Трансплантация стволовых клеток при болезнях накопления и талассемии

Обновлено: 03.06.2024

Аравинд Рамакришнан, Биверли Дж.Торок-Шторб

Митчелл Э. Хорвитц, Нельсон Чао

Якуб Толар, К.Скотт Бэйкер, Пол Дж. Орчард

Л. Барроуз, Э. Вулфри

Обзорные статьи

Успешность трансплантации гемопоэтических стволовых клеток зависит от приживления плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) и регулируемой пролиферации и созревания коммитированных родоначальных клеток. В целом, существует согласие в том, что эти процессы не могут возникать без соответствующей среды, которую обеспечивает компетентное микроокружение костного мозга. Оно состоит как из негемопоэтических клеток, так и клеток гемопоэтического происхождения, и впоследствии, после аллогенной трансплантации ГСК, становится химерным, содержащим стромальные клетки реципиента и макрофаги донора.

Ключевые слова

гемопоэтическое микроокружение, стромальные клетки, трансплантация, ниша стволовых клеток, единицы микроокружения, моноцит/макрофаг

По мере улучшения результатов трансплантации клеток пуповинной крови (ТКПК), подлежат пересмотру также и расчеты соотношений риска и выгоды при лечении неопухолевых заболеваний. Недавно полученные результаты дают основания считать, что исход ТКПК сравним с таковым при пересадке от совместимого неродственного донора. Следовательно, в отношении больных, не подлежащих такой потенциально излечивающей терапии из-за отсутствия подходящего совместимого донора, могут рассматриваться возможности совместимой или несовместимой трансплантации неродственных клеток пуповинной крови. В данном обзорe будут обсуждаться наиболее современные данные, касающиеся ТКПК в целях лечения врожденных иммунодефицитных заболеваний, врожденных болезней обмена веществ, синдромов дефицита функций костного мозга и гемоглобинопатий.

трансплантация стволовых клеток, пуповинная кровь, исходы, клинические результаты, иммунодефицит, неопухолевые заболевания, дефицит функций костного мозга, обзор

В данной обзорной статье представлены сведения о трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у детей с врожденными метаболическими болезнями накопления (ВМБН), и о нерешенных вопросах ТГСК при этих состояниях. Обсуждаются как миелоаблативные, так и менее интенсивные режимы кондиционирования. Показана выгода стандартизированного подхода к ТГСК при болезни Хурлера и ранней адренолейкодистрофии (АЛД) головного мозга. Режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью могут оказаться более успешными в плане снижения смертности и развития осложнений, особенно у больных с развивающимся неврологическим дефектом. В ситуациях с ТГСК при наследственных заболеваниях можно ожидать, что потенциальные доноры-сибсы могут быть носителями мутации данного гена. Нерешенная проблема состоит в том, может ли альтернативный донор иметь преимущество в сравнении с сибсом, который может быть носителем заболевания. Обычно применяют стволовые неродственные донорские клетки из различных источников (костного мозга, периферических клеток, пуповинной крови) с хорошими результатами. Рассматривается эффективность энзим-заместительной терапии по сравнению с ТГСК в качестве подходящего лечения при менее тяжелых формах мукополисахаридозов (МПС), и ТГСК признано стандартом терапии для больных с тяжелыми клиническими формами МПС типа I. В противоположность синдрому Хурлера, ТГСК не выявила существенного влияния у больных с тяжелым МПС типа II (синдром Хантера), т.е. дети с тяжелой формой МПС типа II, по-видимому, не имеют преимуществ в нейрокогнитивном развитии при ТГСК. Что касается метахроматической или глобоидноклеточной лейкодистрофии, то данные об эффективности ТГСК здесь более скудные. Получение четких данных об исходах ТГСК у больных с ВМБН оказалось сложной задачей из-за редкости этих заболеваний, вариабельности их генотипов и фенотипов, различий в источниках стволовых клеток, кондиционирующих режимах и оценке «успешных» результатов. Дальнейшие исследования установят полезность комбинированной терапии с/без трансплантации, включая субстратное ингибирование, терапию шаперонами, энзимотерапию и т.д. Кроме того, интерес к неонатальному скринингу обеспечит раннее вмешательство в течение этих болезней, т.к. это очень важно для получения оптимальных результатов. Наконец, модификация процедуры ТГСК или применение селективно размножающихся клеточных популяций, или обработка цитокинами могут усилить приживление микроглии, что может существенно облегчить достаку энзимов в центральную нервную систему. В это отношении будут важны многоцентровые исследования с общим подходом и оценкой клинических исходов.

наследственные болезни накопления, мукополисахаридозы, трансплантация гемопоэтических клеток, режимы кондиционирования, клинический эффект

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является единственной возможностью потенциального излечения при тяжелой талассемии, в том числе при гомозиготной β-талассемии и тяжелой талассемии с гемоглобином E/β. При заболевании 1-го или 2-го классов риска всем детям должна проводиться трансплантация, если они имеют HLA-идентичных братьев или сестер, и такую трансплантацию следует осуществлять как можно раньше. Пересадка клеток пуповинной крови от братьев или сестер рекомендуется детям с заболеванием 1-го или 2-го классов риска, если имеются в наличии адекватные количества клеток пуповинной крови от младших сиблингов.

Трансплантация костного мозга детям 3-го класса риска и взрослым больным с применением соответствующих режимов кондиционирования дает лучшие результаты по сравнению с теми, которые получаются при использовании пуповинной крови. Мы рекомендуем, однако, чтобы больные и их семьи могли обсудить в подробностях возможные факторы риска и преимущества лечения, и трансплантация должна проводиться только мотивированным пациентам, которые имеют четкое понятие обо всем процессе. Новые надежды связаны с возможным успехом гаплоидентичной трансплантации, но требуются дальнейшие исследования для подтверждения предыдущих результатов.

талассемия, клинические факторы риска, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, показания, преимущества

Проблемы патофизиологии, профилактики и лечения острой РТПХ (оРТПХ), возникающей чаще всего после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК), необходимо изучить, чтобы использовать ее потенциальную выгоду без увеличения рисков. Многие исследований показали, что первичными мишенями являются гемопоэтические клетки, а также кожа, кишечник и печень, содержащие клетки макрофагального происхождения. Последние продуцируют провоспалительные цитокины, которые стимулируют донорские Т-клетки и индуцируют HLA-антигены II класса в тканях реципиента. Дендритные клетки (ДК) стимулируют CD 8 лимфоциты к реакции на пептиды HLA класса I. Таким образом, РТПХ направлена против антигенов гистосовместимости реципиента, которые чужеродны по отношению к донору. Полиморфные белки (не-HLA) могут также вызвать тяжелые реакции РТПХ. Реакции против минорных антигенов гистосовместимости требуют более длительных сроков для активации, нежели реакции против MHC-антигенов.

Предпосылки к РТПХ возникают до трансплантации (так наз. «цитокиновая буря», которая вызывается интенсивной кондиционирующей терапией и возможными инфекциями). Однако, в клинике показано, что переливание донорских лимфоцитов может вызвать РТПХ и без кондиционирующего лечения. В целом, иммунная система реципиента постоянно подавляется трансплантатом: трансплантат при этом становится толерантным по отношению к реципиенту. Механизм этой толерантности связан с появлением неспецифических и специфических клеток-супрессоров и последующей клональной делецией, а также при посредстве мезенхимных стволовых клеток, NK-Т-клеток и регуляторных Т-клеток. Выбор HLA-идентичного донора является залогом успешной ТГСК (на практике требуется определить до 10 локусов HLA). Несколько аллелей генов TNF-a и его рецептора II ассоциированы с повышенным риском РТПХ. Описываются также хорошо известные клинические особенности оРТПХ, включая поражения кожи, печени и кишечника. Рассматриваются также вопросы диагностики хронической РТПХ. Ее клинические и гистологические признаки во многом напоминают симптоматику аутоиммунных заболеваний.

Профилактика РТПХ хорошо разработана и ее следует применять в любой клинической ситуации. Особое внимание уделяется удалению Т-клеток из трансплантата современным методам иммуносупрессии после трансплантации. Рассматриваются некоторые вопросы, касающиеся удаления Т-клеток при трансплантации периферических ТГСК. Обсуждаются текущие схемы лечения ОТПХ, в том числе ингибиторов кальцинейрина, ряда новых супрессивных препаратов. Роль различных режимов терапии рассматривается в аспекте развития популяции Т-регуляторных клеток, а также мезенхимальных клеток и УФА-облучения для контроля РТПХ.

Особое внимание уделено индукции толерантности к РТПХ у больных после ТГСК. В большинстве случаев преобладает периферическая (тимус-независимая) форма толерантности. Обсуждаются специфические селективные эффекты рапамицина на Т-клетки.

болезнь «трансплантат против хозяина», профилактика, лечение, кондиционирующая терапия, дендритные клетки, Т-лимфоциты, иммуносупрессия, иммунотерапия

Центр раковых исследований Фреда Хатчинсона и Университет Вашингтона, Сиэтл, США

Трансплантация гемопоэтических клеток (ТГСК) является средством лечения первичных синдромов иммунодефицита (ПСИД), представляющих собой группу заболеваний, первично нарушающих один из ростков, например, лимфоидный или миелоидный. В целом, применение различных кондиционирующих режимов ТГСК зависит от типа ПСИД. Некоторые синдромы, вызывающие глубокий иммунодефицит, могут и не требовать кондиционирования. Возможно, однако, что существует иммунный барьер даже в случаях тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД), особенно в ситуации с расхождением по HLA или при гаплоидентичной ТГСК. Например, донорский В-клеточный химеризм менее вероятен при дефиците γ-цепей (X-сцепленный ТКИД), поскольку клетки больного занимают нишу В-клеток, нежели при синдромах без В-клеток (например при дефиците аденозиндезаминазы. Иммунный дефект может быть исправлен путем частичного восстановления нормальных иммунных клеток, другими словами - может и не требоваться полный донорский химеризм поврежденной клеточной субпопуляции. Эта концепция может служить дальнейшим доводом в пользу ограничения интенсивности кондиционирующего режима.

ТКИД включает в себя широкий круг врожденных дефктов, которые в каждом случае приводят к глубокому иммунодефициту как Т-, так и В-клеточной функции. Индивидуальные генетические дефекты ведут к развитию разнообразных фенотипов, и, поскольку цель ТГСК состоит в восстановлении как Т-, так и В-клеточных функций, то фенотип ТКИД должен приниматься в расчет, наряду со степенью различий донора и реципиента. Другие биологические факторы, ассоциированные с фенотипом ТКИД могут влиять на барьер приживления, такие, как НК-клетки больного, которые могут выжмивать после интенсивных кондиционирующих режимов.

Одной из проблем в анализе исходов ТГСК у больных ТКИД является относительная редкость этого заболевания, что требует больших многоцентровых программ. Недавние исследования показали, что наиболее важным фактором лучшего приживления после HLA-идентичной пересадки от сибса является более юный возраст в момент ТГСК. Факторами, существенно связанными с лучшим выживанием, после гаплоидентичных трансплантаций были: B+ фенотип больных ТКИД, защищенная (асептическая) среда обитания, и отсутствие легочных инфекций до ТГСК.

Внедрение неонатального скрининга и диагностика in utero позволили рано выявлять ТКИД и, тем самым, способствуют лечению в раннем возрасте.

Синдромы с первичным Т-клеточным иммунодефицитомс (ПТКИД) могут быть дифференцированы от ТКИД по снижению, но не полному отсутствию Т-клеточной функции, или же по отсутствию Т-клеточной активности при наличии функций В-лимфоцитов или НК-клеток. Аллогенная пересадка костного мозга остается единственным исцеляющим методом лечения, доступным для таких заболеваний. Независимо от донорских факторов, у больных с ПТКИД наблюдаются худшие клинические исходы, по сравнению с другими типами ИДС. Хотя опасные для жизни инфекции могут быть в раннем возрасте менее частыми, у детей с ПТКИД часто развивается органная патология из-за хронических инфекций, в особенности болезни легких до проведения ТГСК.

ТГСК при синдроме Вискотт-Олдрича дает больным значительные шансы на выживание. Показано, что достижение полного донорского химеризма является здесь благоприятным фактором. В целом, однако, многочисленные исследования при ИДС показывают, что кондиционирование низкой интенсивности создает условия для приживления донорских клеток при меньшей заболеваемости по сравнению со стандартными режимами, что является важным фактором для больных, у которых может быть неприемлемо высоким риск от проведения обычных трансплантаций.

первичные иммунодефициты, тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД), первичные Т-клеточные дефициты, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), кондиционирующие режимы, клинические исходы

Этот перевод устарел. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть последнюю версию этого обзора на английском языке.

Вопрос обзора

Мы рассмотрели доказательства эффективности и безопасности различных типов аллогенной трансплантации стволовых клеток у людей с тяжелой формой зависимой от трансфузий большой ß-талассемии или ß0/+-талассемии, требующей регулярного переливания крови.

Актуальность

Талассемия - это заболевание крови, передающееся из поколения в поколение (по наследству), при котором организм не способен вырабатывать достаточное количество нормального гемоглобина (белка красных кровяных клеток, который переносит кислород). Заболевание приводит к чрезмерному разрушению красных кровяных клеток, которое (без переливания крови) ведет к анемии и становится причиной значительной смертности и заболеваемости. Анемию можно эффективно лечить при помощи регулярного переливания крови. Однако, это приводит к накоплению железа, которое без постоянной хелаторной терапии может стать причиной полиорганной болезни и ранней смерти. Хотя большая ß-талассемия отвечает на это стандартное лечение по коррекции уровня гемоглобина, это лечение не приводит к полному выздоровлению. Трансплантация гемопоэтических (кровеобразующих) стволовых клеток включает в себя замену нездоровых кроветворных стволовых клеток на нормальные от здорового донора. Затем эти стволовые клетки производят стандартные красные кровяные клетки, содержащие нормальное количество цепей глобина. Стволовые клетки могут быть получены из костного мозга или крови (пуповинной или периферической) здорового человека.

Дата поиска

Доказательства актуальны на 18 августа 2016 года.

Основные результаты

Авторы обзора не нашли рандомизированных контролируемых клинических испытаний по оценке эффективности и безопасности различных видов трансплантации стволовых клеток у людей с тяжелой зависимой от трансфузий большой ß-талассемией или ß0/+-талассемией, требующей регулярного переливания крови.

Трансплантация стволовых клеток при болезнях накопления и талассемии

В основе болезней накопления лежат мутации одиночных генов, обусловливающие недостаточность тех или иных ферментов и накопление токсических продуктов обмена веществ. В результате прогрессируют неврологические нарушения или развивается смертельная патология внутренних органов. Некоторые болезни накопления (например, адренолейкодистрофия) поддаются диетотерапии, другие (например, болезнь Гоше типа I и III) — заместительной ферментной терапии, но в большинстве случаев такого рода лечение невозможно. ТКСК формирует в костном мозге источник нужных ферментов в виде клеток моноцитарно-фагоцитарной системы печени (купферовские клетки), головного мозга (микроглия), кожи (клетки Лангерганса), скелета (остеокласты), легких (легочные макрофаги) и лимфатических узлов (гистиоциты).

Эффективность трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) при разных болезнях накопления неодинакова. При адренолейкодистофии, метахроматической лейкодистрофии, глобоидноклеточной лейкодистрофии, синдроме Гурлер ТКСК дает хорошие результаты, тогда как при синдромах Санфилиппо и Гунтера эффект значительно хуже. Риск смертности при трансплантации с использованием клеток от совместимых сибсов составляет 10%, но при неродственной ТКСК от несовместимых доноров достигает 37%. Трансплантацию необходимо проводить еще до развития необратимых повреждений тканей и возникновения явных неврологических симптомов.

Трансплантация стволовых клеток при талассемии

Результаты трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) при талассемии зависят от наличия у больных гепатомегалии, портального фиброза и нарушенной утилизации железа. Больных с отсутствием этих факторов риска относят к классу 1, при наличии одного или двух таких факторов — к классу 2, а при наличии всех трех — к классу 3. Число переливаний крови, уровень ферритина в плазме, степень гемосидероза, концентрация железа в печени и спленомегалия на эффективность ТКСК не влияют.

В Италии трансплантацию кроветворных стволовых клеток (ТКСК) от HLA-идентичных родственников была проведена более чем 500 больным с талассемией в возрасте 16 лет и старше. В тех случаях, когда трансплантацию осуществляли до развития гепатомегалии или портального фиброза, БРВ достигла 90%.

Трансплантация кроветворных стволовых клеток (ТКСК) улучшала состояние больных талассемией и в случаях не слишком обширного печеночного гемосидероза и портального фиброза. В США после HLA-идентичной родственной ТКСК жили без рецидива 17 из 27 больных детей; одному потребовалась повторная трансплантация, а еще у 5 после отторжения трансплантата развился рецидив; общая выживаемость составила 81 %. При наличии HLA-идентичных родственников ТКСК следует проводить на ранних стадиях заболевания. Сходные показатели БРВ были получены и при неродственной ТКСК от тщательно подобранных доноров, хотя в этих случаях осложнения возникали несколько чаще.

Читайте также: