Влияние амиодарона на щитовидную железу. Амиодароновый гипотиреоз

Обновлено: 18.05.2024

Ключ. слова

Об авторах

Список литературы

Голицын С.П. Амиодарон десятилетия спустя. Терапевтический архив. 2011; 83(8): 25-33.

Rao R.H., McCready V.R. Iodine kinetic studies during Amiodarone treatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986; 62(3): 563-7.

Свириденко Н.Ю., Платонова Н.М., Молашенко Н.В., Голицин С.П., Бакалов С.А., Сердюк С.Е. Эндокринные аспекты применения амиодарона в клинической практике. (Алгоритм наблюдения и лечения функциональных расстройств щитовидной железы). Российский кардиологический журнал. 2012; 2: 63-71.

Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Свириденко Н.Ю., Платонова Н.М., Молашенко Н.В., Егоров А.В. Диагностика, профилактика и лечение ятрогенных йодиндуцированных заболеваний щитовидной железы. Вестник Российской академии медицинских наук. 2006; 2: 15-21.

Мельниченко Г.А., Свириденко Н.Ю., Молашенко Н.В., Платонова Н.М., Александрова Г.Ф., Егоров А.В. Индуцированная амиодароном дисфункция щитовидной железы (патогенез, диагностика, лечение). Терапевтический архив. 2003; 75(8): 92-6.

Ursella S., Testa A., Mazzone M., Gentiloni Silveri N. Amiodarone-induced thyroid dysfunction in clinical practice. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2006; 10(5): 269-78.

Потехин Н.П., Фурсов А.Н., Ляпкова Н.Б., Захарова Е.Г., Макеева Т.Г. Функциональное состояние щитовидной железы у пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне терапии амиодароном. В кн.: Сборник работ итоговой научно-практической конференции ФГКУ «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко» МО РФ «310 лет на службе Отечеству, на страже здоровья». М.; 2016.

Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N. Engl. J. Med. 2001; 344(7): 501-9.

Игонин В.А., Проскурин В.М., Серебренников В.Н. и др. Амиодарон-ассоциированный тиреотоксикоз: сложности диагностики и лечения. Клиническая тиреоидология. 2004; 2(4): 53-5.

Сердюк С.Е., Бакалов С.А., Голицын С.П., Молашенко Н.В., Платонова Н.М., Свириденко Н.Ю. Частота возникновения и предикторы развития дисфункций щитовидной железы, вызванных длительным приёмом амиодарона. Терапевтический архив. 2005; 77(10): 33-9.

Platonova N., Molashenko N., Sviridenko N. Management of patients with amiodaron-induced thyrotoxicosis and euthyroid hyperthyroxinemia. In: The Thyroid and cardiovascular risk. Stuttgart, New York; 2004: 96-7.

Sviridenko N., Molashenko N., Platonova N. Lipid disorders in amiodarone-treated patients with subclinical hypothyroidism In: The Thyroid and cardiovascular risk. Stuttgart, New York; 2004: 99-100.

Сердюк С.Е., Бакалов С.А., Голицин С.П., Коткина Т.И., Молашенко И.В., Платонова Н.М., Свириденко Н.Ю. Состояние липидного спектра крови у больных гипотиреозом, вызванным длительным применением амиодарона. Влияние заместительной терапии L-тироксином. Кардиология. 2005; 45(2): 11-4.

Martino E., Bartalena L., Bogazzi F., Braverman L.E. The effects of amiodarone on the thyroid. Endocr. Rev. 2001; 22(2): 240-54.

Молашенко Н.В., Свириденко Н.Ю., Платонова Н.М., Колесникова Г.С., Голицын С.П., Бакалов С.А., Сердюк С.Е., Масенко В.П., Домогадский С.П. Особенности тиреотоксикоза и тиреоидной гипертироксемии при применении кордарона. Клиническая медицина. 2004; 82(12): 35-9.

Влияние амиодарона на щитовидную железу. Амиодароновый гипотиреоз

В передней доле гипофиза вырабатывается тиреотропный гормон (ТТГ), регулирующий функцию щитовидной железы. Это суперчувствительный гормон, и поэтому именно оценка уровня ТТГ используется для скрининга патологий ЩЖ. Существуют субклинические нарушения функции ЩЖ – изолированное изменение уровня ТТГ при нормальном уровне тиреоидных гормонов: субклинический гипотиреоз при повышенном уровне ТТГ и субклинический тиреотоксикоз при уменьшении уровня ТТГ. Это состояние требует пристального внимания врача.

Если выход ТТГ за рамки нормальных значений сопровождается нарушением концентрации свТ4 и свТ3, то речь идет либо о гипотиреозе (при повышенном ТТГ и свТ4 ниже нормы), либо о тиреотоксикозе (при низком ТТГ и высоком значении свТ3, свТ4 или обоих показателей). При тиреотоксикозе, особенно при развитии токсического диффузного зоба, щитовидная железа может вырабатывать свободный Т3 в нехарактерном для нее большом количестве. Гормон Т3 более активен и чаще приводит к нарушениям ритма сердца.

Вариантов тиреотоксикоза много: патологическая гиперфункция щитовидной железы (диффузный токсический зоб, узловой или многоузловой токсический зоб); деструктивный тиреотоксикоз (подострый тиреоидит) без гиперфункции ЩЖ; медикаментозный тиреотоксикоз, также без гиперфункции ЩЖ, который развивается в результате передозировки препаратами тиреоидных гормонов.

ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ И СЕРДЕЧНАЯ МЫШЦА

И дефицит, и избыток тиреоидных гормонов (ТГ) оказывают влияние на работу сердечной мышцы. Как отметила Е.Ю. Пашкова, существует прямой и опосредованный механизм действия ТГ на кардиомиоциты. Прямое влияние ТГ на транскрипцию генов в сердечной мышце обусловлено тем, что клеточные мембраны кардиомиоцитов содержат специфические транспортные белки для гормона Т3. Проникая в клетку, Т3 поступает в ядро и связывается с ядерными рецепторами, инициируя транскрипцию генов, определяющих синтез белков в кардиомиоцитах.

Опосредованное действие ТГ проявляется через изменение проницаемости плазматических мембран для глюкозы, натрия и кальция (увеличение активности водителя ритма 1‑го порядка), функционирование митохондрий (повышение ферментов дыхательной цепи, активация цикла трикарбоновых кислот) и саркоплазматического ретикулума.

По данным ряда исследования, у 26% пациентов, получающих амиодарон, может развиваться субклинический гипотиреоз, у 5% — манифестный гипотериоз

Если говорить о гемодинамике, то прежде всего необходимо помнить о прямом положительном инотропном эффекте ТГ. Тиреоидные гормоны обладают способностью снижать общее периферическое сопротивление за счет расслабления артериол (прямое действие Т3 на гладкую мускулатуру сосудов), что ведет к снижению артериального давления (АД). В ответ происходит активация РАС (ренин‑ангиотензиновой системы), повышение реабсорбции натрия и объема циркулирующей крови (ОЦК). Кроме того, происходит стимуляция секреции эритропоэтина, а также повышение массы циркулирующей крови.

АМИОДАРОН- ИНДУЦИРОВАННЫЕ ТИРЕОПАТИИ

Амиодарон – антиаритмический препарат II класса, производное бензофурана, йодсодержащий препарат, особенно эффективный при лечении наджелудочковых аритмий. У препарата имеются также антиангинальный, коронарорасширяющий, альфа- и бета‑адреноблокирующий эффекты. Первое описание механизма действия амиодарона было сделано в 1970 г., авторы, в частности, отметили сходство между эффектами амиодарона и изменениями электрофизиологических свойств миокарда при гипотиреозе.

В одной таблетке препарата (в дозировке 200 мг) содержится 75 мг йода. В связи с этим и из‑за фармакологических свойств препарата (подавления периферического монодейодирования тироксина) развивается нарушение функции щитовидной железы. В среднем у 15–20% пациентов, получающих амиодарон, диагностируется амиодарон‑индуцированный тиреотоксикоз (АИТ) или амиодарон‑индуцированный гипотиреоз (АИГ). Оба варианта могут возникнуть как в дебюте лечения, так и при длительном приеме амиодарона. Отчасти тип нарушения зависит от уровня йододефицита в регионе пребывания пациента. В йод‑дефицитных регионах чаще возникает АИТ, тогда как в регионах с нормальной обеспеченностью йодом – АИГ. Изменение функции щитовидной железы может произойти как у пациентов, имеющих исходную тиреоидную патологию, так и при интактной ЩЖ. Четких предикторов развития амиодарон‑индуцированных тиреопатий нет.

И дефицит, и избыток тиреоидных гормонов оказывает влияние на работу сердечной мышцы. Существует прямой и опосредованный механизм действия ТГ на кардиомиоциты

У всех пациентов, принимающих амиодарон, наблюдается эффект Вольфа–Чайкова. Он проявляется в ранних (до 3 мес) изменениях функции щитовидной железы. Прием амиодарона повышает уровень неорганического йода в плазме в 40 раз. За счет эффекта Вольфа–Чайкова снижается продукция тиреоидных гормонов, что приводит к транзиторному повышению ТТГ. В дальнейшем происходит ускользание от эффекта Вольфа–Чайкова и восстановление нормального уровня ТТГ и Т4.

Клинически симптомы АИГ не отличаются от симптомов гипотиреоза другой этиологии, но тяжелый гипотиреоз может способствовать повышению чувствительности желудочков к жизнеугрожающим аритмиям. По данным ряда исследований, у 26% пациентов, получающих амиодарон, может развиваться субклинический гипотиреоз, у 5% – манифестный гипотиреоз.

У пациентов с АИГ не следует прекращать терапию амиодароном. При субклиническом гипотиреозе необходима периодическая оценка функции ЩЖ – желательно раз в 3 месяца контролировать ТТГ для выявления возможного прогрессирования гипотиреоза и назначения левотироксина натрия.

Что касается АИТ, то различают следующие его типы. АИТ 1‑го типа – это форма йод‑индуцированного гипертиреоза, обусловленная повышенным синтезом гормонов ЩЖ, приводит к возникновению узлового/многоузлового токсического зоба или диффузного токсического зоба. АИТ 2‑го типа – деструктивный тиреоидит, который развивается при отсутствии гиперфункции ЩЖ. Когда у пациента присутствуют черты обоих типов АИТ, диагностируется смешанная/неуточненная (недифференцированная) форма АИТ.

Диагноз АИТ обычно предусматривает повышение уровней одного или обеих свободных фракций тиреоидных гормонов и снижение уровня ТТГ. Антитиреоидные антитела, так же как и антитела к антитиреоидной тиреопероксидазе, обычно положительные при АИТ 1 и отрицательные при АИТ 2, хотя их наличие необязательно для установления диагноза АИТ 1‑го типа.

АИТ может быть опасным состоянием и обуславливать повышенную заболеваемость и смертность, особенно у пожилых пациентов с нарушенной функцией левого желудочка.

Клинически симптомы АИГ не отличаются от симптомов гипотиреоза другой этиологии, но тяжелый гипотиреоз может способствовать повышению чувствительности желудочков к жизнеугрожающим аритмиям

Консервативное лечение АИТ 1‑го типа в варианте многоузлового токсического зоба часто неэффективно – из‑за наличия необратимых структурных изменений ЩЖ.

Тем не менее первая линия терапии АИТ 1‑го типа – это антитиреоидные препараты. Но из‑за высокого содержания йода в ЩЖ чувствительность к тиреостатическим препаратам снижается, поэтому необходимо назначение высоких доз антитиреоидных средств. Как отметила Е.Ю. Пашкова, эти препараты имеют различные побочные эффекты, поэтому длительная терапия нежелательна. С целью повышения чувствительности к тионамидам можно использовать перхлорат натрия (Irenat) по 21 капле в день не более 4–6 недель (более продолжительный прием может вызвать повреждение почек). После восстановления эутиреоза принимается решение о дальнейшей терапии. Если можно отменить амиодарон, то через 6–12 месяцев после его отмены по уровню йодурии оценивается
состояние пациента и принимается решение о необходимости радиотерапии. Если отмена амиодарона нежелательна – проводится тиреоидэктомия.

АИТ 2‑го типа (деструктивный тиреотоксикоз) лечится глюкокортикоидами, чаще всего преднизолоном. Применяются достаточно высокие дозы – 30 мг/день. Дозу постепенно снижают под контролем уровня тиреоидных гормонов. Лечение продолжается 2–3 месяца, иногда и дольше. В такой ситуации обязателен контроль глюкозы крови, при нарушении углеводного обмена необходимо своевременное лечение (из‑за высокого риска развития сахарного диабета на фоне приема преднизолона у пациентов старшей возрастной группы). Весь период терапии должен быть дополнен назначением ингибиторов протонной помпы, контролем изменений со стороны верхних отделов ЖКТ. Рекомендуется ЭГДС‑контроль и на старте терапии, и во время лечения.

Смешанные варианты АИТ – сочетание деструкции и гиперфункции – встречаются часто. В случае затруднений с определением типа тиреотоксикоза и в отсутствие возможности провести все необходимые исследования стоит выбрать один из вариантов терапии. Первый – назначить тионамиды (40–60 мг) с оценкой уровня гормонов через 4–6 недель. Если значимой динамики нет, то добавить глюкокортикоиды (ГК). Однако следует учесть, что одновременное назначение ГК и тионамидов усиливает риск нежелательных явлений. Это представляет опасность, особенно для пожилых коморбидных пациентов, принимающих, как правило, большое количество препаратов. Второй путь – назначить лечение в соответствии с рекомендациями для АИТ 1‑го типа.

Вообще же, единого мнения в отношении продолжения или прекращения терапии амиодароном пациентов с АИТ нет. Это решение должны принимать совместно эндокринологи и кардиологи, ориентируясь на индивидуальные особенности пациента.

ТИРЕОТОКСИЧЕСКИЙ КРИЗ. АЛГОРИТМ ДЕЙСТВИЙ

Тиреотоксический криз представляет собой грозное редкое осложнение тиреотоксикоза с высокой летальностью 10–20%, чаще всего возникает при диффузном токсическом зобе, и, что важно, концентрация тиреоидных гормонов при этом не выше, чем у пациентов с тиреотоксикозом. Триггерами тиреотоксического криза являются: острый инфаркт миокарда, отмена тиреостатической терапии, прием препаратов йода и т. д.

Клиническая картина: высокая лихорадка (больше 39 градусов), профузный пот (потеря жидкости и электролитов), тахиаритмия, преимущественно предсердная, неврологическая симптоматика (острое психотическое состояние), сердечная недостаточность у пожилых. Лечение заключается в восполнении жидкости, охлаждении, снижении продукции гормонов ЩЖ, блокаде периферической конверсии Т4 в Т3. С целью лечения тахиаритмии следует применять неселективные бета‑блокаторы (пропранолол 40–80 мг каждые 46 часов, при ХОБЛ и астме – метопролол или атенолол 100 мг каждые 6 часов), галоперидол, витамин В1. Кроме того, необходимо проводить контроль глюкозы, а при фибрилляции предсердий желательно избегать приема варфарина.

Нарушения функции щитовидной железы при приеме амиодарона

Статья посвящается нарушениям функции щитовидной железы при приеме амиодарона. Амиодарон (синонимы - кордарон, ангорон, ат- ланзил, кординил, трангорекс) - антиаритмический препарат III класса, был открыт Tondeur и Binon в 1960 г. и с тех пор широко используется для лечения различных видов аритмий.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Амиодарон (синонимы - кордарон, ангорон, ат- ланзил, кординил, трангорекс) - антиаритмический препарат III класса, был открыт Tondeur и Binon в 1960 г. и с тех пор широко используется для лечения различных видов аритмий. В последнее время интерес к амиодарону вновь возрос. В 90-х годах были проведены многоцентровые исследования (BASIS, PAT, CAMIAT, ЕМ1АТ) показавшие, что препарат улучшает отдаленный прогноз и продолжительность жизни больных с некоторыми формами желудочковых и наджелудочковых аритмий [1,2, 58]. Помимо своего антиаритмического действия, у ряда больных препарат оказывает влияние на функцию щитовидной железы (ЩЖ) [5, 7, 8, 34]. Патогенез этих нарушений не совсем ясен, с чем связаны определенные сложности в наблюдении и лечении больных. Механизм действия Амиодарон представляет собой йодированное жирорастворимое производное бензофурана, которое содержит 37% йода (75 мг йода в таблетке по 200 мг). При метаболизме из каждых 200 мг препарата высвобождается примерно 6-9 мг неорганического йода в день, что во много раз превышает его суточную потребность, составляющую 100-150 мкг. Препарат проникает во многие органы и ткани (в печень, легкие, ЩЖ, миокард), но в большей степени накапливается в жировой ткани. Период полувыведения кордарона составляет от 30 дней до 5 мес. R. Rao и соавт. [52] изучали кинетику йода на фоне 6-месячного приема препарата. За это время экскреция йода с мочой возросла с 0,25 до 7 мкмоль/ммоль креатинина. Клиренс элемента в ЩЖ снизился с 5,93 до 0,5 мл/мин, в то время как уровень неорганического йода в плазме вырос с 0,05 до 2,2 мкмоль/л. Захват йода ЩЖ увеличился с 16 до 54 нмоль/ч через 6 нед терапии, через 24 нед он несколько снизился (32 нмоль/ч), но оставался выше нормы. Механизм антиаритмического действия. Амиодарон, принадлежащий к III классу по классификации Вогана-Вильямса, обладает свойствами практически всех классов антиаритмиков [1, 4, 11]. Антиаритмической активностью, помимо самого препарата, по-ввдимому, обладает продукт его диэтилирования in vivo [58]. При изучении влияния амиодарона на гемодинамику отмечено, что его длительный прием вызывает постепенное урежение ЧСС, уменьшение общего периферического сопротивления; ударный объем левого желудочка и сердечный выброс существенно не изменяются, артериальное давление (АД) имеет тенденцию к снижению. Гемодинамические эффекты амиодарона обусловлены его прямым сосудорасширяющим и антиад- ренергическим действием (он способен неконкурентно ингибировать а- и (3-адренорецепторы) [4, 5]. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, которая часто сочетается с различными аритмиями, длительная терапия амиодароном не вызывает дальнейшего ухудшения сократительной функции левого желудочка. Электрофизиологические эффекты препарата следующие: удлинение потенциала действия кардиомиоцитов за счет блокады калиевых каналов и соответственно увеличение эффективного рефрактерного периода предсердий, желудочков, атриовентрикулярного узла, проводящей системы Гиса-Пурки- нье и других проводящих путей. Другое свойство препарата - влияние на автоматизм сердца за счет торможения медленной (диастолической) деполяризации синусового узла и других водителей ритма. При длительном приеме амиодарона изменяется максимальная скорость быстрой деполяризации (фаза О трансмембранного потенциала действия) за счет селективной блокады натриевых каналов. Препарат обладает также свойствами антагониста кальция. В литературе обсуждается возможность дополнительного антиаритмического механизма действия, обусловленного содержанием в препарате йода и структурным сходством с тиреоидными гормонами. Изменения сердечно-сосудистой системы, развивающиеся при длительном приеме амиодарона, аналогичны клиническим признакам гипотиреоза (брадикардия, замедление реполяризации). Эти влияния препарата могут быть обусловлены как конкурирующим связыванием с рецепторами тиреоидных гормонов, так и ингибированием 5'-дейодиназы (см. ниже). Это приводит к уменьшению образования и ослаблению действия трийодтиронина (Т3) на периферии, в том числе и на кардиомиоциты. В опытах на крысах было показано, что под влиянием препарата в кардиомиоцитах животных уменьшается содержание фермента Са++-миозин-АТФазы, продукция которой усиливается под действием тиреоидных гормонов. Снижение содержания этого фермента, а также замедление реполяризации в ответ на введение амиодарона может быть следствием местного, "кардиального” гипотиреоза [1, 58]. Патофизиологические аспекты действия на функцию ЩЖ. У большинства больных, принимающих амиодарон, сохраняется эутиреоз. Тем не менее у некоторых пациентов может развиться нарушение функции ЩЖ [5, 7, 8, 27,46]. Поданным Newnham и соавт. [10], среди 128 человек, получавших амиодарон в течение 6 мес, эутиреоидная гипертироксинемия развилась в 32,8% случаев, явный тиреотоксикоз - в 7%, а манифестный и субклинический гипотиреоз - в 3,1 и 3,95% соответственно (рис. 1). По статистике амиодаронин- дуцированный гипотиреоз (АГ) развивается у 6%, а амиодарониндуцированный тиреотоксикоз (АТ) - у 0,003-15% пациентов [9, 18]. Патогенетические аспекты возникновения этих состояний широко обсуждаются в литературе и, несмотря на проведенные исследования, остается много вопросов о причине их развития. Обсуждается роль генетической предрасположенности к амиодарониндуцированной дисфункции ЩЖ. Так, в исследовании М. Erdogan и соавт. |25] показана ассоциация гаплотипов HLA-B40, HLA-C3, HLA- DR5 с развитием этих состояний. По наблюдениям Е. Roti и соавт. [55] гаплотипы HLA у 6 пациентов с АТ и у 2 со сниженным уровнем ТТГ не отличались от таковых в контрольной группе. Возникновение гипотиреоза объясняется длительным блоком органификации йода в ЩЖ вследствие нарушения "ускользания" от подавляющего эффекта Вольфа-Чайкова. Этот тезис подтверждается тем, что при назначении калия перхлората пациентам с АГ, который является конкурентным ингибитором йодного насоса в ЩЖ, когда избыток йода в ЩЖ уменьшался, восстанавливалась нормальная ее функция. По современным представлениям, основной ме- 6 Рис. 1. Структура нарушений функции ЩЖ у 128 пациентов, получавших амиодарон более 6 мес [10]. а - норма (53,1%); б - тиреотоксикоз (7%); в - эутиреоидная гипертироксинемия (32,8%); г - субклинический гипотиреоз (3,9%): уровень ТТГ повышен, уровень свободного тироксина в норме; д - манифестный гипотиреоз (3,1%): уровень ТТГ повышен, уровень свободного тироксина понижен. ханизм, обеспечивающий "ускользание" от ингибирующего влияния эффекта Вольфа-Чайкова - блокирование поступления йода в ЩЖ за счет снижения активности 1Ма+/1-симпортера, что приводит к снижению интратиреоидного содержания элемента [9, 16, 18, 58]. Этот процесс позволяет восстановить ор- ганификацию йода в ЩЖ, несмотря на высокое содержание элемента в плазме. Однако во время терапии амиодароном интратиреоидное содержание йода очень высоко, несмотря на блокированный транспорт элемента. Следовательно, существуют иные механизмы накопления йода в ЩЖ при приеме амиодарона. Rani CSS и соавт. [51] предполагают, что амиодарон каким-то образом (возможно, благодаря своей липофильности) попадает внутрь клеток, и внутри тироцитов из препарата высвобождается йод, оказывая свое действие. При исследованиях in vivo продемонстрировано, что низкие и средние дозы амиодарона могут приводить к значительному накоплению препарата в тканях, которое регистрируется методом флюоресценции [50]. Предполагается, что амиодарон может оказывать независимое токсическое влияние на ЩЖ в комбинации с высвобождением большого количества йода [36, 39]. В работе V. Pitsiavas и соавт. [50] было показано, что амиодарон ингибирует ТТГ-зависимую индукцию цАМФ в интактных тироцитах, а в препаратах мембран клеток этот эффект не развивается, что позволило авторам сделать вывод о его внутриклеточном действии. Снижение концентрации цАМФ возрастало с увеличением дозы препарата, а количество рецепторов ТТГ (рТТГ), меченных |251, увеличивалось. Это, возможно, объясняется влиянием амиодарона на клеточные рецепторы, и для снижения блокирующего действия препарата их синтез увеличивается. Липофильность препарата может быть ключом к объяснению этого действия. Амиодарон и его метаболит диэтиламиодарон влияют на построение лигандов мускариновых рецепторов, воздействуя на липидно-белковые комплексы. Возможно, такое же действие оказывается на липидно-белковые взаимоотношения в рТТГ, следствием чего является нарушение передачи сигнала. Таким образом, амиодарон, ингибируя ТТГ-зави- симую продукцию цАМФ, снижает синтез тиреоидных гормонов и йодный метаболизм. Другое свойство препарата - действие на уровне периферических тканей за счет ингибирования 5'- З,5,3-Т3 3,3,5-Т3 Рис. 2. Эффекты амиодарона на уровне периферических тканей: амиодарон селективно блокирует превращение Т4 в Т3, что приводит к повышению образования рТ3 ([58] с изменениями). существующих зонах автономии в железе. Это AT I типа, он развивается в основном у лиц с исходной патологией в ЩЖ. 1. AT II типа описан у пациентов без предшествующих или сопутствующих заболеваний ЩЖ, он связан с развитием деструктивных процессов в железе, причиной которых стало действие самого амиодарона, а не только йода (т. е. это форма лекарственного тиреоидита). V. Pitsiavas и соавт. [49] провели исследование, связан- дейодиназы - селенопротеина, обеспечивающего превращение тироксина (Т4) в Т3 и реверсивный Т3 (рТ3), а затем в дийодтиронин (рис. 2). Нарушение этого процесса приводит к снижению как экстра-, так и интратиреоидного содержания Т3. Молекулярная структура препарата похожа на йодтиронины, так что препарат может влиять на транспорт тиреоидных гормонов в клетки и на их внутриклеточный метаболизм (рис. 3). В конечном итоге эти механизмы могут приводить к "местному, тканевому гипотиреозу". В развитие этого состояния вносит вклад ингибирование тиреоидных рецепторов периферических тканей. Известно, что диэтиламиодарон является неконкурентным ингибитором рецепторов тиреоидных гормонов крыс и конкурентным ингибитором рецепторов Т3 цыплят за счет нарушения влияния коактиватора на рецептор [10, 63, 64]. По современным представлениям, в основе патогенеза другой дисфункции ЩЖ - тиреотоксикоза - на фоне приема амиодарона лежат 2 основных механизма [9, 10, 18, 19, 57, 59, 62]. 1. Йод, высвобождаемый из препарата, приводит к повышению синтеза тиреоидных гормонов в Рис. 3. Химическая структура Т4, амиодарона и его метаболита диэтиламиодарона. В амиодароне и его метаболите присутствуют атомы йода ([58] с изменениями). /С2Н5 О--СН2-СН2-N ное с изучением влияния амиодарона на ультраструктуру ЩЖ крыс в сравнении с действием избытка йода. По результатам этого исследования препарат оказывал токсическое действие на тироциты нормальных и аутоиммунных моделей животных, отличающееся от изменений, вызванных избытком йода. В группе крыс, получавших препарат, при электронной микроскопии выявили нарушения нормальной архитектоники тиреоидной ткани, некроз и апоптоз, наличие включений, отложение липофусцина и расширение эндоплазматической сети (ЭПС), что свидетельствует о прямом цитотоксическом влиянии амиодарона или его метаболитов на тироциты. В группе животных, получавших йод, указанных изменений не было; отмечалось повышение числа лизосом и небольшое расширение ЭПС. Включения или миелиноподобные тельца, обнаруживаемые в ЩЖ и различных тканях крыс, получавших амиодарон, могут представлять собой инкапсулированный препарат или его метаболиты, что предотвращает их токсическое действие на клетку. Повышение числа вторичных лизосом, отложение липофусцина, расширение ЭПС часто объясняют накоплением высокойодированного тиреоглобулина, резистентного к протеолизу. Некоторые из этих изменений встречаются и при действии избытка йода [65]. Brunk в своей работе предположил, что липофусциновые тельца являются разрушенными под воздействием активных форм кислорода митохондриями или продуктом аугофагоцитоза вторичных лизосом [49]. Эти включения могут предотвращать действие токсичных веществ, образуемых при перекисном окислении липидов. Расширение ЭПС в комбинации с другими внутриклеточными изменениями приводит к нарушению процессов синтеза и транспорта белка. Все эти изменения имеют много общего с поражением клеток при болезнях накопления, связанных с патологией ЭПС (кистозный фиброз, несовершенный остеогенез и др.). Таким образом, АТ может быть лекарственной формой ЭПС-зависимых болезней накопления. Йод, содержащийся в препарате, может приводить к повышению йодирования белков (например, тиреоглобулина), что делает невозможным их транспорт для дальнейших преобразований. Поэтому в патогенез действия препарата могут вносить вклад как высокое содержание йода, так и сам амиодарон. Т. Smyrk [59] описал гистологический послеоперационный материал ЩЖ пациентов, получающих амиодарон. Картина тиреоидита характери- зовалась увеличенными в размерах фолликулами с густым коллоидом, окруженными плоскими тироци- тами, в сочетании с зонами деструкции фолликулов. Сходные данные получены и другими исследователями [19, 20]. Клинические особенности и лечение нарушений функции ЩЖ на фоне приема амиодарона Амиодарониндуцированный гипотиреоз. Гипотиреоз на фоне приема амиодарона наиболее часто наблюдается среди пациентов, проживающих в йоддостаточных регионах, таких как США [9, 18]. У лиц с сопутствующим хроническим аутоиммунным тиреоидитом избыточное потребление йода может ускорять развитие гипотиреоза |23, 31, 33, 37, 39, 47, 53]. Диагностика этого состояния основана на определении сниженного уровня свободного Т4 и повышенного ТТГ. В клинической картине отмечаются классические признаки гипотиреоза: утомляемость, сухость кожи, зябкость, запоры, сонливость, ухудшение внимания, отечный синдром, брадиаритмии и др. Субклинический вариант может протекать бессимптомно, но сопровождаться нарушениями липидного обмена (повышение уровня ЛПНП, коэффициентов общий Хс/ ЛПВП, ЛПНП/ЛПВП и снижение ЛПВП), психическими расстройствами (ухудшение памяти, депрессия) ] 12, 42]. Пациенты могут предъявлять жалобы на болезненность в области ЩЖ [45]. В этом случае дифференциальный диагноз проводят с подострым тиреоидитом де Кервена. После отмены амиодарона эутиреоз обычно восстанавливается, но на это могут потребоваться месяцы в связи с длительным периодом полувыведения препарата. Тем не менее лечение амиодароном обычно продолжают, пациентам назначают L-тироксин. Рекомендуется начинать заместительную терапию L-тироксином с минимальной дозы 25-50 мкг/сут с постепенным повышением ее с интервалом 4-6 нед до эффективной под контролем ТТГ, не допуская при этом декомпенсации кардиальной патологии или развития аритмии [28, 41,43]. При субклиническом гипотиреозе вопрос о заместительной терапии решается индивидуально. Назначение L-тироксина может быть показано при сопутствующем нарушении липидного профиля, депрессии, причем подбирается минимально эффективная доза [12]. Амиодарониндуцированный тиреотоксикоз Тиреотоксикоз на фоне приема амиодарона наиболее часто встречается в йоддефицитных регионах или в районах умеренного йодного дефицита (Европа) и преимущественно развивается у мужчин [18, 19]. Необходимо отметить, что между началом приема препарата и развитием тиреотоксикоза может проходить достаточно долгое время (до 3 лет). Более того, описаны случаи возникновения этого состояния через несколько месяцев после отмены корда- рона. Тиреотоксикоз часто сопровождается яркой клинической картиной; характеризуется повышением в сыворотке уровня Т3, Т4, тиреоглобулина (ТГ) и снижением ТТГ, уровень антител к ткани ЩЖ не повышен [13, 60, 61]. При сцинтиграфии с радиоактивным йодом отмечается снижение накопления препарата в железе. У пожилых пациентов наиболее ранние клинические проявления - кардиоваскулярные в сочетании с адинамией и депрессией. Тиреотоксикоз может приводить к ухудшению течения существующих аритмий, мерцанию предсердий, снижению сердечного выброса, приступам ИБС и (редко) к смерти |24, 30]. Для клинициста важно дифференцировать 2 формы АТ для выбора правильной тактики ведения пациентов [35, 60, 61]. AT I типа развивается на фоне существующих или предшествующих заболеваний ЩЖ. Характеризуется нормальным или сниженным захватом радиоактивного йода, при УЗИ отмечаются признаки узлового или диффузного зоба с нормальным или повышенным кровотоком; характерен умеренно повышенный уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) [15, 18, 41]. AT II типа развивается на фоне интактной железы [14, 17, 38, 55, 56]. Главная клиническая особенность этой формы - тяжесть тиреотоксикоза, развитие болевых форм, отсутствие захвата радиоактивного йода при сцинтиграфии, характерные находки при исследовании материала, полученного при тонкоигольной биопсии или после хирургического вмешательства (большое количество коллоида, инфильтрация макрофагами, деструкция тироцитов), часто наблюдается отсутствие или снижение кровотока в ЩЖ, определяемое при УЗИ с допплерографией, обсуждается роль повышенной концентрации ИЛ-6 как маркера этого состояния. Однако, по данным С. Bauters и соавт. [15], при этом типе АТ не было обнаружено достоверного повышения уровня ИЛ-6. Специфичность этого маркера ограничивается тем, что он может быть повышен при некоторых нетиреоидных заболеваниях. Обсуждая роль ТГ как маркера разрушения тироцитов, нужно отметить, что высокий уровень его часто определяется при зобе вне связи с деструкцией тиреоидной ткани. При AT I типа высокий уровень ТГ лишь незначительно снижается при компенсации тиреотоксикоза. При AT II типа отмечено повышение уровня ТГ и его снижение после достижения эугиреоза. Таким образом, ТГ может служить маркером деструкции ЩЖ при AT II типа, но не при AT I типа. Кроме этих двух форм, в практике клинициста могут встречаться смешанные варианты течения этого осложнения с чертами AT I и II типов [40]. Сводные данные об отличии двух форм представлены в таблице.

Влияние амиодарона на структуру и функцию щитовидной железы

Амиодарон (кордарон) — антиаритмическое лекарственное средство III класса — до настоящего времени широко используется для лечения различного рода нарушений сердечного ритма [10, 15, 17]. Вследствие высокого содержания йода амиодарон способен оказывать воздействие на щитовидную железу (ЩЖ), которое варьирует от изменения тестов, оценивающих функцию ЩЖ (эутиреоидной гипертироксинемии), до явных нарушений ее функции, развивающихся в среднем у 15% лиц, получающих амиодарон [7].

Вариант вызванного амиодароном нарушения функции ЩЖ в значительной степени зависит от йодообеспечения региона [2, 13, 16]. Так, у больных, проживающих в областях с высоким потреблением йода, чаще развивается амиодарон-индуцированный гипотиреоз (АИГ), а в регионах с низким потреблением йода — амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз (АмИТ).

Известно 2 типа АмИТ [5, 7, 8, 12, 13]. АмИТ 1-го типа развивается вследствие индуцированной йодом избыточной продукции тиреоидных гормонов ЩЖ у лиц, уже имеющих какое-либо ее заболевание. Так, хроническое избыточное употребление йода может привести к развитию автономного тиреотоксикоза (функциональной автономии ЩЖ) у больных с узловым зобом или проявить латентно протекавшую болезнь Грейвса. АмИТ 2-го типа (тиреотоксикоз "утечки") — результат индукции амиодароном деструктивного тиреоидита у лиц без предшествующих заболеваний ЩЖ. Дифференциальный диагноз АмИТ 1-го и 2-го типов не представляет трудностей в тех случаях, когда причиной АмИТ 1-го типа является автономный тиреотоксикоз (функциональная автономия ЩЖ) и весьма затруднен, когда в основе развития тиреотоксикоза лежит болезнь Грейвса [3, 4, 8]. В этой связи поиск адекватных методов дифференциальной диагностики АмИТ 1-го типа, связанного с болезнью Грейвса, и деструктивного тиреоидита (АмИТ 2-го типа), безусловно, актуален.

Санкт-Петербург относится к регионам с пограничным йодообеспечением. Согласно проведенному в 1999 г. исследованию, медиана йодурии составила 105 мкг/л [1]. Данных о частоте тиреоидной дисфункции у жителей Санкт-Петербурга, получающих амиодарон, мы не обнаружили; между тем последний остается одним из самых часто назначаемых антиаритмических препаратов.

Таким образом, в представленном исследовании мы попытались: 1) установить характер структурных изменений и частоту нарушений функции ЩЖ у жителей Санкт-Петербурга, получающих амиодарон, выявить возможные предикторы развития гипотиреоза и тиреотоксикоза; 2) определить наиболее точные способы дифференциальной диагностики АмИТ 1-го и 2-го типов.

Материалы и методы

В исследование были включены 232 человека (140 мужчин и 92 женщины в возрасте от 21 года до 80 лет), которые на тот момент уже принимали амиодарон более 6 мес и проживали в Санкт-Петербурге более 15 лет. Причиной назначения амиодарона у большинства (99%) больных являлись нарушения сердечного ритма вследствие ишемической болезни сердца. Помимо перечисленных, критериями включения в эту группу служили: эутиреоидное состояние до назначения амиодарона, наличие данных УЗИ ЩЖ. Антитела к тиреоидной пероксидазе (ТПО) до начала исследования были определены у 214 из 232 включенных в исследование больных.

Дизайн исследования: продольное ретроспективное исследование случай—контроль.

У всех пациентов определили сывороточную концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (св.Т₄), свободного трийодти- ронина (св.Т₃) и антител к ТПО; выполнили УЗИ ЩЖ. Результаты перечисленных тестов сравнили с теми, которые были получены до назначения амиодарона. В случае выявления у больных тиреотоксикоза определяли сывороточную концентрацию антител к рецептору ТТГ, которую использовали в качестве "золотого стандарта" при дифференциальной диагностике АмИТ 1-го (связанного с болезнью Грейвса) и 2-го типов. Поскольку у 2 из 10 пациентов размер обнаруженных в ЩЖ АИТ-узлов не превышал 1 см, а у больного с узлом ЩЖ 1,4 см, при сцинтиграфии ЩЖ не было выявлено повышенного захвата радиофармпрепарата исследуе-

Некоторые ультразвуковые показатели ЩЖ и лабораторные данные больных, длительно (0,6 года — 20 лет) получавших амиодарон

Амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз: подходы к диагностике и лечению

Амиодарон – высокоэффективный препарат для лечения разных видов аритмий. Препарат отличается высокой липофильностью, поэтому в больших количествах накапливается в различных тканях. В связи с этим его применение может вызвать ряд побочных эффектов, в том числе нарушение функции щитовидной железы.
В статье рассматриваются этиопатогенез, клинические особенности, современные методы диагностики амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза (АИТ), тактика лечения, обусловленная типом АИТ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: тиреотоксикоз, нарушение ритма сердца, щитовидная железа, преднизолон, йод

Амиодарон – антиаритмический препарат третьего класса, который широко используется в кардиологической практике [1]. Препарат обладает фармакологическими свойствами, характерными для всех четырех классов антиаритмических средств. Этим обусловлена его эффективность у пациентов с желудочковыми и наджелудочковыми нарушениями ритма сердца, не ответивших на терапию другими препаратами [2, 3].

Однако у ряда больных амиодарон оказывает влияние на функцию щитовидной железы (ЩЖ) [4]. Высвобождаемый из препарата йод приводит к переизбытку данного химического элемента в организме. Взаимодействие с рецепторами тиреоидных гормонов, снижение эффекта трийодтиронина (Т3) на кардиомиоциты, цитотоксическое действие также определяют эффекты амиодарона на ЩЖ [5–7]. Необходимо отметить характерную особенность амиодарона и его метаболитов – длительный период полувыведения.

Дисфункция ЩЖ, развивающаяся у части пациентов при использовании амиодарона, становится серьезной клинической проблемой – отказ от применения препарата, особенно когда он назначается по жизненным показаниям.

В настоящей публикации обобщены данные последних исследований, посвященных выявлению предикторов и особенностей развития амиодарон-индуцированного тиреотоксикоза (АИТ), по его диагностике и лечению.

Этиология и патогенез

Амиодарон – жирорастворимое производное бензофурана. Он содержит 37% йода (75 мг йода в таблетке по 200 мг), структурно схож с гормонами ЩЖ, но не обладает их свойствами [8, 9]. При метаболизме из 200 мг препарата высвобождается примерно 6–9 мг неорганического йода. Это в 50–100 раз превышает суточную потребность. Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения таковая составляет 150–200 мкг. Значительная часть препарата связывается с белками и липидами.

Амиодарон отличается высокой липофильностью и большим объемом распределения (60 л), вследствие чего накапливается во многих тканях (особенно в жировой) и имеет длительное антиаритмическое действие. Биодоступность амиодарона после перорального приема составляет 30–80%.

При длительном пероральном приеме амиодарона, когда создается тканевое депо, период полувыведения препарата и его активного метаболита дизэтиламиодарона (ДЭА) может достигать более 100 дней (амиодарон, ДЭА – 52 ± 23,7 и 61,2 ± 31,2 дня соответственно) [8]. В целом период полувыведения амиодарона подвержен значительным межиндивидуальным колебаниям.

После прекращения приема амиодарона его выведение из организма продолжается еще несколько месяцев. Поскольку препарат медленно накапливается в тканях и так же медленно выводится из них, концентрация йода нормализуется только через шесть – девять месяцев после его отмены.

Длительный период полувыведения повышает риск медикаментозных осложнений, в частности амиодарон-индуцированных тиреопатий. Повышение соотношения ДЭА/амиодарон в плазме отмечается при развитии тиреотоксикоза, его снижение – при гипотиреозе, что доказывает превалирующую роль ДЭА при АИТ. Это может служить предиктором тиреоидной дисфункции [10].

Большую роль в реакции нормально функционирующей ЩЖ на избыточное поступление йода играет транзиторный эффект Вольфа – Чайкова. За счет данного механизма блокируется органификация йодидов, образование тироксина (Т4) и Т3 на молекуле тиреоглобулина (ТГ). В результате в течение двух-трех недель незначительно повышается концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) и снижается уровень Т4. Далее из-за «ускользания» ЩЖ от этого феномена, по-видимому вследствие уменьшения экспрессии белка-переносчика йода – натрий-йодного симпортера, концентрация йодидов в органе снижается, блок устраняется, а синтез тиреоидных гормонов нормализуется [11].

При патологии ЩЖ нарушаются процессы физиологической саморегуляции, что, возможно, приводит к утрате эффекта Вольфа – Чайкова.

При длительном приеме амиодарона функционирование системы «гипоталамус – гипофиз – ЩЖ» изменяется посредством нескольких механизмов [12, 13], индуцированных как йодом, так и специфическими свойствами препарата (табл. 1) [8].

Амиодарон подавляет активность 5’-дейодиназы 1-го типа в периферических тканях, уменьшает конверсию Т4 в Т3, что приводит к снижению сывороточного уровня свободного Т3 и повышению уровня свободного Т4 (эутиреоидная гипертироксинемия) [14]. Эутиреоидная гипертироксинемия встречается примерно у трети пациентов, получающих амиодарон. Эти изменения в отличие от АИТ не требуют коррекции. Следует напомнить, что диагноз АИТ не должен основываться только на обнаружении повышенных значений свободного Т4. Применение амиодарона нередко приводит к изменению концентрации ТТГ в сыворотке крови. За счет подавления активности 5’-дейодиназы 2-го типа уменьшается образование Т3 в гипофизе, что сопровождается клинически незначимым повышением уровня ТТГ.

На клеточном уровне амиодарон вследствие структурного сходства с Т3 действует как антагонист тиреоидных гормонов. Наиболее активный метаболит амиодарона ДЭА – как конкурентный ингибитор присоединения Т3 к альфа-1-Т3-рецептору и как неконкурентный ингибитор бета-1-Т3-рецептора. Известно, что альфа-1-Т3-рецепторы представлены преимущественно в сердечной и скелетной мускулатуре, бета-1-Т3-рецепторы – в печени, почках и мозге. Снижение поступления Т3 в кардиомиоциты оказывает выраженный антиаритмический эффект за счет изменения экспрессии генов ионных каналов и других функциональных белков [7, 15, 16].

Длительное применение амиодарона приводит к значительному снижению плотности бета-адренергических рецепторов и урежению частоты сердечных сокращений. При этом плотность aльфа-адренергических рецепторов и содержание в сыворотке Т3 не изменяются.

Амиодарон также оказывает прямое воздействие на ионные каналы – ингибирует Nа-К-АТФазу. Препарат блокирует несколько ионных токов на мембране кардиомиоцита, в частности выход ионов К во время фаз реполяризации, а также вход ионов Na и Ca [15, 16].

Помимо вышеописанных эффектов амиодарон и ДЭА обладают цитотокcическим действием на ЩЖ. Об этом свидетельствуют нарушение нормальной архитектоники тиреоидной ткани, некроз и апоптоз, наличие включений, отложение липофусцина и расширение эндоплазматической сети [17].

Снижение активности антиоксидантных систем, которое, возможно, является следствием мутации генов, приводит к повышению окислительного стресса, некрозу/апоптозу клеток и массивной интерстициальной воспалительной реакции. Йод-индуцированная цитотоксичность рассматривается как один из механизмов развития АИТ 2 типа. У лиц с генетической предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, окислительный стресс способствует манифестации аутоиммунного воспаления (АИТ 1 типа).

Нарушение функции ЩЖ на фоне терапии амиодароном отмечается у 15–20% пациентов. Установлено, что у половины пациентов, у которых развились амиодарон-индуцированные тиреопатии, изначально отмечались субклинические тиреотоксикоз или гипотиреоз, которые являются предикторами нарушений [18]. Поэтому, если у пациента диагностирован субклинический тиреотоксикоз вследствие диффузного токсического зоба или токсического узлового/многоузлового зоба, до инициирования антиаритмической терапии (назначения амиодарона) рекомендуется радикальное лечение (радиойодтерапия (РЙТ) или оперативное вмешательство).

Классификация и диагностика

Тиреотоксикоз на фоне приема амиодарона наиболее часто встречается у пациентов, проживающих в йододефицитных регионах, в то время как гипотиреоз – в йодообеспеченных. В исследованиях, проведенных на территориях с умеренно низким (Западная Тоскана, Италия) и нормальным потреблением йода (Массачусетс, США), распространенность АИТ составила около 10 и 2% соответственно, амиодарон-индуцированного гипотиреоза (АИГ) – 5 и 22% соответственно. В то же время обследование пациентов в Голландии, в областях с достаточным потреблением йода, продемонстрировало, что распространенность тиреотоксикоза, развившегося вследствие приема амиодарона, была в два раза выше, чем гипотиреоза. Согласно статистике, АИГ обнаруживается у 6% пациентов, АИТ – у 0,003–15,0% [19].

Тиреотоксикоз может развиться в первые месяцы лечения, через несколько лет терапии, а также через несколько месяцев после ее отмены. Между началом приема амиодарона и развитием тиреотоксикоза может проходить три года.

В зависимости от механизма патогенеза выделяют [20, 21]:

АИТ 1 типа – чаще развивается у лиц с исходной патологией ЩЖ, включая узловой зоб, функциональную автономию или субклинический вариант диффузного токсического зоба. Йод, высвобождаемый из препарата, приводит к повышению синтеза тиреоидных гормонов в зонах автономии в железе или запускает существующий аутоиммунный процесс;
АИТ 2 типа – обычно развивается у пациентов без предшествующих или сопутствующих заболеваний ЩЖ. Патология обусловлена деструктивными процессами в ЩЖ вследствие действия амиодарона, а также йода (форма лекарственного тиреоидита) и выходом ранее синтезированных гормонов в системный кровоток [22];
тиреотоксикоз смешанного типа (сочетание АИТ 1 и 2 типов) – как правило, диагностируется ретроспективно, в ходе исследования послеоперационного материала ткани ЩЖ или исходя из клиники заболевания (тяжесть тиреотоксикоза, отсутствие эффекта от приема тиреостатиков или преднизолона).

Вследствие антиадренергической активности амиодарона и его блокирующего влияния на конверсию Т4 в Т3 классические симптомы тиреотоксикоза – зоб, потливость, тремор рук, снижение массы тела – могут быть выражены незначительно или отсутствовать.

Серьезную опасность представляет действие избытка тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему: ухудшение течения предшествующих аритмий, учащение приступов стенокардии, появление или усиление признаков сердечной недостаточности [22]. Повышенная чувствительность кардиомиоцитов к адренергической стимуляции при тиреотоксикозе может увеличивать частоту желудочковых аритмий, особенно у пациентов с предшествующей сердечной патологией. Тиреоидные гормоны непосредственно влияют на электрофизиологические свойства предсердных миоцитов, при избыточном их количестве способствуют развитию фибрилляции предсердий [23]. При недиагностированном и длительно существующем тиреотоксикозе может развиться синдром дилатационной кардиомиопатии, проявляющийся снижением насосной функции сердца и сердечной недостаточностью [24].

Ухудшение течения аритмий у пациентов, принимающих амиодарон, является показанием для оценки функционального состояния ЩЖ.

Диагностика тиреотоксикоза основывается на определении уровня ТТГ в сыворотке крови с помощью радиоиммунометрического анализа третьего поколения. Уровень ТТГ за нижней границей нормы свидетельствует о развитии тиреотоксикоза. При манифестном тиреотокcикозе снижение уровня ТТГ сопровождается повышением уровня свободного Т4, нормальным или повышенным уровнем свободного Т3. При субклиническом варианте дисфункции уровни свободных Т4 и Т3 остаются в пределах нормы. Исследование свободного Т3 проводят, если уровень свободного Т4 не превышает нормальных значений.

Для выбора правильной тактики ведения пациентов важно дифференцировать две формы АИТ (табл. 2) [25]. Для АИТ 1 типа помимо изменений уровня ТГ, ТТГ и определения повышенного титра тиреоидных антител (в случае манифестации диффузного токсического зоба) характерен нормальный или повышенный захват радиоактивного йода. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) с допплерографией выявляются признаки сопутствующей патологии: узловой зоб или аутоиммунное заболевание ЩЖ с нормальным или повышенным кровотоком.

АИТ 2 типа обычно развивается на фоне интактной ЩЖ. Отличительная особенность этих форм – тяжесть тиреотоксикоза, в том числе развитие болевых форм, клинически похожих на подострый тиреоидит. При исследовании с радиоактивным йодом отмечается снижение накопления препарата в железе. В биоптате ЩЖ, полученном при тонкоигольной биопсии или после хирургического вмешательства, обнаруживаются большое количество коллоида, инфильтрация макрофагами, деструкция тиреоцитов. Часто отсутствует или снижен кровоток в ЩЖ, что определяется при поведении УЗИ с допплерографией, в лабораторных анализах – антитела к тиреоидной пероксидазе, ТГ, антитела к рецептору ТТГ не определяются.

Лечение зависит от типа АИТ и требует индивидуального подхода (рисунок) [26].

Учитывая, что амиодарон назначается при тяжелых, жизнеугрожающих нарушениях сердечного ритма, решение о продолжении приема или об отмене препарата принимается кардиологом.

В задачу эндокринолога входит проведение коррекции выявленных нарушений ЩЖ для сохранения антиаритмического эффекта препарата.

Для лечения тиреотоксикоза в нашей стране применяют тионамиды, глюкокортикостероиды, РЙТ, оперативное вмешательство, за рубежом – еще блокаторы поступления йода в ЩЖ – перхлорат калия.

При АИТ 1 типа выбор делается в пользу тионамидов. Ввиду высокого интратиреоидного содержания йода для подавления синтеза тиреоидных гормонов, как правило, рекомендуются большие дозы тиреостатиков (Карбимазол или Метизол 40–80 мг/сут). Длительная терапия высокими дозами тионамидов обычно необходима пациентам, которые продолжают получать амиодарон по жизненным показаниям. Ряд авторов предпочитают продолжать терапию поддерживающими дозами тиреостатиков в течение всего периода лечения амиодароном для того, чтобы полностью или частично блокировать синтез ТГ [27].

АИТ 2 типа является самолимитирующимся заболеванием, то есть через несколько месяцев после отмены препарата функция ЩЖ восстанавливается и нарушение может разрешиться спонтанно. У 17% пациентов развивается гипотиреоз, в том числе транзиторный, что требует динамического наблюдения. Для лечения АИТ 2 типа, вызванного деструкцией ЩЖ, назначают глюкокортикостероиды, в частности преднизолон 30–60 мг/сут, с постепенным снижением дозы и отменой препарата после нормализации уровня свободного Т4. Курс лечения может продолжаться до трех месяцев, отмена глюкокортикостероидов в более ранние сроки может привести к рецидиву тиреотоксикоза [28, 29]. Более упорное течение может свидетельствовать о тиреотоксикозе смешанного типа [28].

При тяжелом течении тиреотоксикоза (обычно при сочетании двух форм) используют комбинацию тионамида и глюкокортикостероида (тиамазол 40–80 мг/сут и преднизолон 40–60 мг/сут) [28]. В случае быстрого эффекта от назначенной терапии можно предположить преобладание деструктивного процесса, в дальнейшем отменить тиамазол. Если же клинический эффект развивается медленно, значит, преобладает АИТ 1 типа, что требует продолжения лечения тиамазолом и постепенного снижения дозы преднизолона до полной его отмены.

В случае неэффективности консервативного лечения АИТ некоторым пациентам может потребоваться хирургическое вмешательство – тотальная тиреоидэктомия [30]. При аритмиях, представляющих угрозу для жизни, быстрое восстановление эутиреоза может быть достигнуто сеансами плазмафереза с последующей тиреоидэктомией [31]. Рядом авторов в качестве альтернативного радикального метода лечения АИТ у пациентов с тяжелой сердечной патологией, которым необходимо продолжить прием амиодарона по жизненным показаниям, рекомендуют терапию радиоактивным йодом [32].

Если амиодарон назначается для первичной или вторичной профилактики фатальных желудочковых нарушений ритма сердца или его отмена невозможна по иным причинам (любые формы аритмий, протекающих с тяжелой клинической симптоматикой и не устраняющихся другими средствами антиаритмической терапии), компенсацию тиреотоксикоза проводят на фоне продолжения приема амиодарона.

Важно помнить, что перед началом терапии амиодароном необходимо тщательное исследование функции ЩЖ. В дальнейшем на фоне приема препарата таковое проводится не реже одного раза в шесть месяцев и при ухудшении течения аритмии. Субклинический или манифестный тиреотоксикоз вследствие автономно функционирующих аденом ЩЖ или диффузного токсического зоба требует превентивной РЙТ или струмэктомии перед началом приема амиодарона.

Исследования последних лет позволили оптимизировать лечение пациентов с тиреотоксикозом, развившимся на фоне приема амиодарона. Для выбора тактики лечения принципиально важно определить тип АИТ. При АИТ 1 типа эффективны тиреостатики, АИТ 2 типа – глюкокортикостероиды. Смешанные формы заболевания требуют комбинированного лечения этими лекарственными средствами. В случае невозможности фармакотерапии следует рассмотреть вопрос об оперативном лечении или РЙТ. Вопрос об отмене или продолжении лечения амиодароном должен решаться индивидуально при участии кардиолога и эндокринолога.

Читайте также: