пространства. У двух пациентов отмечалась резистентность к проводимой терапии, что было выявлено к концу третьего дня лечения и потребовало смены антибактериального препарата. При использовании Гепацефа побочных действий, ограничивающих его применение, у исследуемых пациентов выявлено не было. Проведенная сравнительная оценка эффективности показывает его явное преимущество над цефтриаксоном (80 % стартовой эффективности).

Выводы

Гепацеф является современным цефалоспорином III поколения, который обладает широким спектром антимикробной активности в отношении большинства патогенов. Гепацеф ® может быть рекомендован для внедрения в практику здравоохранения ввиду высокой клинической эффективности и экономичности использования.

1. Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., Бурневич С.З. Абдоминальный сепсис // Русский мед. журнал. — 1998. — № 11. — С. 697-706.

2. Ерюхан И.А. и др. Проблемы диагностики и лечения сепсиса. — СПб., 2001. — 18 с.

3. Burges D.S. Pharmacodinamics principles of therapy in the prevention of resistance // Chest. — 1999. — P. 483-493.

Современный врач располагает весьма широким арсеналом антибактериальных средств, что теоретически должно было бы обеспечивать возможность подавления роста любых патогенных микроорганизмов. Тем не менее, клиническая практика свидетельствует о том, что рутинное назначение антибиотиков, в том числе и цефалоспоринов, не гарантирует успех лечения.

Неэффективность стандартной антибактериальной терапии может объясняться рядом причин. Условно их можно разделить на 2 группы. К 1-й группе относятся причины сугубо медицинского характера, такие как:

возрастание эпидемиологической роли ранее малоизвестных штаммов возбудителей с низкой чувствительностью к традиционно широко применяемым антибиотикам;

развитие вторичной резистентности микроорганизмов к антибиотикам;

увеличение количества больных с иммунодефицитными состояниями (пациенты пожилого и старческого возраста, с тяжелыми хроническими заболеваниями, новообразованиями, сахарным диабетом, заболеваниями почек и печени, с хроническим алкоголизмом и наркоманией, пациенты, получающие глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты).

Вторая группа — причины производственного характера (качество фармацевтически активных субстанций, условия производства и др.).

Почему же не всегда удается «обойти» перечисленные причины?

Без проведения микробиологического исследования на практике невозможно точно установить причину неэффективности антибиотикотерапии в конкретной клинической ситуации. Хотя в целом данную проблему можно свести к двум основным моментам — либо врач «не угадал» с антибиотиком, либо сам антибиотик «не работает» так, как хотелось бы специалисту.

До последнего времени выход из создавшегося положения заключался в назначении (рекомендации) оригинальных препаратов зарубежного производства. Ведь в сложной клинической ситуации действительно лучше перестраховаться, правда, за счет пациента либо его родственников. Другой выход заключается в изучении эффективности применения отечественных цефалоспоринов. Сегодня их выпускают 3 известных крупных отечественных производителя. Необходимо лишь ориентировать практических врачей не только на цену, но и на качество препарата, гарантированное именем фирмы-производителя.

Большинство специалистов трудно ориентируются в номенклатуре препаратов даже ведущих отечественных производителей. Обычно врачи рекомендуют либо препараты цефазолина, цефтриаксона или цефатоксима зарубежного производства либо отечественные аналоги без указания конкретного производителя. В этом и заключается серьезная проблема для всех фармацевтических предприятий Украины.

К сожалению, сегодня определение «отечественный препарат» зачастую субъективно воспринимается как нечто безликое, аморфное, изначально вызывающее сомнение и чувство неуверенности в качестве и эффективности лекарственного средства.

Учитывая изложенное, символично, что именно «Фармацевтическая фирма «Дарница» совершила рывок к стандартам GMP, введя в действие новый завод по производству цефалоспориновых антибиотиков европейского качества.

Что подразумевают под понятием «качественный антибиотик»? Это прежде всего эффективный и безопасный препарат. Такие критерии оценки, как «дешевый» или «дорогой», в данной ситуации могут дать лишь субъективное подтверждение или опровержение сделанному врачом или пациентом выбору.

Критерии эффективности и безопасности избранного препарата можно объективно оценить в той или иной клинической ситуации, в частности, сравнивая относительно новые для Украины цефалоспорины производства «Фармацевтической фирмы «Дарница» с известными оригинальными препаратами зарубежного производства.

Понимая важность проблемы антибиотикотерапии и свою ответственность перед практическими врачами, аптечными работниками и в первую очередь перед пациентами, в «Фармацевтической фирме «Дарница» приняли решение опубликовать материалы о клиническом использовании цефалоспоринов отечественного и зарубежного производства.

ЦЕФАЗОЛИН-ДАРНИЦА В ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ГИНЕКОЛОГИИ

Исследование проведено на кафедре акушерства и гинекологии № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (Б.М. Венцковский, 2002) с привлечением 60 пациенток в возрасте 18-55 лет с острыми аднекситом и эндометритом.

Основную группу составили 30 больных, которым в комплексном лечении был назначен ЦЕФАЗОЛИН-ДАРНИЦА, контрольную группу — остальные 30 больных, получавших препарат КЕФЗОЛ производства Eli Lilly.

Сравнительную оценку клинической эффективности проводили на основании микробиологического и морфологического исследования материала, полученного из очага инфекции, динамики клинических проявлений, данных инструментальных и лабораторных методов исследования.

ЦЕФАЗОЛИН-ДАРНИЦА и препарат сравнения назначали по 1 г внутримышечно 3 раза в сутки на протяжении 7-10 дней. Лечение было эффективным у пациенток обеих групп.

Эффективность препарата ЦЕФАЗОЛИН-ДАРНИЦА по отношению к основным возбудителям инфекционно-воспалительного процесса составила 96,6%.

Основные выводы исследования

ЦЕФАЗОЛИН-ДАРНИЦА — эффективное антибактериальное средство в лечении больных с острыми аднекситом и эндометритом, не уступающее препарату сравнения;

ЦЕФАЗОЛИН-ДАРНИЦА хорошо переносится больными, не вызывает побочных эффектов или патологических изменений показателей лабораторных исследований.

ЦЕФТРИАКСОН-ДАРНИЦА В ЛЕЧЕНИИ ПНЕВМОНИИ

Исследование проведено на кафедре госпитальной терапии № 2 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (А.И. Таран, А.С. Свинцицкий, 2002) с привлечением 60 пациентов с пневмонией.

Основную группу составили 30 больных, которым в комплексном лечении был назначен ЦЕФТРИАКСОН-ДАРНИЦА, контрольную группу — остальные 30 больных, получавших препарат РОЦЕФИН производства F. Hoffmann-La Roche.

Схема применения препарата ЦЕФТРИАКСОН-ДАРНИЦА и препарата сравнения была идентичной — по 2 г внутримышечно 1 раз в сутки.

Общую клиническую эффективность препарата оценивали с учетом динамики субъективных и объективных критериев по балльной шкале:

3 балла — высокая эффективность (клиническое выздоровление на 7-10-е сутки, отсутствие патогенной микрофлоры в мокроте);

2 балла — умеренная эффективность (выздоровление на 10-14-е сутки, отсутствие патогенной микрофлоры в мокроте);

1 балл — низкая эффективность (затяжное течение, наличие осложнений и выявление патогенной микрофлоры в мокроте).

Учитывали жалобы больных, общее состояние оценивали также в баллах: от 0 (удовлетворительное) до 3 баллов (значительная слабость), наличие кашля — от 0 (отсутствует) до 3 баллов (сильный кашель), характер мокроты — 1 балл (слизистая), 2 балла (слизисто-гнойная), 3 балла (гнойная), количество мокроты (от 0 до 3 баллов). Оценивали данные физикального исследования, термометрии, рентгенографии, микроскопического и микробиологического исследования мокроты.

Установлено, что по всем изучавшимся показателям клинической эффективности у больных, получавших ЦЕФТРИАКСОН-ДАРНИЦА или препарат сравнения, достоверные отличия отсутствовали.

Сроки лечения больных основной группы составили в среднем 9,1±0,5 сут, контрольной — 8,7±0,3 сут.

Эффективность лечения как высокая была расценена в 67% случаев (73% у пациентов контрольной группы), как умеренная — в 33% случаев (27% — контрольной); как низкая не была расценена ни у одного больного обеих групп.

Отмечена хорошая переносимость препарата ЦЕФТРИАКСОН-ДАРНИЦА. Только 3% пациентов обеих групп жаловались на тошноту, 10% — на болезненность в месте введения лекарственного средства, что не требовало его отмены. Отсутствовали патологические изменения показателей пульса, артериального давления, общего и биохимического анализа крови, мочи.

Степень эффективности препарата ЦЕФТРИАКСОН-ДАРНИЦА такая же, как и препарата сравнения;

ЦЕФТРИАКСОН-ДАРНИЦА безопасен в рекомендованных дозах, хорошо переносится и не вызывает побочных эффектов.

Применение препарата ЦЕФТРИАКСОН-ДАРНИЦА клинически и фармакоэкономически оправдано, учитывая механизм и спектр антимикробного действия, удобство использования (1 раз в сутки) как при госпитализации больных пневмонией, так и при лечении в домашних условиях.

Учитывая одинаковую клиническую эффективность с препаратом зарубежного производства, а также меньшую стоимость препарата, широкое использование препарата ЦЕФТРИАКСОН-ДАРНИЦА позволит значительно сократить средства на стационарное и амбулаторное лечение.

ЦЕФОТАКСИМ-ДАРНИЦА В ЛЕЧЕНИИ ПНЕВМОНИИ

Исследование проведено на кафедре факультетской терапии № 2 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (В.Г. Лизогуб, 2002) с участием 60 пациентов с пневмонией. Основную группу составили 30 больных, которым в комплексном лечении был назначен ЦЕФОТАКСИМ-ДАРНИЦА, контрольную группу — остальные 30 больных, получавших препарат КЛАФОРАН производства Roussel Uclaf.

Распределение пациентов на группы осуществляли методом случайной выборки.

ЦЕФОТАКСИМ-ДАРНИЦА и референтный препарат назначали пациентам основной и контрольной групп по одинаковой схеме — по 1 г внутримышечно 2 раза в сутки с интервалом 12 ч. Продолжительность лечения составляла 14 дней.

Динамика объективных и субъективных критериев эффективности препаратов сравнения представлена в таблице.

Динамика клинических проявлений при лечении цефалоспоринами (в баллах)

Душкин А.В., Лыков А.П., Ларина О.Н., Гуськов С.А., Евсеенко В.И., Гольдина И.А., Сафронова И.В., Гайдуль К.В., Ляхов Н.З., Козлов В.А.

Проведен скрининг антимикробной активности антибиотиков группы цефалоспоринов, механически модифицированных с сорбцией на наноструктурированных частицах коллоидного диоксида кремния, на основании динамики роста Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli, in vitro. Показана эффективность использования данной модификации антибиотиков для повышения их антибактериальной активности.

В основе эффективного лечебного действия антибактериальных препаратов лежат высокая чувствительность к ним возбудителей заболеваний, возможность создания терапевтически значимой концентрации антибиотика в очаге поражения, минимальное побочное действие на организм больного. В настоящее время общепризнанным является увеличение количества штаммов микроорганизмов, резистентных к антибиотикам, а также нарастание патогенных свойств сапрофитных и потенциально патогенных микроорганизмов, что определяет необходимость создания новых, более эффективных антибактериальных препаратов [1]. Поиск путей преодоления резистентности микроорганизмов к антибиотикам является актуальной задачей современной фармакологии. Одним из возможных решений данной проблемы является наделение существующих антибиотиков новыми физико-химическими свойствами, различными методами модификации [2]. Развиваемая в ИХТТМ СО РАН, твердофазная, не требующая участия жидких фаз, механохимическая технология получения супрамолекулярных систем лекарственных веществ с веществами - «носителями» продемонстрировала свою эффективность для повышения их фармакологической активности и безопасности [3, 7]. Диоксид кремния (SiO₂) рассматривается как перспективный биосовместимый, биодеградируемый материал - «носитель», не обладающий цитотоксичностью, способный пенетрировать через мембраны различных клеток, для создания на его основе лекарственных препаратов с контролируемым тканеспецифическим или интрацеллюлярным высвобождением [10].

Целью данного исследования являлась сравнительная оценка антибактериальной активности цефалоспоринов, модифицированных механохимической обработкой смесей антибиотик/SiO₂, сопровождающейся иммобилизацией антибиотика на наноструктурированных частицах SiO₂, с их официнальными формами in vitro.

Материал и методы исследования

Модификация цефалоспориновых антибиотков III-IV поколения - цефтазидима, цефотаксима, цефепима, цефтриаксона, осуществлялась механической обработкой смесей антибиотиков и коллоидного диоксида кремния (энтеросорбент «Полисорб» (ЗАО «Полисорб», Россия)) в шаровой мельнице (энергонапряженность 1g) в массовых соотношениях антибиотик/SiO₂ - 30:1. Гранулометрический состав водных суспензий исходного наноструктурированного SiO₂ (нано-SiO₂) и его композиций с антибиотиками определяли на лазерном гранулометре Micro-Sizer 201 (Россия). Концентрации водных растворов антибиотиков исследовали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе Agilent 1200 (США). Степень сорбции антибиотика коллоидным диоксидом кремния оценивали по количеству антибиотика, десорбировавшегося в водную фазу из SiO₂, осажденного центрифугированием водных суспензий механохимически полученных композиций.

Изучение антимикробной активности антибиотиков производилось in vitro, на основании динамики роста культуры ряда грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов в мясо-пептонном бульоне (МПБ). Определение минимальной ингибирующей дозы (МИК) проводилось методом двукратных серийных разведений. Антибактериальную активность антибиотиков оценивали в диапазоне концентраций от 0,03 до 128 мкг/мл. Препараты предварительно разводили в физиологическом растворе хлорида натрия. Тестирование роста бактерий осуществляли в 5 мл каждого разведения антибиотика с конечной концентрацией микроорганизмов 5⋅10 5 микробных тел/мл. В соответствии с рекомендациями [4] контроль роста в присутствии растворителя не производился. В качестве контроля роста бактерий в МПБ использовали образцы, содержащие среду и тестируемые штаммы без антибиотиков. Культуры помещали в термостат на 24 часа при 37 °С, после чего учитывали наличие или отсутствие роста микроорганизмов и определяли минимальную ингибирующую концентрацию (МИК), то есть наименьшую концентрацию антибиотика, подавляющую видимый рост бактерий. Использовали следующие контрольные штаммы микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa ATCC № 27853, Staphylococcus aureus ATCC № 25923, Escherichia coli ATCC № 25922, полученных из ГИСК им. Л.А. Тарасевича. Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 6,0 (StatSoft, USA). Данные представляли в виде медианы (Me), границ нижнего и верхнего квартиля (Lq-Hq), достоверность различий рассчитывалась по U-критерию Манна - Уитни и принималась при значениях p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Структурные характеристики получаемых композиций.

Использованный нами материал коллоидного аморфного диоксида кремния, согласно электронно-микроскопическим исследованиям, состоял из округлых наночастиц размером 20-100 нм, агрегированных в рыхлые агрегаты размером 5-100 мкм. В водной среде агрегаты частично разрушались, образуя суспензию с частицами нано-SiO₂ размером 5-20 мкм. При механохимическом получении композиций с антибиотиками происходило дальнейшее уменьшение размеров агрегатов, то есть в механохимически полученных композициях удавалось существенно (приблизительно в 50 раз, до 36 вес. %) увеличить массовую долю мелких (менее 3-5 мкм), потенциально наиболее биологически активных фракций частиц - носителей.

Иммобилизация антибиотиков частицами диоксида кремния.

Мы провели оценку количества антибиотиков, сорбированных на наноструктурированных частицах коллоидного диоксида кремния. Экспериментально определенная степень сорбции исследованных антибиотиков, определяемая как отношение массы антибиотика к массе нано-SiO₂ в полученных композициях, при массовом соотношении антибиотик/нано-SiO₂ = 30/1, колеблется в пределах 35-45 вес. %. Учитывая неточность примененного метода (±15 %), степень сорбции была условно одинакова для всех антибиотиков. Такая относительно неизменная степень сорбции и легкость высвобождения сорбированного антибиотика, по нашему мнению, указывает на объемный механизм сорбции за счет эффекта мезопористости использованного материала нано-SiO₂, то есть концентрационном накоплении антибиотика в порах частиц коллоидного диоксида
кремния.

Следовательно, независимо от возможного механизма сорбции, механохимическая обработка композиций позволяет многократно увеличить массовую и, соответственно, количественную долю малоразмерных фракций частиц нано-SiO₂ и, тем самым, увеличить количество молекул антибиотиков, сорбированных наиболее биологически активными микро- и наноразмерными частицами, проникающими в бактериальные клетки.

Изучение антибактериальной активности.

Результаты двух независимых экспериментов по исследованию антибактериальной активности официнальных и модифицированных форм цефалоспоринов при серийных разведениях в МПБ представлены в таблице.

Уровни минимальной ингибирующей концентрации официнальных и модифицированных форм цефалоспориновых антибиотиков в тесте серийных разведений
в мясо-пептонном бульоне (Ме (25; 75 %))

Читайте также: