Токсичность антибиотиков для нервной системы (нейротоксичность)

Обновлено: 09.06.2024

статью в формате PDF

из статьи: «Безопасность и переносимость антибиотиков в амбулаторной практике» О.У. Стецюк, И.В. Андреева, Р.С. Козлов, НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск, Россия; А.В. Колосов, 421-й военный госпиталь Московского военного округа МО РФ, Смоленск, Россия (журнал «Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия» №1, 2011)

Нейротоксические реакции (НТР) при терапии антибактериальными препаратами (АБП) встречаются в 1 - 2% случаев и проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, парестезиями, редко - судорогами и психическими расстройствами. Серьезные НТР пенициллинов и цефалоспоринов (судороги) отмечаются обычно при парентеральном введении высоких доз АБП, особенно у пациентов пожилого возраста, с почечной недостаточностью, при наличии поражений центральной нервной системы (ЦНС) инфекционного, сосудистого или травматического генеза. У стационарных больных также хорошо известна нейро-токсичность аминогликозидов (ототоксичность и вестибулотоксичность, нервно-мышечная блокада), ванкомицина, полимиксина, амфотерицина В. В амбулаторной практике основное значение имеет потенциальная нейротоксичность фторхинолонов. НТР также возможны при терапии метронидазолом, тетрациклинами (синдром псевдоопухоли мозга), сульфаниламидами и изониазидом.

Делирий (или острое психическое расстройство с проявлениями возбуждения, с иллюзиями, галлюцинациями) рассматривается как нередкое осложнение, возникающее в ходе госпитализации пациента. Хотя приём лекарственных препаратов — это известная причина делирия, антибиотики на настоящий момент являются нераспознанным классом лекарственных средств, вызывающих делирий. Результаты обзора, посвящённого данной проблеме, опубликованы в февральском номере журнала Neurology.

Несмотря на то, что серьёзные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) со стороны центральной нервной системы, возникающие на фоне применения антибиотиков, возникают достаточно редко, а энцефалопатия является очень малой частью такого рода НЛР, в одном недавно опубликованном исследовании было показано, что частота развития энцефалопатии у пациентов в критическом состоянии достигает 15% и что чаще всего она ассоциирована с применение цефалоспорина IV поколения цефепима.

Для выполнения нового обзора исследователи провели поиск литературы и идентифицировали 391 случай за период с 1946 по 2013 гг., в котором были описано возникновение у пациентов делирия или нарушения когнитивной функции или сознания после начала антибактериальной терапии, с уменьшением интенсивности возникших НЛР со стороны ЦНС после прекращения лечения антибиотиком. В обзор не включались данные о пациентах, у которых энцефалопатия отмечалась до начала антибактериальной терапии.

Вероятность того, что именно антибиотик явился причиной развития данного нежелательного эффекта, определялась с использованием Шкалы вероятности развития нежелательных лекарственных реакций Naranjo (Naranjo Adverse Drug Reaction Probability Scale). Среди пациентов 54% составили мужчины, средний возраст — 54 года. Всего во включённых в обзор случаях использовалось 54 различных антибактериальных препарата, относящихся к 12 классам.

При проведении оценки разнообразия клинических характеристик случаев возникновения поражений ЦНС на фоне АБ терапии, было выделено 3 отдельных клинических синдрома антибиотик-ассоциированной энцефалопатии (ААЭ):

Вне этих 3 типов ААЭ находится изониазид, который приводит к возникновению симптомов спустя недели и даже месяцы после начала применения препарата и характеризуется развитием психоза. Судороги на фоне применения изониазида возникают редко, однако на ЭЭГ обычно обнаруживаются отклонения. В данное описание не включены случаи интоксикации изониазидом, связанные с его передозировкой.

Клиницистам следует помнить о возможности развития антибиотик-ассоциированной энцефалопатии, а характеристики перечисленных типов нейротоксичности антибиотиков могут помочь правильно и своевременно установить диагноз ААЭ, вовремя отменить причинно-значимый антибактериальный препарат и сократить продолжительность делирия у пациента.

Нейротоксичность в виде полиневритов, нервно-мышечного блока характерна для аминогликозидных антибиотиков, полимиксинов, линкозамидов, ристомицина, амфотерицина В. Нарушение зрения: азтреонам, изониазид, хлорамфеникол, этамбутол. Нарушение вкуса: этионамид, ампициллин, амфотерицин В, метронидазол, тетрациклин, этамбутол, цефамандол. Судороги: азтреонам, имипенем, метронидазол, налидиксовая кислота, пенициллины (в больших дозах), пиперациллин, фторхинолоны (у пожилых больных или в сочетании с теофиллином). Галлюцинации: циклосерин, хлорамфеникол, гентамицин, изониазид, налидиксовая кислота, тобрамицин, ципрофлоксацин. Парестезии: колистин, полимиксин В, стрептомицин, хлорамфеникол. Периферическая нейропатия: полимиксин В, изониазид, метронидазол, нитрофурантоин. Ототоксичность: аминогликозиды (гентамицин), ванкомицин (клинические проявления нейротоксичности: [1] слуховые расстройства: снижение слуха - 2 - 12 %; глухота - < 0,5 %; [2] вестибулярные расстройства (1 - 3 %): тошнота, рвота, головокружение, неустойчивая походка, нистагм). Факторы риска: почечная недостаточность, пожилой возраст, сочетанное применение аминогликозидов и петлевых диуретиков (этакриновая кислота, в меньшей степени фуросемид). Лечение: отмена антибиотика, посиндромная терапия с использованием препаратов группы дифенина (пипольфен), сосудистой и метаболической терапии (читать полный текст статьи [читать] или [читать]).

из статьи «К вопросу о вестибулотоксическом действии антибиотиков-аминогликозидов» А.А. Вавилова, Г.А. Кочергин; Всерос-сийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург (РМЖ [Оторино-ларингология], №6, 2017)

Понятие нейротоксичности используется и в более широком смысле, для обозначения нарушений, вызываемых препаратами в различных отделах нервной системы. Так, A. Bischoff et al. (1977) сообщают о развитии обратимой энцефалопатии у 4-х пациентов, получавших лечение гентамицином. I. Watanabe et al. (1978) обнаружили на аутопсии у больного менингитом, получавшего парентерально и интратекально терапию гентамицином, поражение структур моста и среднего мозга в виде исчезновения аксонов нервных клеток, гибели астро- и олигодендроцитов. В исследованиях выявлено, что наиболее подвержены нейротоксическому действию пациенты с уже имеющимися заболеваниями центральной нервной системы и лица старшего возраста [читать].

Вестибулотоксическое действие антибиотиков-аминогликозидов (на laesus-de-liro.livejournal. com) [читать]

статья «Классовые эффекты фторхинолонов: дисгликемия и психические нарушения» А.В. Кузьмина, А.Р. Титова, Т.С. Поликарпова, И.Л. Асецкая, В.А. Поливанов; ЦМЭБРИЛС ФГБУ ИМЦЭУАОСМП Росздравнадзора, Москва (журнал «Лечащий врач» №10, 2018) [читать]

Токсичность антибиотиков для нервной системы (нейротоксичность)

Thomas представил обширный обзор нейротоксических эффектов антибактериальной терапии. Пенициллины, цефалоспорины, хинолоны и карбопенемы, в частности имипенем, являются антагонистами тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Изониазид выступает в роли антагониста пиридоксина и истощает его запас.

Токсическое поражение зрительного нерва при лечении этамбутолом, вероятно, связано с хелатированием цинка. Нервно-мышечные синдромы, наблюдаемые при применении аминогликозидов, полимиксинов и тетрациклинов, включают в себя как пресинаптический (например, в случае тобрамицина), так и постсинаптический (например, в случае применения нетилмицина) компоненты; здесь могут быть важны снижение доступности кальция в синапсах или ингибирование трансмембранного кальциевого тока.

Аминогликозиды и ванкомицин оказывают непосредственное токсическое действие на волосковые клетки внутреннего уха, что коррелирует с высокими концентрациями антибиотиков в окружающей эти рецепторы перилимфе. Аминогликозиды вступают в реакцию с полифосфоинозитидами в мембранах волосковых клеток, что приводит к потере магния, необходимого для различных ферментативных процессов.

Бета-лактамные антибиотики могут проявить нейротоксичность уже на ранних стадиях клинического применения. Это демонстрируют как опыты на животных, так и исследования in vitro срезов гиппокампа. Подоболочечное введение (например, более 10 000 ЕД бензилпенициллина ежедневно) и местное нанесение оказывают максимальное эпилептогенное действие на лабораторных животных.

К факторам, предрасполагающим к нейротоксичности, относятся высокие внутривенные дозы (например, 30—40 млн ЕД бензилпенициллина в сутки), почечная гипофункция, нарушения гематоэнцефалического барьера, искусственное кровообращение, возраст старше 50 лет, предшествовавшее заболевание центральной нервной системы, одновременное применение веществ, способных понижать иктальный порог (например, теофиллина и ципрофлоксацина), а также нефротоксичных лекарств.

К клиническим проявлениям относятся миоклония, припадки, спутанность сознания, галлюцинации, энцефалопатия, нистагм и ажитация. Нейротоксичные свойства отмечены у большинства клинически используемых агентов, включая бензилпенициллины, ампициллин, амоксициллин, оксациллин, нафциллин, карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, цефалоридин, цефалотин, цефонизид, цефалексин, цефметазол, цефацетрил, цефотаксим, цефуроксим, моксалактам и имипенем/циластин.

Сообщалось, что цефтазидим вызывает галлюцинации, спутанность сознания, энцефалопатию и эпилептический статус с абсансами, ампициллин потенцирует слабость при миастении, а введение бета-лактамов под твердую оболочку спинного мозга чревато адгезивным арахноидитом. Последний способ применения сейчас практикуют только в исключительных случаях.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Проанализированы данные литературы о частоте и проявлениях нейротоксического действия на центральную и периферическую нервную систему ряда антимикробных препаратов. Выделены предрасполагающие факторы к развитию нейротоксичности и группы риска. Описаны механизмы нейротоксического действия фторхинолонов, аминогликозидов, оксазолидинонов и ряда противотуберкулёзных препаратов. Особое внимание уделено противотуберкулёзным препаратам в связи с необходимостью комплексного применения нескольких препаратов со сходным профилем безопасности. Обоснована необходимость раннего выявления нейротоксичности лекарственных средств и комплексных схем для минимизации побочных эффектов, своевременной коррекции и полноценного лечения пациентов.

Ключевые слова

Раскрытие информации о конфликте интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о статье:

Депонировано (дата): 26.08.2020

Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись статьи.

Информация о рецензировании:

"Антибиотики и Химиотерапия" благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы.

Комментарий редакции:

В случае возникновения разночтений в тексте или расхождений в форматировании между pdf-версией статьи и её html-версией приоритет отдаётся pdf-версии.

Об авторах

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний»
Россия

Можокина Галина Николаевна — д. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории инфекционной иммунологии, патологии и биотехнологии

127473 Москва, ул. Достоевского, 4, корп. 2.

Самойлова Анастасия Геннадьевна — д. м. н., заместитель директора по науке

Список литературы

1. Bangert M.K., Hasbun R. Neurological and Psychiatric Adverse Effects of Antimicrobials. CNS Drugs 2019 Aug; 33 (8): 727-753.

2. Warstler A., Bean J. Antimicrobial-induced cognitive side effects. Ment Health Clin 2016; 6 (4): 207-214.

3. Grill M.F., Maganti R.K. Neurotoxic Effects Associated With Antibiotic Use: Management Considerations. Br J Clin Pharmacol 2011; 72 (3): 381-393.

4. Stahlmann R., Lode H. Safety considerations of fluoroquinolones in the elderly: An update. Drugs Aging 2010; 27: 193-209.

5. Bandettini di Poggio M., Anfosso S., Audenino D., Primavera A. Clarithromycin-induced neurotoxicity in adults. J Clin Neurosci 2011; 18: 313-318.

6. ПОСТНИКОВ С.С., КОСТЫЛЕВА М.Н., ГРАЦИАНСКАЯ А.Н., ЕРМИЛИН А.Е. И ДР. Нейротоксичность лекарств. Качественная клиническая практика. — 2017. — № 4. — С. 68-72. / Postnikov S.S., Kostyleva M.N., Gratsianskaya A.N., Ermilin A.E. i dr. Nejrotoksichnost' lekarstv. Kachestvennaya klinicheskaya praktika 2017; 4: 68-72. [in Russian]

7. Bhattacharyya S., Darby R., Berkowitz A.L. Antibiotic-induced neurotoxicity. Curr Infect Dis Rep 2014; 16: 448.

8. Bhattacharyya S., Darby R.R., Raibagkar P., Gonzalez Castro L.N., Berkowitz A.L. Antibiotic-associated encephalopathy. Neurology 2016 Feb; 17.

10. Sowell R.S., Pinner N. A. Quinolone Neurotoxicity: How to Avoid or Minimize the Risk. Patient Care 2009; 49: 17.

11. КУЗЬМИНА А. В., ТИТОВА А. Р., ПОЛИКАРПОВА Т. С., АСЕЦКАЯ И. Л, ПОЛИВАНОВ В. А. Классовые эффекты фторхинолонов: дисгликемия и психические нарушения. Лечащий врач. — 2018. — № 10. — С. 87-90. / Kuz'mina A. V., Titova A. R., Polikarpova T. S., Asetskaya I. L,. Polivanov V. A. Klassovye effekty ftorkhinolonov: disglikemiya i psikhicheskie narusheniya. Lechashchij Vrach 2018; 10: 87-90. [in Russian]

12. Rezaei N.J., Bazzazi A.M., Naseri Alavi S.A. Neurotoxicity of the antibiotics: A comprehensive study. Neurol India 2018; 66: 1732-1740.

13. Kamath A. Fluoroquinolone induced neurotoxicity: A review. J Adv Pharm Edu Res 2013; 3: 72-75.

14. Ilgin S., Can O.D., Atli O., Ucel U.I., Sener E., Guven I. Ciprofloxacininduced neurotoxicity: Evaluation of possible underlying mechanisms. Toxicol Mech Methods 2015; 25: 374-381.

15. Fletcher J., Aykroyd L.E., Feucht E.C., Curtis J.M. Early onset probable linezolid-induced encephalopathy. J Neurology 2010; 257: 433-435.

16. Kishor K., Dhasmana N., Kamble S.S., Sahu R.K. Linezolid Induced Adverse Drug Reactions — An Update. Curr Drug Metab 2015; 16 (7): 553-559.

17. ВАВИЛОВА А.А., КОЧЕРГИН Г.А. К вопросу о вестибулотоксическом действии антибиотиков-аминогликозидов. РМЖ. 2017. — № 6. — С. 435-438. / Vavilova A.A., Kochergin G.A. K voprosu o vestibulotoksicheskom dejstvii antibiotikov-aminoglikozidov. RMZh 2017; 6: 435-438. [in Russian]

18. Barnhill A.E., Brewer M.T., Carlson S.A. Adverse effects of antimicrobials via pre- dictable or idiosyncratic inhibition of host mitochondrial components. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56 (8): 4046-4051.

19. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулёза органов дыхания. М.: 2014. — 43 с. / Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lechenijyu tuberkuleza organov dykhaniya. M.: 2014; 43. [in Russian]

20. Kass J.S., Shandera W.X. Nervous system effects of antituberculosis therapy. CNS Drugs 2010 Aug; 24 (8): 655-667.

21. ТЮЛЬКОВА Т. Е. Влияние пиридоксина и препаратов гидразида изоникотиновой кислоты на нервную систему при лечении туберкулёза. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2018. — Т. 96. — № 11. — С. 69-73. / Tjyul'kova T. E. Vliyanie piridoksina i preparatov gidrazida izonikotinovoj kisloty na nervnujyu sistemu pri lechenii tuberkuleza. Tuberkulez i Bolezni Legkikh 2018; 96: 11: 69-73. [in Russian]

22. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Издание третье. М.: 2015. — 68 с. / Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lechenijyu tuberkuleza organov dykhaniya s mnozhestvennoj i shirokoj lekarstvennoj ustojchivost'jyu vozbuditelya. Izdanie tret'e. M.: 2015; 68. [in Russian]

23. Kwon H.M., Kim H.K., Cho J., Hong Y.H., Nam H. Cycloserine-induced encephalopathy: evidence on brain MRI. Eur J Neurol 2008; 15: 60-61.

24. Kim S., Kang M., Cho J.H., Choi S. Reversible magnetic resonance imaging findings in cycloserine-induced encephalopathy: A case report. Neurology Asia 2014; 193: A3792.

25. Jain M., Lewis C., Moriarty M., Hussain S. Neuropsychiatric toxicity of cycloserine in multidrug tuberculosis patient with reversible MRI changes. Am J Respir Crit Care Med 2016; 19 (4): 417-419.

26. Иванова Д.А., Заруди Ж.Х., ИвановаТ.И. Периферическая полиневропатия на фоне противотуберкулёзной химиотерапии. Туберкулёз и социально значимые заболевания. — 2014. — № 3. — С. 58-64. / Ivanova D.A., Zarudi Zh.Kh., IvanovaT.I. Perifericheskaya polinevropatiya na fone protivotuberkuleznoj khimioterapii. Tuberkulez i Sotsial'no Znachimye Zabolevaniya 2014; 3: 58-64. [in Russian]

27. БАЛАСАНЯНЦ Г. С., СУХАНОВ Д. С. Побочные действия противотуберкулёзных препаратов и методы их устранения. Изд. 3-е дополненное. СПб.: 2014. — 64 с. / Balasanyants G. S., Sukhanov D. S. Pobochnye dejstviya protivotuberkuleznykh preparatov i metody ikh ustraneniya. Izd. 3-e dopolnennoe. SPb.: 2014; 64. [in Russian]

28. ИВАНОВА Д. А., БОРИСОВ С. Е. Спектр и факторы риска нежелательных побочных реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулёзом. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2017. — Т. 95. — № 6. — С. 22-29. / Ivanova D. A., Borisov S. E. Spektr i faktory riska nezhelatel'nykh pobochnykh reaktsij pri lechenii vpervye vyyav- lennykh bol'nykh tuberkulezom. Tuberkulez i Bolezni Legkikh 2017; 95: 6: 22-29. [in Russian]

29. ТОКТОГОНОВА А. А. Частота и характер побочных реакций на противотуберкулёзные препараты второго ряда у больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2017. — Т. 95. — № 10. — С. 63-67./ Toktogonova A. A. Chastota i kharakter pobochnykh reaktsij na protivotuberkuleznye preparaty vtorogo ryada u bol'nykh tuberkulezom s mnozhestvennoj lekarstvennoj ustojchivost'jyu vozbuditelya. Tuberkulez i Bolezni Legkikh 2017; 95: 10: 63-67. [in Russian]

30. ЩЕГЕРЦОВ Д. Ю., ФИЛИНЮК О. В., БУЙНОВА Л. Н., ЗЕМЛЯНАЯ Н. А., КАБАНЕЦ Н. Н., АЛЛИЛУЕВ А. С. Нежелательные побочные реакции при лечении больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2018. — Т. 96. — № 3. — С. 35-43. / Shchegertsov D. Jyu., Filinjyuk O. V., Bujnova L. N., Zemlyanaya N. A., Kabanets N. N., Alliluev A. S. Nezhelatel'nye pobochnye reaktsii pri lechenii bol'nykh tuberkulezom s mnozhestvennoj lekarstvennoj ustojchivost'jyu vozbuditelya. Tuberkulez i Bolezni Legkikh 2018; 96: 3: 35-43. [in Russian]

31. Abbate E., Vescovo M., Natiello M., Cufre´ M. et al. Successful alternative treatment of extensively drug-resistant tuberculosis in Argentina with a combination of linezolid, moxifloxacin and thioridazine. Antimicrob Chemother 2012 Feb; 67 (2): 473-477.

32. Singla R., Caminero J.A., Jaiswal A., Singla N., Gupta S., Bali R.K., Behera D. Linezolid: an effective, safe and cheap drug for patients failing multidrug-resistant tuberculosis treatment in India. Eur Respir J 2012 Apr; 39 (4): 956-962.

33. Koh W.J., Kang .YR., Jeon K., Kwon O.J., Lyu J., Kim W.S., Shim T.S. Daily 300 mg dose of linezolid for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: updated analysis of 51 patients. Antimicrob Chemother 2012 Jun; 67 (6): 1503-1507.

34. Sotgiu G., Centis R., D'Ambrosio L., Alffenaar J.W., Anger H.A., Caminero J.A. et al. Efficacy, safety and tolerability of linezolid containing regimens in treating MDR-TB and XDR-TB: Systematic review and metaanalysis. Eur Respir J 2012; 40:1430-1442.

35. СКРЯГИНА Е. М., ГУРЕВИЧ Г. Л., СОЛОДОВНИКОВА В. В., ДЮСЬМИКЕЕВА М. И., СЕТКИНА С. Б., ЖУРКИН Д. М. Опыт применения новых режимов лечения туберкулёза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя в Республике Беларусь. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2018. — Т. 96. — № 8. — С. 5-14. / Skryagina E. M., Gurevich G. L., Solodovnikova V. V., Djyus'mikeeva M. I., Setkina S. B., Zhurkin D. M. Opyt primeneniya novykh rezhimov lecheniya tuberkuleza s mnozhestvennoj i shirokoj lekarstvennoj ustojchivost'jyu vozbuditelya v Respublike Belarus'. Tuberkulez i Bolezni Legkikh 2018; 96: 8: 5-14. [in Russian]

Читайте также: