Тиреоидная орбитопатия у ребенка - клиника, диагностика, лечение

Обновлено: 30.05.2024

Болезнь Грейвса (болезнь Базедова, диффузный токсический зоб) - системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки стимулирующих антител к рецептору тиреоторопного гормона (ТТГ), клинически проявляющееся поражением щитовидной железы (ЩЖ) с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (эндокринная офтальмопатия, претибиальная микседема, акропатия).

Частота новых случаев БГ варьирует от 30 до 200 случаев на 100 тысяч населения в год. Женщины заболевают БГ в 1020 раз чаще. В регионах с нормальным йодным обеспечением болезнь Грейвса (БГ) является наиболее частой причиной стойкого тиреотоксикоза, а в йододефицитных регионах в этиологической структуре токсического зоба БГ конкурирует с функциональной автономией ЩЖ (узловой и многоузловой токсический зоб). В России в качестве синонима термина болезнь Грейвса (болезнь Базедова) традиционно используется термин диффузный токсический зоб, который не лишен ряда существенных недостатков. Во-первых, он характеризует лишь макроскопическое (диффузный зоб) и функциональное (токсический) изменение ЩЖ, которое не является облигатный для болезни Грейвса: с одной стороны, увеличения железы может не быть, с другой, он может быть не диффузным. С другой стороны, диффузное увеличение ЩЖ в сочетании с тиреотоксикозом может иметь место при других заболеваниях, в частности при так называемой диффузной функциональной автономии. Использование более широкого термина «болезнь» (а не просто токсический зоб) применительно к обсуждаемому заболеванию, скорее всего более оправдано, поскольку он в большей мере подчеркивает системность аутоиммунного процесса. Кроме того, во всем мире традиционно наиболее часто используется и, таким образом, узнается именно термин болезнь Грейвса, а в немецко-говорящих странах  болезнь Базедова.

БГ является мультифакториальным заболеванием, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающей среды. Наряду с этнически ассоциированной генетической предрасположенностью (носительство гаплотипов HLA-B8, -DR3 und -DQA1*0501 у европейцев) в патогенезе БГ определенное значение придается психосоциальным и средовым факторам. Так уже достаточно давно обсуждается значение инфекционных и стрессорных факторов, в частности ряд работ выдвигает теорию «молекулярной мимикрии» между антигенами ЩЖ, ретробульбарной клетчатки и рядом стресс-протеинов и антигенов бактерий (Yersinia enterocolitica). Эмоциональные стрессорные и экзогенные факторы, такие как курение, могут способствовать реализации генетической предрасположенности к БГ. Так была обнаружена временная взаимосвязь между манифестацией БГ и потерей супруга (партнера) и другими крупными стрессорными событиями. Так было показано, что заболеваемость БГ в Сербии существенно возрасла во время Югославских войн 1991-2001 гг. Курение повышает риск развития БГ в 1,9 раз, а развития ЭОП при уже имеющейся БГ  в 7,7 раза.

В результате нарушения иммунологической толерантности, аутореактивные лимфоциты (CD4+- и CD8+-T-лимфоциты, B-лимфоциты) опосредованно адгезивными молекулами (ICAM-1, ICAM-2, E-селектин, VCAM-1, LFA-1, LFA-3, CD44) инфильтрируют паренхиму ЩЖ, где распознают ряд антигенов, которые презентируются дендридными клетками, макрофагами, В-лимфоцитами и HLA-DR-экспримирующими фолликулярными клеткам. В дальнейшем цитокины и сигнальные молекулы инициируют антигенспецифическую стимуляцию В-лимфоцитов, в результате чего начинается продукция специфических иммуноглобулинов против различных компонентов тироцитов. В патогенезе БГ основное значение придается образованию стимулирующих антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ). Эти антитела связываются с рецепторов ТТГ, приводят его в активное состояние, запуская внутриклеточные системы (каскады цАМФ и фосфоинозитолов), которые стимулируют захват ЩЖ йода, синтез и высвобождение тиреоидных гормонов, а также пролиферацию тироцитов. В результате развивается синдром тиреотоксикоза, доминирующий в клинической картине БГ (рис. 1).

Клиническая картина

Классическая мерзебургская триада (зоб, тахикардия, экзофтальм), описанная Карлом Базедовым в 1740 году, в явном виде встречается примерно у 50% пациентов. Примерно 2/3 случаев БГ развивается в возрасте после 30 лет, не менее чем в 5 раз чаще у женщин. Как указывалось, клиническая картина БГ определяется синдромом тиреотоксикоза, для которого характерны: похудение, часто на фоне повышенного аппетита, потливость, тахикардия и ощущение сердцебиения, внутреннее беспокойство, нервозность, дрожь рук, а порой всего тела, общая и мышечная слабость, быстрая усталость и ряд других симптомов, подробно описанных в литературе. В отличие от многоузлового токсического зоба, который связан с функциональной автономией ЩЖ, при БГ, как правило, имеет место короткий анамнез: симптомы развиваются и прогрессируют быстро и в большинстве случаев приводят пациента к врачу в пределах 6-12 месяцев (табл. 1).

Таблица 1. Дифференциальная диагностика болезни Грейвса и функциональной автономии щитовидной железы

Болезнь Грейвса

Функциональная автономия

Чаще диффузное увеличение щитовидной железы; в 10% зоб отсутствует

Чаще многоузловой зоб

Молодой возраст (20-40 лет)

Возрастная группа старше 45-50 лет

Длительный анамнез эутиреоидного зоба

Клинически явная эндокринная орбитопатия в 50% случаев

Не бывает эндокринной орбитопатии

Чаще манифестная клиника

Часто олиго- или моносимптомое течение

В большинстве случаев, выявляются антитела к щитовидной железе (наиболее специфичны антитела к рецептору ТТГ)

Антитела к щитовидной железе, как правило, отсутствуют

Диффузное усиление захвата Tc-99m при сцинтиграфии

«Горячие» узлы или чередование зон повышенного и пониженного накопления Tc-99m

Стойкая ремиссия после длительной тиреостатической терапии у 25% пациентов

Тиреостатическая терапия купирует тиреотоксикоз только на время приема препаратов и в целом бесперспективна

В ряде случаев, при БГ на первое место могут выходить проявления эндокринной орбитопатии (выраженный экзофтальм, нередко имеющий несимметричный характер, диплопия при взгляде в одну из сторон или вверх, слезотечение, ощущение «песка в глазах», отечность век). Здесь следует оговориться, что наличие у пациента выраженной эндокринной офтальмопатии (ЭОП) позволяет практически безошибочно установить пациенту этиологический диагноз уже по клинической картине, поскольку среди заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом, ЭОП сочетается только с БГ (ЭОП - «визитная карточка» БГ). Важно понимать, что ЭОП не является проявлением собственно тиреотоксикоза, а развивается вследствие аутоиммунного воспаления ретробульбарной клетчатки и глазодвигательных мышц. То есть ЭОП, наряду с поражением ЩЖ с развитием тиреотоксикоза, является ещё одним проявлением системного аутоиммунного процесса при БГ. Ликвидация собственно тиреотоксикоза тиреостатической терапией или другими методами зачастую никак не отражается на течении ЭОП.

Диагностика

В типичных случаях не вызывает существенных трудностей. При подозрении на наличие у пациента тиреотоксикоза ему показано определение уровня ТТГ. При обнаружении пониженного уровня ТТГ пациенту проводится определение уровня свободных Т4 и Т3: если хотя бы одни из них повышен - речь идет о манифестном тиреотоксикоза, если они оба в норме - о субклиническом.

После подтверждения наличия у пациента тиреотоксикоза, проводится этиологическая диагностика, направленная на выявление конкретного заболевание, которое его обусловило. Здесь следует оговориться о том, что тиреотоксикоз является синдромом, который встречается при многих заболеваниях ЩЖ, совершенно разных по этиологии и патогенезу и подходам к лечению. К сожалению в сознании многих врачей все эти заболевания порой воспринимаются как некое одно, и за выявлением тиреотоксикоза, без каких-либо разбирательство следует назначение тиреостатической терапии. Здесь, при обсуждении дифференциальной диагностики синдрома тиреотоксикоза, следует напомнить, что существует как минимум три его патогенетических варианта:

1. Гиперпродукция тиреоидных гормонов (гипертиреоз) - ЩЖ в избытке продуцирует тиреоидные гормоны. Этот вариант тиреотоксикоза как раз и имеет место при БГ и ряде других заболевания (узловой и многоузловой токсический зоб). В этой ситуации тиреотоксикоз - наиболее тяжелый, он эффективно купируется тиреостатической терапией, но заболевания протекающие с гиперфункцией ЩЖ имеют наихудший прогноз и зачастую требуют проведения аблативной терапии (тиреоидэктомия, терапия радиоактивным йодом).

2. Деструктивный (тиреолитический) тиреотоксикоз развивается в результате разрушения фолликулов ЩЖ и попадания в кровяное русло избытка тиреоидных гормонов, содержащихся в коллоиде и тироцитах. Такой вариант тиреотоксикоза развивается при подостром (тиреоидит ДеКервена), послеродовом, безболевом («молчащем») и цитокининдуцированном тиреоидитах, а также при амиодарон-индуцированном тиреотоксикозе 2-го типа. За исключением последнего заболевания, деструктивный тиреотоксикоз, как правило, не отличается значительной тяжестью, при нём не эффективны тиреостатики, а заболевания с ним протекающие, как правило, имеют достаточно хороший прогноз.

3. Медикаментозный тиреотоксикоз развивается при передозировке препаратами тиреоидных гормонов. При комплексном лечении высокодифференцированного рака ЩЖ эта передозировка делается сознательно (супрессивная терапия).

Методом, который всегда необходимо применять при подозрении на патологию ЩЖ является УЗИ. При БГ примерно у половины пациентов обнаруживается диффузное увеличение ЩЖ. Кроме того, УЗИ может выявить характерную для большинства аутоиммунных заболевания гипоэхогенность ЩЖ. По данным сцинтиграфии при БГ выявляется диффузное усиление захвата изотопа железой (рис. 2). Как и при всех других аутоиммунных заболеваниях ЩЖ, при БГ могут определяться высокие уровни классических антител к ЩЖ (антитела к тиреоидной пероксидазе - АТ-ТПО и антитела к тиреоглобулину - АТ-ТГ). Это наблюдается не менее, чем в 70-80% случаев БГ. Таким образом, обнаружение классических антител не позволяет отличить БГ от хронического аутоиммунного, послеродового и «безболевого» («молчащего») тиреоидита, но может, в сумме с другими признаками, существенно помочь в дифференциальной диагностике БГ и функциональной автономии ЩЖ. Следует помнить о том, что классические антитела могут обнаруживаться у здоровых людей (у 10% женщин) без каких-либо заболеваний ЩЖ. Большее диагностическое значение имеет определение уровня антител к рецептору ТТГ (АТ-рТТГ).

Прежде всего, планируя лечение, нужно отчетливо понимать, что при БГ речь идет об аутоиммунном заболевании, причиной которого является выработка антител к ЩЖ иммунной системой. Как известно, на сегодняшний день отсутствует специфическая иммунотропная терапия каких-либо аутоиммунных заболеваний и БГ в этом плане не исключение.

Вопреки этому, к сожалению, очень часто приходится сталкиваться с представлением о том, что хирургическое удаление части ЩЖ само по себе способно вызвать ремиссию заболевания, хотя как хирургия БГ, так и терапия радиоактивным йодом-131 идеологически должна восприниматься лишь как удаление из организма «органа мишени» для антител, ликвидирующее тиреотоксикоз. То же самое относится и к тиреостатической терапии: она эффективно ликвидирует тиреотоксикоз, предотвращая его тяжелые усложнения у пациента, но она вряд ли оказывает влияние на иммунопатогенез заболевания, о чём свидетельствует тот факт, что тиреотоксикоз рецидивирует после отмены тиреостатиков у подавляющего большинства пациентов (75%). В настоящее время существует 3 метода лечения БГ, каждый из которых не лишен существенных недостатков.

1. Консервативное лечение БГ

Назначается для достижения эутиреоза перед оперативным лечением, а также, в отдельных группах пациентов, в качестве базового длительного курса лечения, который, в некоторых случаях, приводит к стойкой ремиссии. Длительную консервативную терапию имеет смысл планировать далеко не у всех пациентов. В первую очередь, речь идет о пациентах с умеренным увеличением объема ЩЖ (до 40 мл); при зобе больших размеров после отмены тиреостатиков неминуемо разовьется тиреотоксикоз. Кроме того, консервативную терапию не следует планировать у пациентов с выраженными осложнений тиреотоксикоза (мерцательная аритмия, выраженный отеопороз и др.). Вероятность ремиссии заболевания крайне низка в ситуации выраженного повышения уровня тиреоидных гормонов (уровень св. Т4 более 70-80 пмоль/л, уровень св. Т3 - более 30 пмоль/л). Эта вероятность существенно ниже у мужчин, у курильщиков, а также у молодых пациентов (моложе 30 лет) и детей. Как правило, бесперспективно, и, главное, небезопасно для пациента, назначение повторных курсов лечения при развитии рецидива тиреотоксикоза спустя 12-18 месяцев тиреостатической терапии. Важным условием планирования длительной тиростатической терапии является готовность пациента следовать рекомендациям врача (комплаентность) и доступность квалифицированной эндокринологической помощи.

В качестве тиреостатиков на протяжении более 60 лет в клинической практике во всем мире используются препараты из группы тионамидов: тиамазол (тирозол, мерказолил, метизол, метимазол) и пропилтиоурацл (ПТУ, пропицил). В соответствии с последними международными рекомендациями препаратом выбора для тиреостатической терапии является тиамазол (тирощол). ПТУ рекомендуется использовать для лечения тиреотоксического криза и тиреотоксикоза в первом триместре беременности.

Ключевой механизм действия тионамидов заключается в том, что, попадая в ЩЖ, они подавляют действие тиреоидной пероксидазы, ингибируют окисление йода, йодирование тиреоглобулина и конденсацию йодтирозинов. С чем связано то, что у небольшой части пациентов после годичного курса тиреостатической терапии развивается ремиссия не вполне понятно. По одной из версий, эти препараты всё-таки обладают неким влиянием на собственно аутоиммунный процесс, в частности было показано, что тионамиды влияют на активность и количество некоторых субпопуляций лимфоцитов, снижают иммуногенность тиреоглобулина за счет уменьшения его йодирования, снижают продукцию простагландинов Е2, IL-1, IL-6 и продукцию тироцитами белков теплового шока. С другой стороны, эти эффекты могут быть опосредованы ликвидацией тиреотоксикоза, которую обеспечивают тиреостатики. Так или иначе, примерно у 25% пациентов при исходно небольшом зобе и нетяжёлом тиреотоксикозе спустя год тиреостатической терапии можно ожидать развития спонтанной иммунологической ремиссии заболевания и сохранения эутиреоидного состояния после отмены препаратов.

Если пациенту планируется проведение курса тиростатической терапии, тионамиды в начале назначаются в относительно больших дозах: 30-40 мг тиамазола (на 12 приема). В начале лечения удобнее пользоваться препаратами, содержащими большую дозу тиамазола в одной таблетке (Тирозол-10). На фоне такой терапии спустя 4-6 недель у 85% пациентов с тиреотоксикозом средней тяжести удается достичь эутиреоидного состояния, первым признаком которого является нормализация уровня свободного Т4 и Т3. Уровень ТТГ может еще долго оставаться сниженным. На период до достижения эутиреоза, а зачастую и на более длительный срок, большинству пациентов целесообразно назначение бета-адреноблокаторов (анаприлин - 120 мг/сут, атенолол - 100 мг/сут). После нормализации уровня свободного Т4 пациенту начинают снижать дозу тиреостатика и, примерно через 2-3 недели, переходят на прием поддерживающей дозы (5-15 мг в день). Далее пациент может вестись на одном только тиреостатике под ежемесячным контролем функции ЩЖ и необходимой коррекцией его дозы (титрационный режим или схема «блокируй»). При сложностях поддержания стойкого эутиреоза, а также при невозможности столь частого контроля пациента, может быть назначена так называемая схема «блокируй и замещай», когда к относительно большой дозе тиреостатика (10-15 мг тиамазола), которая надежно блокирует ЩЖ, добавляется заместительная терапия препаратами левотироксина (L-T4) (50-75 мкг). Схема «блокируй и замещай» проста в использовании, поскольку позволяет полностью заблокировать продукцию тиреоидных гормонов, что исключает возможность возвращений тиреотоксикоза. Критерием адекватности терапии является стойкое поддержание нормального уровня Т4 и ТТГ. Вопреки бытующим представлениям тиамазол и ПТУ сами по себе не обладают так называемым «зобогенным» эффектом. Увеличение размера ЩЖ на фоне их приема закономерно развивается лишь при развитии медикаментозного гипотиреоза, который можно легко избежать, назначив левотироксин в рамках схемы «блокируй и замещай».

Поддерживающая терапия «блокируй и замещай» (10-15 мг тиамазола и 50-75 мкг L-T4) продолжается от 12-18 месяцев. Дальнейшее увеличение объема ЩЖ на фоне проводимой терапии даже при условии стойкого поддержания эутиреоза (это закономерно произойдет при медикаментозном гипотиреозе или, наоборот, при недостаточной блокаде ЩЖ) существенно снижает шансы на успех лечения. Очень редким (0,06%), но грозным осложнением тионамидов является агранулоцитоз, казуистически редко - изолированная тромбоцитопения. Рецидив тиреотоксикоза после окончания курса лечения тиреостатиками наиболее часто развивается в течение первого года после их отмены.

2. Оперативное лечение

По современным представлениям, целью оперативного лечения, равно как и обсуждаемой ниже терапии йодом-131, является удаление большей части ЩЖ, с одной стороны, обеспечивающее развитие послеоперационного гипотиреоза, а с другой, что наиболее принципиально, исключающее любую возможность рецидива тиреотоксикоза (табл. 2).

Таблица 2. Хирургическое лечение токсического зоба и терапия I-131

Гипотиреоз - не осложнение, а, в большинстве случаев, цель этих методов лечения

Тиреоидная орбитопатия у ребенка - клиника, диагностика, лечение

Примерно 2,5% всех случаев болезни Graves развивается у детей и примерно в половине из них наблюдаются офтальмологические симптомы. В данной серии из Торонто эта патология оказалась второй наиболее частой причиной экзофтальма у детей (первой был целлюлит глазницы). Тиреоидная орбитопатия новорожденных легко распознаваема, поражает младенцев, рожденных страдающими гипертиреозом матерями.

В других случаях до наступления пубертатного периода заболевание встречается редко; обычно оно дебютирует в возрасте 12 лет и старше. Гораздо чаще заболевают девочки, соотношение полов 6:1. Часто в семейном анамнезе или анамнезе жизни имеется гипертиреоз. Описано сочетание тиреоидной орбитопатии с другими аутоиммунными заболеваниями — диабетом и синдромом Дауна.

Наблюдается поражение глазницы легкой степени тяжести, часто ограниченное отеком век или ретракцией века. Может наблюдаться экзофтальм, в некоторых случаях асимметричный, при котором иногда необходима декомпрессия глазницы.

У нескольких пациентов развилась тяжелая тиреоидная орбитопатия с выраженным ограничением дукции и экзофтальм с признаками воспаления. Тяжесть орбитопатии, как правило, нарастает с возрастом. Нейрооптикопатия и угрожающие зрению изменения роговицы у детей не описаны. При лучевых исследованиях выявляется увеличение мышц и, что характерно, сохранность сухожилий.

У этой девочки в течение шести лет отмечается двоение в крайних положениях взора.
Также в анамнезе аутоиммунный гепатит и гипертиреоз, леченный радиойодом.
Отмечается ретракция века (А), симптом Грефе и ограничение отведения с эзотропией при взгляде в сторону (Б).
На КТ видно двустороннее увеличение брюшка внутренней прямой мышцы и интактное сухожилие (В).

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Эндокринная офтальмопатия (тиреоид-ассоциированная орбитопатия, офтальмопатия Грейвса, сокращенно - ЭОП) - аутоиммунный процесс, часто сочетающаяся с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, поражающий орбитальные и периорбитальные ткани и приводящий к их отеку и дистрофическим изменениям.

Тиреоидная дисфункция оказывает значимое влияние на возникновение, течение и исходы ЭОП. Однако, в 10% случаев не выявляется признаков дисфункции щитовидной железы. Иногда ЭОП проявляется совокупно с миастенией Гравис, болезнью Аддисона, витилиго, пернициозной анемией, иерсиниозом. Существует явная взаимосвязь риска развития проявлений тиреоид-ассоциированной орбитопатии и ее тяжести с курением.

ЭОП сопровождается изменениями ретробульбарной клетчатки, экстраокулярных мышц, вовлечением зрительного нерва и роговицы и придаточного аппарата глаза (век, конъюнктивы, слезного мясца, слезной железы). Крайне тяжелое течение ЭОП развивается примерно в 5% случаев.

Отечественная школа офтальмологов выделяет три формы ЭОП : тиреотоксический экзофтальм, отечный экзофтальм, эндокринная миопия. Разделяют три стадии заболевания: компенсация, субкомпенсация, декомпенсация.

Наиболее распространенными и общепризнанными в мире классификациями являются определение тяжести ЭОП- NOSPECS и определение активности ЭОП - CAS ( Clinical activity score ). Определение тяжести и активности ЭОП крайне важно для решения вопроса о сроках, методах лечения и тактики ведения пациентов.

Любое лечение ЭОП - многокомпонентное, включает медикаментозную терапию, лучевую терапию, хирургическое лечение (ургентное или восстановительное) в различных комбинациях и симптоматическую терапию.

ЭОП - мультидисциплинарная проблема, находящаяся на стыке эндокринологии и офтальмологии. В настоящее время помощь больным с ЭОП недостаточна именно вследствие плохого взаимодействия офтальмологов и эндокринологов. В России очень мало специализированных центров, где пациенты с данной патологией могут получить комплексное лечение. Поздняя диагностика, позднее обращение за квалифицированной помощью, отсутствие стойкой компенсации функциональных нарушений щитовидной железы, ошибки в определении фазы заболевания и выборе метода лечения, отсутствие преемственности и согласованности между офтальмологами и эндокринологами определяют низкую эффективность лечения ЭОП.

Специалисты СЗГМУ им. ИИ Мечникова имеют многолетний опыт оказания помощи при ЭОП, отлажено четкое взаимодействие между врачами разных специальностей, включая офтальмологов, эндокринологов, радиологов и хирургов.

Читайте также: