Трансплантация печени при гепатоцеллюлярном раке. Принципы

Обновлено: 06.05.2024

Гепатит В — потенциально опасное для жизни инфекционное заболевание печени, возбудителем которого является вирус гепатита В (ВГВ). Это заболевание представляет собой серьезную проблему здравоохранения во всем мире. Инфекция может переходить в хроническую форму с высоким риском летального исхода от цирроза и рака печени.

Существует безопасная и эффективная вакцина, которая обеспечивает защиту от гепатита В на уровне 98–100%. Профилактика вирусного гепатита В позволяет предотвратить развитие таких осложнений, как хронический гепатит и рак печени.

Бремя гепатита В является наиболее тяжелым в Регионе ВОЗ для стран Западной части Тихого океана и Африканском регионе ВОЗ, где хроническим гепатитом В страдают соответственно 116 миллионов и 81 миллион человек. Шестьдесят миллионов человек инфицированы в Регионе Восточного Средиземноморья, 18 миллионов — в Регионе Юго-Восточной Азии, 14 миллионов — в Европейском регионе ВОЗ и 5 миллионов — в Регионе ВОЗ для стран Америки.

Передача инфекции

В высокоэндемичных районах гепатит В наиболее часто передается либо от матери ребенку при родах (перинатальная передача), либо в результате горизонтальной передачи (контакт с зараженной кровью), особенно между инфицированными и неинфицированными детьми в первые пять лет жизни. У грудных детей, инфицированных от матери, или детей, заразившихся возрасте младше 5 лет, очень часто развивается хроническая инфекция.

Гепатит B также передается в результате укола иглой, нанесения татуировок, пирсинга и контакта с инфицированной кровью и биологическими жидкостями, включая слюну, менструальные и вагинальные выделения и семенную жидкость. Передача инфекции может также происходить при повторном использовании зараженных игл и шприцев или колюще-режущих предметов в медицинских учреждениях или в бытовых условиях, а также среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики. Вирус гепатита В может передаваться половым путем, особенно у невакцинированных лиц, имеющих несколько половых партнеров.

Хронический гепатит В развивается менее чем у 5% людей, заразившихся во взрослом возрасте, и примерно у 95% инфицированных в младенчестве и раннем детстве. Это подтверждает необходимость усиления мер по вакцинации детей грудного и младшего возраста и уделения им первоочередного внимания.

Вирус гепатита В способен выживать вне организма человека по меньшей мере в течение семи дней. В течение этого времени вирус сохраняет способность вызывать инфекцию в случае попадания в организм человека, который не защищен вакциной. Продолжительность инкубационного периода гепатита B колеблется от 30 до 180 дней. Вирус обнаруживается в крови в течение 30–60 дней после инфицирования и способен персистировать в организме, вызывая хронический гепатит В, особенно при заражении в младенчестве или детстве.

Симптомы

В большинстве случаев первичная инфекция имеет бессимптомное течение. Тем не менее у некоторых пациентов возникают острые состояния с выраженными симптомами, которые сохраняются в течение нескольких недель и включают в себя желтушное окрашивание кожи и склер глаз (желтушность), потемнение мочи, сильную слабость, тошноту, рвоту и боли в брюшной полости. В редких случаях острый гепатит может привести к развитию острой печеночной недостаточности с риском летального исхода. В результате инфицирования ВГВ у некоторых лиц могут развиваться долгосрочные осложнения — прогрессирующие заболевания печени, такие как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, которые вызывают высокую заболеваемость и смертность.

Коинфекция ВИЧ-ВГВ

Около 1% людей, живущих с ВГВ-инфекцией (2,7 миллиона человек), также инфицированы ВИЧ. При этом средняя распространенность ВГВ-инфекции среди ВИЧ-инфицированных в мире составляет 7,4%. С 2015 г. ВОЗ рекомендует назначать лечение всем пациентам, у которых диагностирована ВИЧ-инфекция, независимо от стадии заболевания. Тенофовир, который входит в состав комбинированных курсов лечения, рекомендованных в качестве терапии первой линии при ВИЧ-инфекции, также активен против ВГВ.

Диагностика

На основе только клинической картины провести дифференциацию между гепатитом В и вирусными гепатитами других типов невозможно, поэтому крайне важным является лабораторное подтверждение диагноза. Для диагностики и мониторинга пациентов с гепатитом В существует несколько методов лабораторного исследования крови. Их можно использовать для дифференциальной диагностики острых и хронических инфекций. Для обеспечения безопасности крови и предотвращения случайной передачи вируса ВОЗ рекомендует проводить систематическое тестирование всей донорской крови на гепатит В.

По состоянию на 2019 г. о наличии у них инфекции знали 30,4 миллиона человек (примерно 10,5% всех людей, живущих с гепатитом B), при этом 6,6 миллиона человек, которым был поставлен диагноз (22%), получали лечение. Согласно последним оценкам ВОЗ, в 2019 г. доля детей в возрасте младше пяти лет, страдающих хроническим гепатитом В, сократилась до чуть менее 1%, тогда как в период с 1980-х до начала 2000-х гг. их доля составляла около 5%.

При высоких уровнях серопревалентности поверхностного антигена гепатита B у населения (определяемых как серопревалентность HBsAg > 2% или > 5%) ВОЗ рекомендует, чтобы все взрослые имели доступ к тестированию на HBsAg и имели возможность его проведения в сочетании с получением услуг по профилактике и лечению при необходимости.

Лечение

Специфического лечения при остром гепатите В не существует. Поэтому медицинская помощь заключается в поддержании физического комфорта и надлежащего нутритивного баланса, включая восполнение потерь жидкости, вызванных рвотой и диареей. Крайне важно воздерживаться от неоправданного назначения лекарственных препаратов. Следует избегать применения ацетаминофена, парацетамола и противорвотных препаратов.

При хроническом гепатите В может назначаться медикаментозное лечение, в том числе пероральные противовирусные препараты. Лечение позволяет замедлить процесс развития цирроза печени, снизить риск развития рака печени и повысить показатели долгосрочной выживаемости больных. По оценкам ВОЗ, в 2021 г. от 12% до 25% людей с хроническим гепатитом В нуждаются в медикаментозном лечении в зависимости от условий и критериев отбора.

ВОЗ рекомендует назначать пероральные препараты тенофовир или энтекавир, которые являются наиболее эффективными средствами для супрессии репликации вируса гепатита В. Большинство пациентов, которые начинают лечение от гепатита В, должны продолжать его на протяжении всей жизни.

В странах с низким уровнем дохода большинство пациентов с раком печени умирают в течение нескольких месяцев после постановки диагноза. В странах с высоким уровнем дохода пациенты обращаются в стационарные учреждения на более ранних стадиях заболевания, и жизнь таких пациентов удается продлить на несколько месяцев или лет с помощью хирургического вмешательства и химиотерапии. В странах с высоким уровнем дохода людям с циррозом или раком печени иногда с переменным успехом проводится трансплантация печени.

Профилактика

ВОЗ рекомендует прививать от гепатита В всех новорожденных как можно скорее после рождения, по возможности в первые 24 часа жизни, с последующим введением двух или трех доз вакцины с промежутком не менее четырех недель для полной вакцинации. Приобретенный иммунитет сохраняется на протяжении как минимум 20 лет и, вероятно, в течение всей жизни. ВОЗ не рекомендует проводить повторные прививки лицам, прошедшим трехдозовую вакцинацию.

Помимо вакцинации грудных детей, ВОЗ рекомендует назначение профилактического курса противовирусной терапии для предупреждения передачи гепатита В от матери ребенку. Передачу вируса можно предотвратить также с помощью мер по обеспечению безопасности крови и соблюдения правил безопасного секса, включая сведение к минимуму числа половых партнеров и использование барьерной контрацепции (презервативов).

Деятельность ВОЗ

В мае 2016 г. Всемирная ассамблея здравоохранения приняла первую Глобальную стратегию сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016–2020 гг. В стратегии подчеркивается важнейшая роль обеспечения всеобщего охвата услугами здравоохранения и сформулированы целевые показатели, согласованные с Целями в области устойчивого развития. Стратегия предполагала достижение цели элиминации вирусного гепатита как проблемы общественного здравоохранения к 2030 г. (определяемой как сокращение на 90% числа новых случаев хронических инфекций и снижение смертности на 65% по сравнению с исходными показателями 2015 г.) и включала план действий по достижению элиминации путем осуществления основных стратегий профилактики, диагностики, лечения и работы с населением. В мае 2022 г. семьдесят пятая сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения приняла к сведению ряд новых комплексных глобальных стратегий сектора здравоохранения в отношении ВИЧ, вирусного гепатита и инфекций, передаваемых половым путем, на период 2022–2030 гг. На основе этих предыдущих и вновь принятых стратегий многие государства-члены разработали всеобъемлющие национальные программы по борьбе с гепатитом и стратегии по достижению его элиминации, руководствуясь глобальной стратегией сектора здравоохранения.

Для оказания поддержки странам в достижении глобальных целей по элиминации гепатита, поставленных в рамках Повестки дня в области устойчивого развития на период до 2030 г., ВОЗ ведет работу в следующих областях:

повышение осведомленности, содействие созданию партнерств и мобилизация ресурсов;
разработка научно обоснованных мер политики и сбор фактических данных для принятия мер;
обеспечение соблюдения принципа справедливости в отношении здоровья в рамках борьбы с гепатитом;
профилактика распространения инфекции; и
расширение охвата услугами по скринингу, оказанию помощи и лечению.

ВОЗ проводит ежегодные мероприятия, приуроченные ко Всемирному дню борьбы с гепатитом (в рамках одной из девяти главных ежегодных кампаний по вопросам здравоохранения), направленные на повышение осведомленности о проблеме вирусного гепатита и понимание ее значимости. В 2022 г. ВОЗ проводит Всемирный день борьбы с гепатитом под лозунгом «Предоставление помощи при гепатите в ближайшей доступности» и призывает упростить процедуры предоставления услуг в отношении вирусного гепатита, обеспечивая их большую доступность для населения.

Трансплантация печени при злокачественных опухолях: от Старзла до наших дней

Текст, сбор материала – Тамара Амелина,
Концепция и редактирование текста – заведующий хирургическим отделением №2 (Трансплантация печени) ФГБУ «НМИЦ ТИО им. В.И. Шумакова», трансплантолог Артем Монахов

Материал создан на средства гранта имени Андрея Павленко

Трансплантация печени изначально была разработана американским хирургом, ученым Томасом Старзлом (Thomas Earl Starzl). Он занимался лечением первичных и вторичных опухолей̆ гепатобилиарной системы. Томас Старзл – автор популярной книги «Puzzle people: memoirs of a transplant surgeon» (прим. перевод с англ. «Люди-паззлы, воспоминания хирурга-трансплантолога»). The Wall Street Journal признала ее одной из лучших книг, описывающих жизнь врача.

Старзла по праву называют «отцом трансплантологии»: в 1967 году он впервые в истории медицины успешно выполнил пересадку печени человеку – трансплантация была сделана полуторагодовалой девочке с неоперабельной формой гепатоцеллюлярного рака.

Этому несомненному успеху предшествовало множество неудач: так было и 1 марта 1963 года, когда Старзл сделал первую попытку пересадки печени человеку. Реципиентом был трехлетний Бенни Солис, родившийся со смертельным для того времени диагнозом – атрезией желчевыводящих путей.

На тот момент Старзл провел 200 пересадок печени собакам, ему удалось добиться нормальных показателей краткосрочной выживаемости. Он также провел четыре пересадки почек между разнояйцевыми близнецами, и все реципиенты к 1963 году прожили минимум четыре месяца.

Старзл писал: «Главная сложность заключалась в самой операции, которая была значительно труднее трансплантации почки. Никакая подготовка не могла помочь в выполнении этой тяжелейшей задачи. Нам потребовалось несколько часов, только чтобы сделать надрез и войти в брюшную полость. Каждый участок ткани содержал маленькие вены под большим давлением, что было связано со сдавлением воротной вены большой печенью. Печень Бенни была покрыта рубцовой тканью, образовавшейся после операций, проведенных ребенку вскоре после его рождения. Кишечник и желудок спаялись с печенью, образуя массивный кровянистый конгломерат. Хуже всего было то, что кровь Бенни не сворачивалась. Факторы, необходимые для этого процесса, практически не определялись. Он истекал кровью, пока мы отчаянно пытались остановить кровотечение. Мы не смогли завершить операцию. Бенни было всего три года, но в его жизни не случилось ни одного счастливого дня. Его зашили и завернули в белую простыню, после того как рыдающая медсестра омыла тело. Из места, наполненного стерильной надеждой, его унесли в холодный и негигиеничный морг. Вскрытие не помогло нам понять, что мы сделали не так. Хирурги долгое время оставались в операционной: все сидели на низких стульях вдоль стен и молчали. Пришли санитарки и стали мыть пол. Нам нужно было готовиться к следующей операции».

Рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома, гепатоцеллюлярный рак, печеночно-клеточный рак) – это злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток печени (гепатоцитов) в результате их трансформации.

Рак печени занимает шестое место по распространенности среди всех злокачественных заболеваний, третье место по причине смерти от рака и первое место по причине смерти пациентов с циррозом печени.

Данная опухоль протекает агрессивно, без лечения прогноз заболевания крайне неблагоприятен, медиана выживаемости составляет порядка 9 месяцев. Наиболее часто гепатоцеллюлярный рак развивается в уже пораженной хроническим заболеванием печени и составляет более 90% злокачественных опухолей при циррозе.

3 июля 1967 года Старзл пересадил печень Джулии Родригез. Этой девятнадцатимесячной пациентке трансплантацию сделали в связи с гепатоцеллюлярным раком, резвившимся на фоне той же билиарной атрезии. Операция прошла успешно, и Старзл думал, что излечил девочку, но три месяца спустя рентген грудной клетки показал метастазы. Через 3,5 и 7 месяцев после трансплантации Старзл удалял Джулии опухоли, но они продолжали появляться. Девочка прожила 400 дней после пересадки печени. И хотя ожидался более долгий срок жизни пациентки, это все равно был успех, и постепенно трансплантация заняла свое место в лечении многих доброкачественных и злокачественных заболеваний печени.

Старзл написал: «Смерть пациентов в результате ранних и более поздних трансплантаций не означает, что пересадка печени убивает. Этим пациентам и так был подписан смертный приговор из-за заболеваний, которые привели их к нам. Даже сегодня я продолжаю получать письма от родителей и других членов семьи. Они всегда начинаются со слов, что я, конечно, не вспомню Джимми или кого-то другого. Они выражают благодарность за предпринятую попытку спасти их ребенка, вместо того чтобы просто позволить ему умереть без какой-либо надежды. Мои оппоненты всегда утверждали, что мы лишаем малышей возможности умереть с достоинством. Родители же этих детей считают, что им подарили шанс на борьбу. Ошибались они только в одном: в том, что я не помню своих пациентов».

Иммуносупрессия

Следующей важной вехой в трансплантологии была публикация в 1981 году в «New England Journal of Medicine» (прим. перевод с англ. «Медицинский журнал Новой Англии») статьи Старзла с результатами годичного использования иммунодепрессанта циклоспорин при трансплантации печени. Далее в 1983 году циклоспорин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, и пересадка печени перестала считаться экспериментальной терапией, страховые компании начали покрывать затраты на эту операцию.

Позднее Старзл также стал применять новый иммунодепрессант такролимус, который стал применяться чаще, чем циклоспорин, и который до сих пор используется при трансплантации органов.

В конце 80-х в Питтсбурге под руководством Старзла разрабатывались и применялись мультивисцеральные или “кластерные” трансплантации для лечения злокачественных новообразований брюшной полости. Он предлагал пересаживать совместно печень, желудок, поджелудочную железу при тяжелых распространенных раках. Но результаты были неутешительные, потому что когда опухоль прорастает в несколько органов и имеет большой размер, иммуносупрессия, необходимая после любой пересадки, создает благодатную почву для немедленного рецидива опухоли. К тому же, в то время еще не была развита химиотерапия и отсутствовало глубокое понимания механизмов генерализации онкологического прогресса.

В мире тогда было очень мало трансплантационных центров, нагрузка в больнице Старзла была огромной – за год он сделал до 500 пересадок печени. Хирурги со всего мира приезжали в Питтсбург, чтобы иметь возможность обучаться у ведущего трансплантолога мира.

Критерии отбора пациентов на трансплантацию

Дальнейшее развитие трансплантации печени в связи с опухолями было неровным. Изначальная концепция Томаса Старзла столкнулась с серьезной проблемой – неприемлемо высокой частотой рецидивов опухоли и, соответственно, неудовлетворительной выживаемостью больных. Объяснить эти неудачи можно слишком запущенными стадиями опухоли, отсутствием критериев отбора пациентов на трансплантацию, несовершенством диагностики и иммуносупрессивной терапии.

Вследствие этого на протяжении трех десятилетий трансплантация печени развивалась как стандартное лечение таких тяжелых заболеваний как цирроз, острая печеночная недостаточность и др.

Тем не менее, цирроз нередко сопровождается развитием в печени гепатоцеллюлярного рака, поэтому в середине 1990-х среди трансплантологов вновь возник интерес к ее применению в качестве возможного метода лечения ГЦР (гепатоцеллюлярный рак) с внедрением критериев отбора пациентов.

Первыми и наиболее востребованными стали Миланские критерии, разработанные Винченцо Маззаферро (V. Mazzaferro и соавт.) – их суть в том, что хороших результатов, вплоть до излечения, можно достичь, если оперировать только тех больных, у которых не более трех опухолей диаметром не более 3 см или одна опухоль диаметром не более 5 см. В таких случаях пятилетняя выживаемость достигает 70-85% с частотой рецидива менее 15%.

В 1996 г. Mazzaferro и соавт. опубликовали в New England Journal of Medicine ретроспективное исследование 48 больных, которым была трансплантирована печень по поводу ГЦР. При соблюдении Миланских критериев удавалось достичь четырехлетней безрецидивной выживаемости 92%. Эти результаты сравнимы с трансплантацией печени пациентам без онкологических заболеваний.

Конечно, Миланские критерии сильно ограничивали число кандидатов на трансплантацию печени, так как по статистике гепатоцеллюлярный рак диагностируется обычно на более поздних стадиях.

В широкую клиническую практику также вошла Барселонская классификация, BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), алгоритмы на основе которой были приняты как стандарт в большинстве западных гепатологических центров. Классификация ориентирована на Миланские критерии, но кроме объема опухолевого поражения данная учитывает физиологический статус и тяжесть цирроза.

Однако и эта классификация подвергается определенной критике, поскольку критерии для трансплантации также достаточно строгие.

Балльные критерии отбора пациентов на трансплантацию печени

Многие трансплантологи работали в направлении осторожного расширения этих строгих критериев отбора, но некоторые трансплантологи, особенно в странах Азии, где рак печени встречается достаточно часто, придерживалась более либерального подхода в отношении отбора пациентов. Гонконгская группа предложила новую схему лечения, в которой оперативное вмешательство проводится почти на всех стадиях заболевания.

Началось стремительное развитие различных подходов к критериям отбора пациентов на трансплантацию печени, и к настоящему времени в литературе их описано не менее 40.

В 2001 г. группа ученых Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) первой расширила строгие Миланские критерии, увеличив допустимый размер опухоли на 1,5 см (один узел не более 6,5 см или 2-3 узла не более 4,5 см и суммарный диаметр узлов не более 8 см). Применение критериев UCSF значительно увеличило число кандидатов для трансплантации печени среди пациентов с ГЦР при сопоставимой с Миланскими критериями ранней и отдаленной выживаемостью. Но дальнейшее расширение показаний к трансплантации печени при ГЦР не приводило к улучшению показателей выживаемости.

Выбор оптимальных критериев отбора пациентов на трансплантацию оказался чрезвычайно сложным. С одной стороны, показатели пятилетней выживаемости являются наиболее убедительным аргументом в пользу выбора Миланской или Барселонской модели в условиях постоянного дефицита донорских органов. С другой – использование расширенных критериев оценки опухолевого поражения представляет реальный шанс если не на выздоровление, то на существенное увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов.

Междисциплинарный подход

Врачи ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского” в статье « Современные принципы лечения гепатоцеллюлярного рака» подчеркнули: «Успешное лечение ГЦР требует междисциплинарного подхода, включающего участие гастроэнтерологов-гепатологов, онкологов, хирургов, специалистов по рентгенэндоваскулярным технологиям и трансплантологов. […]

В большинстве наблюдений ГЦР (гепатоцеллюлярный рак) развивается на фоне ЦП (цирроз печени), и такие пациенты часто нуждаются в ТП (трансплантация печени). Ее проведение не всегда возможно и зависит от баланса между предполагаемой пользой (продолжительностью жизни) и риском хирургических осложнений, связанных с операцией, увеличением сердечно-сосудистого и общего онкологического риска на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии. […]

Мир активно ищет новые параметры для оценки рисков ТП при ГЦР. Ученые из Университета Торонто (Канада) в 2016 г. опубликовали исследование, в котором к критериям отбора пациентов для ТП в том числе были отнесены расположение опухолевых узлов, отсутствие признаков истощения на фоне онкологического процесса и высокая или умеренная степень дифференцировки опухоли».

Хотя согласно Европейским рекомендациям (2018 г) трансплантация печени подходит лишь для пациентов с ранней стадией заболевания.

На основании комплексного анализа авторами Миланской группы в 2009 г. предложена так называемая концепция Metro-ticket, включающая семь критериев. Новая концепция зарекомендовала себя с положительной стороны, обеспечивая пятилетнюю выживаемость 71%. Дальнейшие исследования в этом направлении привели к появлению критериев Metro-ticket 2.0, позволяющих определять пятилетнюю выживаемость после трансплантации печени более точно.

Опыт ФГБУ «НМИЦ ТИО им. В.И. Шумакова» обнадеживает: с января 2010 по февраль 2020 трансплантация печени с ГЦР выполнена 63 пациентам, из них по Миланским критериям 33 пациентам, по UCSF – 5 пациентам, вне UCSF – 25 пациентам. Пятилетняя выживаемость составила 93,2% (по Миланским критериям), 66,7% (по UCSF) и 54,7% (вне UCSF).

A - общая выживаемость Б - безрецидивная выживаемость

В статье «Результаты трансплантации печени при гепатоцеллюлярном раке: опыт одного центра», опубликованной в журнале «АННАЛЫ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ГЕПАТОЛОГИИ» (2020, том 25, No2), авторы, врачи ФГБУ «НМИЦ ТИО им. В.И. Шумакова», сделали вывод: «Трансплантация печени при печеночно-клеточном раке пациентам, соответствующим МК (Миланские критерии), а также критериям UCSF (Калифорнийские критерии), является эффективным методом с низким уровнем рецидива опухоли. Ряду пациентов может быть выполнена трансплантация печени за пределами Миланских и Калифорнийских критериев. Важную роль в успехе лечения играют морфологические и биологические характеристики опухоли и дифференцированный мультидисциплинарный подход».

Академик РАН, профессор С.В. Готье «Роль трансплантации в лечении злокачественных новообразований печени». Доклад на XI съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, Казань 2020.

Гепатоцеллюлярная Карцинома

Гепатоцеллюлярная карцинома обычно развивается у пациентов с циррозом печени и распространена в регионах с высокой частотой гепатита В и С. Жалобы больных и симптомы заболевания, как правило, неспецифичны. Диагноз основывается на определении уровня альфа-фетопротеина (АФП), результатах визуальных методов и иногда биопсии печени. Для пациентов с высоким риском развития ГЦК иногда рекомендован скрининг, включающий регулярное определение уровня АФП и ультразвуковое исследование. На поздней стадии рака прогноз плохой или синтетическая функция печени плохая, но в случае опухоли небольших размеров, без распространения за границы печени, возможно паллиативное лечение, заключающееся в резекции.

Гепатоцеллюлярная карцинома - наиболее распространенный тип первичного рака печени Первичный рак печени Первичный рак печени обычно представлен гепатоцеллюлярной карциномой. Первые клинические признаки рака печени неспецифичны, что задерживает постановку диагноза. При постановке диагноза на поздних. Прочитайте дополнительные сведения . Около 42 230 новых случаев и около 30 230 смертей в результате первичного рака печени, включая рак внутрипеченочных желчных протоков, прогнозируется в 2019 году в США. Приблизительно три четверти всех таких случаев рака печени будут гепатоцеллюлярной карциномой. Рак печени примерно в 3 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Однако гепатоцеллюлярная карцинома чаще встречается за пределами США, особенно в восточной Азии и в Африке к югу от Сахары, где заболеваемость, как правило, совпадает с географической распространенностью хронического гепатита В Хронический гепатит B Гепатит B является распространенной причиной хронического гепатита. У пациентов симптомы могут отсутствовать или носить неспецифический характер например, усталость и недомогание. Диагноз ставится. Прочитайте дополнительные сведения .

Этиология гепатоцеллюлярной карциномы

Наличие вируса гепатита В повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы > 100 раз среди HBV-носителей. Внедрение ДНК вируса гепатита В в геном хозяина может запускать процесс злокачественного перерождения, даже при отсутствии хронического гепатита или цирроза.

К другим заболеваниям, которые вызывают гепатоцеллюлярную карциному, относятся цирроз печени в результате хронической инфекции вирусом гепатита С Хронический гепатит С Гепатит С является распространенной причиной хронического гепатита. Часто протекает бессимптомно до появления хронического заболевания печени. Диагноз подтверждается при обнаружении положительного. Прочитайте дополнительные сведения , гемохроматоз Наследственный гемохроматоз Наследственный гемохроматоз является генетически обусловленным заболеванием, которое характеризуется чрезмерным накоплением железа (Fe), приводящим к повреждению тканей. Болезнь может проявляться. Прочитайте дополнительные сведения с пятым изданием Руководства по диагностике и статистическому учёту психических расстройств, 5-е издание (Diagnostic. Прочитайте дополнительные сведения

Могут играть роль карциногены окружающей среды; например, считается, что употребление в пищу продуктов, зараженных грибковыми афлатоксинами, повышает заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой в субтропических регионах.

Симптомы и признаки гепатоцеллюлярной карциномы

Чаще всего у клинически стабильных пациентов с циррозом появляется боль в животе, снижение веса, пальпируемое образование в правом подреберье и необъяснимое ухудшение состояния. Может развиваться лихорадка. У некоторых пациентов манифестация гепатоцеллюлярной карциномы проявляется геморрагическим ацитом, шоком или перитонитом в результате кровотечения из опухоли. Иногда выслушивается шум трения брюшины над печенью.

У некоторых больных развиваются системные метаболические осложнения: гипогликемия, эритроцитоз, гиперкальциемия и гиперлипидемия. Эти осложнения могут проявляться клинически.

Диагностика гепатоцеллюлярной карциномы

Измерение уровня альфа-фетопротеина (АФП)

Визуальные методы (КТ, ультрасонография, МРИ)

Клиницисты могут заподозрить гепатоцеллюлярную карциному, если:

пальпируется увеличенная печень,

наблюдается не поддающаяся объяснению декомпенсация хронического заболевания печени,

Однако программы скрининга позволяют врачам выявлять многие гепатоцеллюлярные карциномы до развития симптоматики.

Диагноз основывается на определении уровня АФП и результатах визуальных методов обследования Визуальные исследования печени и желчного пузыря Визуальные методы исследования позволяют точно диагностировать патологию билиарного тракта и важны для определения очаговых повреждений печени (например, абсцесс, опухоль). Они ограничены в. Прочитайте дополнительные сведения 400 нг/мл (400 мкг/л). Высокий уровень АФП редко наблюдается при других заболеваниях, кроме тератокарциномы яичка – опухоли, которая встречается намного реже. Более низкий уровень АФП менее специфичен и может отражать процессы регенерации печени (например, гепатит Обзор хронических гепатитов (Overview of Chronic Hepatitis) Хронический гепатит обычно продолжается > 6 месяцев. Распространенные причины включают вирусы гепатита В и С, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), заболевание печени, связанное с злоупотреблением. Прочитайте дополнительные сведения ). Другие лабораторные тесты, такие как АФП-L3 (изоформа АФП) и дез-гамма-карбоксипротромбин, изучаются как возможные маркеры ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы.

Выбор первого визуального метода диагностики (КТ с контрастным усилением, ультрасонография или МРТ) зависит от предпочтений врача и возможностей учреждения. Контрастная визуализация должна проводиться с трехфазным контрастированием, потому что третья фаза− фаза отсроченного контрастирования −имеет важное значение для рентгенологической диагностики гепатоцеллюлярной карциномы. Селективная ангиография может быть полезна в сомнительных случаях и может применяться для уточнения хода сосудов при подготовке к абляции или резекции.

Рентгенографические критерии, известные как LI-RADS (печеночная визуализация и система данных), используются для диагностики гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) с высокой чувствительностью и ключевыми рентгенографическими признаками, включая наличие артериальной гиперхеминизации, псевдокапсулы вокруг поражения, вымывание контраста при задержке фазовая визуализация и интервал роста поражения по сравнению с предыдущим сканированием (1) Дополнительная информация Гепатоцеллюлярная карцинома обычно развивается у пациентов с циррозом печени и распространена в регионах с высокой частотой гепатита В и С. Жалобы больных и симптомы заболевания, как правило. Прочитайте дополнительные сведения .

Диагноз становится очевидным при выявлении характерных изменений по результатам визуальных методов и повышении уровня АФП. Однако в редких случаях для уточнения диагноза прибегают к биопсии печени Биопсия печени Биопсия печени предоставляет информацию о структуре печени и характере ее повреждения (тип и степень, наличие фиброза); эта информация может быть необходима не только для диагноза, но также. Прочитайте дополнительные сведения под контролем УЗИ или КТ.

Стадирование

Если диагностирована гепатоцеллюлярная карцинома, то обследование обычно включает в себя КТ грудной клетки без контраста, визуализационное исследование портальной вены (если еще не проведено) с помощью МРТ или КТ с контрастом для исключения тромбоза, а иногда и остеосцинтиграфия, особенно, если уровень АФП повышен.

Для определения стадии гепатоцеллюлярной карциномы применяются различные системы оценки; ни одна из них не применяется универсально. Одна из систем – система TNM, базирующаяся на следующих критериях (см. таблицу Определение стадии гепатоцеллюлярной карциномы Определение стадии гепатоцеллюлярной карциномы* ):

T: количество первичных опухолей, их размеры, прорастание в окружающие органы;

N: поражение регионарных лимфатических узлов;

M: наличие метастазов в другие органы

К латинским буквам T, N и М добавляют цифру (от 0 до 4) для обозначения тяжести злокачественного процесса.

К другим системам оценки относятся классификация по Okuda и Барселонская классификация стадии рака печени. Кроме размера опухоли, регионарного распространения и метастазов, эти системы включают также информацию о тяжести заболевания печени.

Скрининг

Благодаря программам скрининга выявляется все большее количество случаев гепатоцеллюлярной карциномы. Внедрение системы скрининга больных циррозом Цирроз печени Цирроз – финальная стадия печеночного фиброза, который приводит распространенному нарушению печеночной архитектоники. Цирроз характеризуется образованием узлов регенерации, окруженных плотной. Прочитайте дополнительные сведения печени обоснованно, несмотря на то, что эта мера считается противоречивой и, как было показано, не снижает смертность. К часто используемым методам скрининга относится УЗИ каждые 6 или 12 месяцев. Однако, для скрининга у пациентов с ожирением, поскольку чувствительность ультрасонографии у них ограничена, для скрининга следует рассмотреть возможность чередования ультразвука с МРТ или КТ. Многие эксперты советуют проводить скрининг больных с длительно текущей инфекцией гепатита В, даже в отсутствие цирроза печени. В настоящее время считается, что 50% случаев развития нецирротической ГЦК приходится на пациентов с неалкогольным стеатогепатитом Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) Жировая печень – избыточное накопление жира в гепатоцитах. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает простую жировую инфильтрацию (доброкачественное состояние, называемое жировой. Прочитайте дополнительные сведения (НАСГ) (2) Справочные материалы по диагностике Гепатоцеллюлярная карцинома обычно развивается у пациентов с циррозом печени и распространена в регионах с высокой частотой гепатита В и С. Жалобы больных и симптомы заболевания, как правило. Прочитайте дополнительные сведения . Однако, несмотря на это признание, скрининг для таких пациентов пока не рекомендуется.

Справочные материалы по диагностике

1. Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions. Hepatology 61(3):1056-1065. 2015. doi: 10.1002/hep.27304

2. Galle PR, Forner A, Llovet JM, et al: EASL clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 69:182-236, 2018.

Лечение гепатоцеллюлярной карциномы

Трансплантацию проводят, если опухоли соответствуют Миланским критериям (одна опухоль < 5 см или три опухоли < 3 см без сосудистой инвазии и альфа-фетопротеин < 500 мкг/л).

К паллиативным методам и методам, замедляющим рост опухоли, относится абляция (например, химиоэмболизацию печеночной артерии, эмболизация Y90-меченными микросферами [селективная внутренная радиочастотная терапия], трансартериальная эмболизация элюирующими лекарственные средства гранулами, радиочастотная абляция). Эти методы применяются для пациентов, ожидающих трансплантации печени. При небольших опухолях размером < 2 см, радиочастотная абляция (РЧА) является потенциально эффективной.

Если очаг больших размеров ( > 5 см) или при мультифокальной форме с инвазией в портальную вену либо с метастазами (3-я или более тяжелая стадия), прогноз неблагоприятный (например, пятилетняя выживаемость составляет менее 5%). Традиционная системная терапия проводилась сорафенибом, который лишь незначительно улучшает исходы, со средней выживаемостью 10,7 месяцев по сравнению с 7,9 месяцами при использовании плацебо ( 4 Справочные материалы по лечению Гепатоцеллюлярная карцинома обычно развивается у пациентов с циррозом печени и распространена в регионах с высокой частотой гепатита В и С. Жалобы больных и симптомы заболевания, как правило. Прочитайте дополнительные сведения ). Несколько новых химиотерапевтических препаратов на больший срок продлевают выживаемость или вызывают меньше побочных действий, чем сорафениб; к ним относятся леватиниб, регорафениб и иммунотерапевтические препараты, такие как ниволумаб. Выживаемость без прогрессирования заболевания была выше при применении леватиниба, чем при использовании сорафениба, поэтому леватиниб является альтернативной терапией первой линии.

Системная терапия, включая иммунотерапию, быстро совершенствуется и демонстрирует перспективные результаты относительно улучшения исходов ГЦК. Для пациентов с прогрессирующей ГЦК, которые ранее не получали системную терапию, в настоящее время доступны в качестве комбинированной терапии атезолизумаб и бевацизумаб. Атезолизумаб является ингибитором контрольных иммунных точек гуманизированного моноклонального антитела (PD-L1), тогда как бевацизумаб является моноклональным антителом, направленным на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Все больше данных подтверждают, что эти 2 препарата являются препаратами первой линии для системного лечения ГЦК ( 5, 6 Справочные материалы по лечению Гепатоцеллюлярная карцинома обычно развивается у пациентов с циррозом печени и распространена в регионах с высокой частотой гепатита В и С. Жалобы больных и симптомы заболевания, как правило. Прочитайте дополнительные сведения ). Большой мета-анализ, сравнивающий 6290 пациентов с системной химиотерапией первой линии, показал лучшую общую выживаемость с бевацизумабом/атезолизумабом, чем с сорафенибом, ленватинибом или ниволумабом ( 6 Справочные материалы по лечению Гепатоцеллюлярная карцинома обычно развивается у пациентов с циррозом печени и распространена в регионах с высокой частотой гепатита В и С. Жалобы больных и симптомы заболевания, как правило. Прочитайте дополнительные сведения ). Нежелательные явления в группах лечения были схожими. В руководстве Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) от 2020 года рекомендовано использование атезолизумаба и бевацизумаба в качестве препаратов первой линии для лечения пациентов с циррозом печени класса А по системе Чайлд-Пью и состоянием 0–1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ( 7 Справочные материалы по лечению Гепатоцеллюлярная карцинома обычно развивается у пациентов с циррозом печени и распространена в регионах с высокой частотой гепатита В и С. Жалобы больных и симптомы заболевания, как правило. Прочитайте дополнительные сведения ). Из-за повышенного риска кровотечения при приеме этих препаратов пациентам необходимо выполнить перевязку варикозных вен до начала терапии. Иммунотерапия не рекомендуется пациентам с рецидивом ГЦК после трансплантации, поскольку стимуляция иммунной системы хозяина может привести к более высокой частоте отторжения ( 8 Справочные материалы по лечению Гепатоцеллюлярная карцинома обычно развивается у пациентов с циррозом печени и распространена в регионах с высокой частотой гепатита В и С. Жалобы больных и симптомы заболевания, как правило. Прочитайте дополнительные сведения ).

Справочные материалы по лечению

1. Bruix J, Reig M, Sherman M: Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041

2. Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 334 (11): 693-700, 1996. doi: 10.1056/NEJM199603143341104

3. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al: Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the AASLD. Hepatology 68 (2):723-750, 2018. doi: 10.1002/hep.29913

4. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359:378–390, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa0708857

5. Finn RF, Qin S, Ikeda M, et al: Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 382:1894-1905, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915745

6. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al: Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930

8. Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al: The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature. Oncologist 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659

Профилактика гепатоцеллюлярной карциномы

Вакцинация против вируса гепатита В Вакцины против гепатита B (HepB) Вакцина против гепатита В на 80–100% эффективна при профилактике инфекционных заболеваний или клинических проявлениях гепатита В у пациентов, которые заканчивают получать серию вакцинаций. Для. Прочитайте дополнительные сведения в итоге снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, особенно в эндемичных регионах. Также важное значение имеет профилактика цирроза печени любой этиологии (в т.ч. лечение хронического гепатита С Лечение Хронический гепатит обычно продолжается > 6 месяцев. Распространенные причины включают вирусы гепатита В и С, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), заболевание печени, связанное с злоупотреблением. Прочитайте дополнительные сведения , раннее выявление гемохроматоза Диагностика Наследственный гемохроматоз является генетически обусловленным заболеванием, которое характеризуется чрезмерным накоплением железа (Fe), приводящим к повреждению тканей. Болезнь может проявляться. Прочитайте дополнительные сведения с пятым изданием Руководства по диагностике и статистическому учёту психических расстройств, 5-е издание (Diagnostic. Прочитайте дополнительные сведения

Основные положения

Гепатоцеллюлярная карцинома (Hepatocellular carcinoma) обычно является осложнением цирроза печени и наиболее распространена в некоторых частях света, где превалирует гепатит В.

Этот диагноз рассматривается, если медицинский осмотр или диагностическая визуализация обнаруживает увеличение печени, или если наблюдается неожиданное ухудшение хронического заболевания печени.

Гепатоцеллюлярная карцинома диагностируется на основе результатов уровня АФП и диагностической визуализации печени; постановка диагноза осуществляется с использованием КТ грудной клетки без контраста, визуализации портальной вены, а в некоторых случаях сканирования костей.

При соответствии опухолей критериям Милана показана трансплантация печени.

Профилактика предполагает использование вакцины против гепатита В и лечение нарушений, которые могут привести к циррозу.

Дополнительная информация

Ниже следует англоязычный ресурс, который может быть информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.

Современная тактика лечения гепатоцеллюлярного рака

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) – первичная опухоль печени. В структуре онкологической заболеваемости в мире ГЦР занимает 5-е место. В структуре онкологической смертности в мире занимает 3-е место после рака легкого, желудка (2).

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак, гепатит, опухоль, метастазы, инвазия, сорафениб, Нексавар

Рисунок 2. Алгоритм выбора объема хирургического вмешательства у больных ГЦР с сопутствующим циррозом (критерии Makuuchi)

Рисунок 5. Выживаемость больных ГЦР в зависимости от вариантов резекции печени. Общая (А), безрецидивная (В) выживаемость после анатомических и неанатомических резекций печени

Ежегодно в мире регистрируется до 1000000 новых случаев ГЦР, и погибает от этой болезни ежегодно в мире около 600000 человек (3; 7). Заболеваемость очень высока в странах Восточной Азии. Например, в Монголии – 99 случаев на 100000 населения, в Корее 49 случаев на 100000 населения, в Китае 39 случаев на 100000 населения, в Японии 29 случаев на 100000 населения. В странах Африканского региона, включающего в себя Гамбию, Гвинею, Мали, Республику Мозамбик, заболеваемость колеблется от 11 до 20 случаев на 100000 населения, такая же заболеваемость ГЦР в Италии, Испании, латиноамериканских странах. Заболеваемость колеблется от 5 до 10 случаев на 100000 населения во Франции, Германии и Великобритании. Заболеваемость меньше, чем 5 случаев на 100000 населения в России, США, Канаде, в Скандинавских странах (4; 8; 9). Отмечаются также различия в заболеваемости у лиц разных этнических групп, проживающих в одной стране. Например, афроамериканцы заболевают ГЦР чаще, чем другие жители этой страны. Возможно, это связано с миграцией населения из эндемичных по вирусным гепатитам стран (10; 11).

Заболеваемость ГЦР увеличивается с возрастом, и пик заболеваемости приходится на 65 лет (12; 13). В Северной Америке и Восточной Европе (14) за последние 2 десятилетия пик заболеваемости сместился к 50 годам. В западных странах 90% ГЦР развивается на фоне цирроза печени, а в странах Азии и Африки ГЦР возникает в равной степени как у больных с циррозом печени, так и без него (в литературе ГЦР – «De Novo») (4; 15).

По данным отчетов ВОЗ заболеваемость ГЦР в мире ежегодно растет (2) (таблица 1).

Как очевидно из представленной таблицы, заболевают в основном мужчины, например, из 714600 заболевших в 2002 году ГЦР, 71% заболевших оказались мужского пола. Рост заболеваемости ГЦР, возможно, связан со степенью распространенности вирусных гепатитов В и С. По данным центра контроля заболеваемости в Атланте, заболеваемость гепатитом С на будущее десятилетие составит 8 случаев на 10000 населения (10), следовательно, ожидается дальнейший повсеместный рост заболеваемости ГЦР.

Стадирование

На данный момент в литературе имеется множество различных классификаций ГЦР. Самыми распространенными из них являются: Итальянская (CLIP), Японская (Okuda) и Барселонская (BCLC) классификации.

Барселонская клиническая классификация рака печени (Barcelona Clinic Liver Cancer) была создана на основе результатов, полученных в нескольких рандомизированных когортных исследованиях барселонской группой исследователей, и рекомендована Европейским (EASL) и Американским (AASLD) обществами по изучению болезней печени как стандарт для проведения научных исследований и ведения пациентов ГЦР (16; 17).

В этой классификации стадирование основано на трех основных моментах:

статус опухоли (размер и количество опухолевых узлов в печени, наличие или отсутствие макроскопически определяемой инвазии сосудов и наличие внепеченочных метастазов);
функция печени (оценивается по шкале Child-Pugh и портальному давлению);
соматический статус пациента (оценивается по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)).

Этиологический фактор в этой классификации не является столь значимым. В Барселонской классификации для каждой из 5 стадий болезни предусмотрены определенные варианты лечения (рисунок 1).

Пациенты солитарным опухолевым узлом менее 2 см и нормальным портальным давлением (стадия 0) являются оптимальными кандидатами на резекцию печени. Следуя этому алгоритму, радикальное лечение можно провести около 30% пациентов со стадиями 0-А. При наличии макроскопически определяемой сосудистой инвазии опухолью метастазов в лимфатические узлы, метастазов в другие органы либо при неудовлетворительном соматическом статусе пациенты определяются в стадию С. Наилучший в настоящее время результат лечения достигается при назначении препарата Нексавар® (сорафениб) – первого и пока единственного препарата, увеличивающего общую и беспрогрессивную выживаемость у данных пациентов.

Лечебная тактика может изменяться при миграции стадии в пределах данной классификации или возникновении противопоказаний к продолжению проводимого лечения.

Лечение ГЦР. Резекция печени

На данный момент основным методом лечения первичного рака печени остается хирургическое. В литературе продолжает обсуждаться вопрос о возможности проведения резекции печени при наличии в ней сопутствующих патологических процессов, выполнения повторных оперативных вмешательств при выявлении рецидивов и метастазов в оставшейся части печени. При невозможности оперативного вмешательства в связи с выраженными сопутствующими заболеваниями или распространенностью опухолевого процесса используется радиочастотная термоаблация, чрескожная инъекция этанола в опухоль, криодеструкция, трансартериальная химиоэмболизация опухоли и системная химиотерапия.

Учитывая, что ГЦР зачастую развивается на фоне цирроза печени, интересным является взгляд японских ученых на проблему хирургического лечения. Выбор оптимальных кандидатов для хирургического лечения основывается на распространенности болезни и функциональных резервов печени, что позволяет сократить количество послеоперационных осложнений и смертность (35, 36). При отборе пациентов ГЦР с сопутствующим циррозом печени для оперативного лечения в Японии придерживаются критериев Makuuchi (37) (рисунок 2). Основными критериями, определяющими возможный объем резекции печени, являются: характеристики асцита, уровень сывороточного билирубина и результаты клиренс-теста индоциан зеленым (ICG R15).

Тест ICG R15 заключается в динамике очищения крови от индоциана зеленого у пациента через 15 мин. после в/в ведения стандартного количества вещества. Клиническое значение этого теста было представлено в результатах исследования Lau с соавт. (38). При проспективном сравнительном анализе, проведенном для выявления лучшего теста, определяющего функциональный резерв печени у пациентов ГЦР, было установлено, что лучшим является тест с индоцианом зеленым. При оценке функции печени перед выполнением резекции печени восточные исследователи ориентировались на классификацию Чайлд и индоциановый тест, западные центры – на биохимические показатели и классификацию Чайлд. При анализе послеоперационных результатов установлено, что п/о осложнения возникали одинаково часто, однако п/о смертность была больше у западных врачей, а 5-летняя выживаемость лучше у восточных (39; 43).

Тромбоз ветвей портальной вены

Тромбоз ветвей портальной вены является одним из самых плохих прогностических признаков (44; 47). Медиана выживаемости этих больных составляет 2,7 мес., в то время как без портального тромбоза медиана составляет 24,7 мес. (34). Minagawa с соавт. сообщает, что предоперационная трансартериальная химиоэмболизация у больных ГЦР с тромбозом воротной вены приводит к увеличению сроков выживаемости пациентов, если в печени не более 2 узлов, ствол воротной вены не оклюзирован опухолевым тромбом и темп снижения индоциана зеленого за 15 мин. более 20%. Цель химиоэмболизации – прервать быстрый рост опухолевого тромба. При таком подходе к лечению этого контингента однолетняя выживаемость составила 82%, 3- и 5-летняя – 42%, тогда как без операции однолетняя выживаемость составила 7% (48) (рисунок 3).

Повторные резекции печени

Частота рецидивов в течение 5 лет наблюдения после резекции печени по поводу ГЦР, по данным разных авторов, колеблется от 77 до 100% случаев. Рецидив заболевания в сочетании с вирусными гепатитами становится основной причиной смерти больных. Оптимальным методом лечения рецидивов опухоли является повторная резекция печени (49; 50). Исследователи из Японии рекомендуют выполнять повторные резекции печени пациентам, у которых первичная резекция печени выполнялась по поводу солитарного узла, рецидив развился не ранее, чем через 1 год после первой операции и опухоль не затрагивает воротную вену. При соблюдении вышеуказанных условий 5-летняя выживаемость после повторной резекций составила более 80%. При определении показаний к повторным резекциям печени, аналогичным с показаниями к первичной резекции, 5-летняя выживаемость составила менее 40% (51) (рисунок 4).

Анатомические резекции

В 1985 году Makuuchi предложил собственную методику анатомических резекций печени «УЗИ-контролируемые сегментэктомии» (58). Эта техника проста и широко распространена в мире (59; 65). Методика: под контролем интраоперационного УЗИ выполняется пункция необходимой ветви воротной вены, вводится красящее вещество, и по границе прокрашивания паренхимы намечается линия резекции печени. Такие резекции печени при ГЦР теоретически исключают внутрипеченочные гематогенные метастазы и позволяют надеяться на наилучшую безрецидивную выживаемость больных.

Makuuchi и соавт. проанализировали результаты разных вариантов лечения (рисунок 5). В группе пациентов ГЦР после «анатомических» резекций общая 5-летняя выживаемость составила 66%, после «неанатомических» резекций – 35%, безрецидивная выживаемость также достоверно возросла у пациентов из I группы. При этом автор отмечает, что послеоперационная летальность в этих группах сопоставима. Аналогичные результаты получены при других ретроспективных исследованиях (64; 66).

Эмболизация воротной вены

Предоперационная эмболизация воротной вены (ЭВВ) преследует цель гипертрофии печени и уменьшения кровопотери (67). Японский исследователь для того, чтобы показать значимость методики проанализировал 51 случай эмболизации правой ветви воротной вены перед резекцией печени (68). Через 20 дней после эмболизации значение индоцианового теста улучшилось на 4,3%, а левая доля печени увеличилась на 8% (68). Все пациенты перенесли процедуру удовлетворительно. Функция печени восстановилась в течение 1 недели. Послеоперационные осложнения и летальность в этой группе оказались такими же, как и у пациентов без эмболизации. Общая 5-летняя выживаемость группы составила 44%.

Для некоторых пациентов ГЦР, нуждающихся в обширной резекции печени, ЭВВ является необходимой предоперационной процедурой. Также ЭВВ позволяет сократить операционную кровопотерю и отказаться от трансфузии препаратов крови, что, по мнению ряда авторов, увеличивает сроки безрецидивной выживаемости (55, 57).

Трансплантация

В настоящее время трансплантация печени рассматривается как стандарт лечения у пациентов с ранними стадиями ГЦР и сопутствующим циррозом или другими запущенными болезнями печени (52, 53). Трансплантация печени уменьшает риск внутрипеченочного прогрессирования болезни, улучшает функцию органа, позволяет провести максимально полное морфологическое исследование всей печени, позволяет надеяться на увеличение сроков выживания без прогрессирования болезни. Самым большим недостатком трансплантации печени является дефицит донорских органов. Оптимальные кандидаты на трансплантацию определены в 90-х годах – единичный узел менее 5 см или 3 узла, но не более 3 см каждый, без выхода опухоли за пределы печени и сосудистой инвазии (54). Общая 5-летняя выживаемость больных ГЦР с сопутствующим циррозом составляет около 26% после резекции печени и около 65% после трансплантации (34). 5-летняя выживаемость при соблюдении Миланских критериев отбора больных ГЦР на трансплантацию печени, по данным многих центров, составляет более 70% (69; 70). На данный момент рядом исследователей сообщается об аналогичных результатах общей выживаемости у пациентов после трансплантации печени по критериям Университета штата в Сан-Франциско (SFSU) (солитарный узел до 6,5 см, или не более 3 узлов максимальным размером узла 4,5 см и общим размером до 8 см при отсутствии макроскопически определяемой сосудистой инвазии и метастазов опухоли в лимфатические узлы), однолетняя выживаемость составляет более 90%, а 5-летняя – 72% (71). Критерии отбора больных ГЦР на трансплантацию печени продолжают активно изучаться. В своих последних публикациях Мазаферро и соавт. предлагают новую прогностическую модель («до семи» – где семерка либо максимальный размер единичного узла, либо общее количество узлов) в отборе пациентов, чья выживаемость может быть улучшена за счет проведения трансплантации печени (74). 5-летняя выживаемость у данной группы пациентов при отсутствии микроваскулярной инвазии, по данным Мазаферро, составляет 71%, что сопоставимо с результатами трансплантаций при соблюдении Миланских критериев (74). В период ожидания донорского органа для контроля опухолевого процесса может применяться неоадъювантное лечение (ЧЭИ, РЧА, ХЭПА). При сроке ожидания донорского органа более 1 года около 50% больных ГЦР перестают соответствовать критериям для трансплантации органа. При анализе «стоимость-эффективность» метода установлено, что наибольшая эффективность трансплантации достигается при ожидании органа не более 7 мес. (72, 75).

Послеоперационное адъювантное лечение

Muto и соавт. докладывают, что прием ретиноидов увеличивает время до прогрессирования. Пероральное лечение полипреноевой кислотой (polyprenoic acid) после резекции печени значительно сокращает случаи рецидивов ГЦР (69).

Lau и соавт. сообщают, что адъювантное внутриартериальное введение iodine-131-lipiodol (131I-lipiodol) сокращает количество локальных рецидивов и увеличивает время безрецидивной и общей выживаемости больных ГЦР после радикальной резекции печени (70). Больные ГЦР после резекции печени, которым проводилась данная адъювантная терапия, выздоравливали в течение 6 недель. Медиана безрецидивного периода у леченых 131I-lipiodol составила 57,2 мес., а в контрольной группе 13,6 мес. Общая 3-летняя выживаемость была соответственно 86,4% и 46,3%. 131I-lipiodol не обладает значимым токсическим эффектом, и его применение у больных ГЦР после резекции печени увеличивает общую и безрецидивную выживаемость больных ГЦР.

S.Yamazaki и соавт. применяли адаптивную иммунотерапию. Забиралась периферическая кровь пациента, и лимфоциты культивировались в присутствии интерлейкина-2 в течение 2 недель, затем ранее активированные Т-лимфоциты возвращались тому же пациенту (71). Таким образом, было пролечено 143 пациента ГЦР. Результаты представлены в рисунке 6. Иммунотерапия аутологичными лимфоцитами, активированными in vitro с рекомбинантным интерлейкином-2, введенная пятикратно в течение первого месяца после резекции печени, увеличивает сроки до прогрессирования.

Локорегионарное лечение и химиотерапия. Чрескожная абляция

Больным ГЦР, которым не показано выполнение резекции или трансплантации печени альтернативным методом лечения, является чрескожное аблативное воздействие на опухоль. Принцип абляции базируется на деструкции опухолевых клеток путем химического (этанол) или физического (радиоволны, лазер) воздействия, которое может изменять температуру в опухоли и вызывать девитализацию.

Из всех локорегионарных методик наиболее распространена чрескожная этаноловая инъекция (ЧЭИ) (20). При прецизионном отборе больных эффективность ЧИЭ может быть сравнима с хирургическим лечением, 5-летняя выживаемость может достигать 72% (21, 22). Малая частота осложнений и низкая стоимость этой процедуры являются дополнительными преимуществами данного метода. Основными недостатками ЧИЭ являются: необходимость многократных инъекций в разные области опухоли и невозможность достигнуть полного некроза при больших размерах опухоли.

Радиочастотная аблация (РЧА) более эффективна по сравнению с ЧИЭ и позволяет добиться полного некроза опухоли в узлах более 2 см при более редких лечебных вмешательствах (23). РЧА – при помощи энергии радиочастотных волн приводит к термическому повреждению и коагуляционному некрозу опухоли. Исследование показало, что РЧА эффективнее ЧИЭ в отношении достижения полного некроза опухоли (90% против 80%) даже при более редких лечебных манипуляциях (1,2 против 4,8) (24). Осложнения после РЧА (плевральный выпот, кровотечение) возникают чаще, чем после ЧИЭ (24, 25). Эффективность РЧА снижается при размерах опухоли более 3 см (1).

Химиоэмболизация

Химиоэмболизация опухоли применяется перед хирургическим лечением для повышения резектабельности, в период ожидания донорского органа при трансплантации печени или как паллиативное лечение больных ГЦР с сохранной функцией печени только при отсутствии асцита (26). В отличие от опухоли паренхима печени на 85% кровоснабжается из бассейна воротной вены, поэтому эмболизация печеночной артерии (ЭПА) вызывает ишемический некроз опухоли. Введение химиотерапевтических препаратов в печеночную артерию (цисплатин, доксорубицин, адриамицин, митомицин С) вместе с эмболизацией печеночной артерии (ХЭПА) позволяет максимально повысить концентрацию этих веществ в печени, избежать системной токсичности этих препаратов. При сравнении ЭПА и ХЭПА в группе пациентов с ХЭПА опухоль уменьшилась на 61% против 16%. Одногодичная выживаемость пациентов ГЦР при ХЭПА, по данным некоторых авторов, достигает 82% (27, 30).

Системное лечение

Системной химиотерапии ГЦР посвящено много клинических исследований. К сожалению, до недавнего времени ни один препарат или комбинация препаратов не позволяли статистически достоверно увеличивать сроки выживания больных (31). В рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях тамоксифен, октреотид, интерферон, интерлейкин-2 не показали достоверной эффективности при ГЦР (32). Углубленное изучение молекулярной биологии ГЦР позволило создавать таргетные препараты, которые дают новые надежды в лечении этой болезни (33). Таргетная терапия нацелена на факторы роста, их рецепторы и внутриклеточные сигнальные преобразования, при помощи которых контролируется клеточный цикл. Полученные положительные результаты при изучении ингибитора рецепторов тирозинкиназ – сорафениба (Нексавар®), позволили рекомендовать его для лечения ГЦР (79). Нексавар® проявляет ингибиторную активность в отношении нескольких киназ (VEGF, PDGF, c-kit receptor, Raf), затрудняя тем самым пролиферацию опухолевых клеток (т.е. рост опухоли), а также нарушает ангиогенез (т.е. кровоснабжение опухоли) и т.д.

Трансплантация печени имеет два преимущества: удаляются первичная опухоль и измененная печень, как возможное место для рецидива. Трансплантация становится методом выбора в лечении пациентов ГЦР и запущенной стадией сопутствующего заболевания печени.

Читайте также: