Альбарел - это первый в мире агонист имидазолиновых рецепторов для лечения АГ.

Обновлено: 20.05.2024

Обзор посвящен симпатолитикам нового поколения — селективным агонистам I1-имидазолиновых рецепторов (АИР). Представлен анализ российских и зарубежных исследований, которые убедительно свидетельствуют о том, что этот класс препаратов не только обеспечивает адекватный и долгосрочный контроль артериального давления, но и обладает рядом положительных метаболических эффектов: способствует понижению инсулинорезистентности (снижению веса) и обладает органопротективными свойствами (улучшает функции эндотелия, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка сердца, снижению микроальбуминурии). При этом АИР значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для симпатолитиков старого поколения. Этот класс препаратов неизменно находит свое место в российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ. В обзоре в фокусе внимания находится моксонидин. Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Известно, что I1-имидазолиновые рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, что обусловливает дополнительные эффекты АИР на показатели углеводного обмена. Одним из механизмов положительного влияния АИР на углеводный обмен является их способность индуцировать экспрессию β-субъединиц рецептора инсулина и белка IRS-1 в тканях, что сопровождается улучшением функционирования сигнальных путей инсулина в скелетных мышцах и печени.

Ключевые слова: агонисты имидазолиновых рецепторов, инсулинорезистентность, антигипертензивный эффект, метаболические эффекты, органопротекция.

National Medical Research Center for Preventive Medicine, Moscow

This review is devoted to a new generation sympatholytics — selective type I1-imidazoline receptor agonists (IRAs). The analysis of Russian and foreign researches convincingly testifies that this drug class provides not only adequate and long-term control of arterial blood pressure but also has a number of positive metabolic effects — it helps to reduce insulin resistance (weight loss) and has organo-protective properties (improves endothelial function, contributes to the left ventricular hypertrophy regression and microalbuminuria reduction). In this case, the IRAs are significantly less likely to cause adverse events specific to sympatholytics of the first generation. This drug class always finds its place in the Russian guidelines for the diagnosis and treatment of hypertension. The review focuses on moxonidine. The data analysis on the IRAs metabolic effects is of special interest. It is known that type I3-imidazoline receptors regulate insulin secretion with pancreatic β-cells, which causes IRAs additional effects on carbohydrate metabolism parameters. One of the mechanisms of IRAs positive influence on carbohydrate metabolism is their ability to induce the expression of insulin receptor and protein IRS-1 β-subunits in cells, which is accompanied with the improvement of the insulin signaling pathways in skeletal muscles and liver.

Keywords: imidazoline receptor agonists, insulin resistance, antihypertensive effect, metabolic effects, organo-protection.
For citation: Nebieridze D.V. Imidazoline receptors agonists in hypertension therapy. RMJ. Medical Review. 2019;1(II):83-86.

Для цитирования: Небиеридзе Д.В. Возможности агонистов имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(1(II)):83-86.

В обзоре рассмотрены возможности применения симпатолитиков нового поколения — селективных агонистов I1-имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии.

Введение

Препараты центрального действия одними из первых начали применяться в клинической практике для понижения артериального давления (АД). Это неудивительно, поскольку симпатической нервной системе (СНС) в патогенезе артериальной гипертонии (АГ) придавалось большое значение еще со времен нейрогенной теории Г.Ф. Ланга. Доказано, что длительное повышение тонуса СНС приводит к полиорганным поражениям у пациентов с АГ [11], поэтому ранняя и адекватная коррекция состояния СНС обоснована патогенетически. Однако позднее выяснилось, что симпатолитики первого поколения (клофелин, метилдопа, резерпин) нельзя использовать для длительной антигипертензивной терапии, поскольку они часто вызывают такие серьезные побочные эффекты, как сонливость, депрессия, сексуальные расстройства и феномен рикошета. В связи с этим их в основном применяют либо при гипертонических кризах, либо по экономическим соображениям из-за относительно низкой стоимости.
Тем не менее понимание значительной роли СНС в генезе АГ настолько укоренилось в сознании медицинской общественности, что попытки создания новых, эффективных и безопасных симпатолитиков не прекращались. Актуальность создания таких препаратов еще более возросла, когда выяснилось, что активация СНС приводит не только к повышению АД, но и к возникновению ряда других негативных эффектов: гипертрофии миокарда, дисфункции эндотелия, активации тромбоцитов, инсулинорезистентности и дислипидемии, которые значительно увеличивают риск развития осложнений у лиц с АГ [2]. Поэтому на создание новых, эффективных и безопасных препаратов центрального действия возлагали надежды, связанные не только с адекватным контролем АД, но и с коррекцией метаболических нарушений и органопротекцией.

Агонисты имидазолиновых рецепторов

С открытием имидазолиновых рецепторов и созданием их селективных агонистов открылась перспектива создания новых, эффективных и безопасных симпатолитиков. Было установлено, что имидазолиновые рецепторы находятся в двух важнейших органах регуляции АД — в головном мозге и почках [3, 4]. Они расположены в боковых ретикулярных ядрах рострального отдела продолговатого мозга и в проксимальных канальцах почек. Оказалось, что эти рецепторы реагируют не на катехоламины, а на химические соединения, сходные с имидазолином. Поэтому они получили наименование имидазолиновых рецепторов. Активация этих рецепторов на уровне головного мозга вызывает модуляцию симпатических импульсов и снижение АД, а в почках — уменьшение активности Н+/Na+-насоса и замедление реабсорбции соли и воды.
Агонисты имидазолиновых рецепторов (АИР) имеют строение, схожее с имидазолином, связываются с указанными рецепторами в головном мозге и почках. В первом случае они уменьшают симпатическую активность, это приводит к снижению периферического сопротивления сосудов, активности ренин-ангиотензиновой системы и обратному всасыванию соли и воды. Благодаря высокому сродству к имидазолиновым рецепторам АИР практически не связываются с другими адренергическими рецепторами, например с α2, вследствие чего в терапевтических дозах значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для других препаратов центрального действия. Как известно, появление указанных побочных эффектов связано со стимуляцией α2-адренорецепторов, через которые осуществляют свой антигипертензивный эффект как селективные (метилдопа), так и неселективные (клонидин) агонисты α2-адренорецепторов [4].

Антигипертензивное действие


Данные российских и зарубежных исследований свидетельствуют об антигипертензивной эффективности АИР, сопоставимой c эффективностью наиболее известных и широко используемых представителей основных классов антигипертензивных препаратов. У них отсутствует эффект ускользания — развития толерантности к лечению. АИР хорошо переносятся, поскольку, как уже было сказано выше, в терапевтических дозах не связываются с другими типами адренергических рецепторов 5. Появление селективных АИР стало вторым рождением класса антигипертензивных препаратов центрального действия (симпатолитиков) в лечении АГ. Таким образом, после долгого перерыва симпатолитики вновь вошли в кардиологическую практику [8].

Метаболические эффекты

Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Известно, что I3-имидазолиновые рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, что обусловливает дополнительные плейотропные эффекты АИР относительно углеводного обмена [9]. Одним из механизмов положительного влияния АИР на углеводный обмен является их способность индуцировать экспрессию β-субъединиц рецепторов инсулина и белка IRS-1 в тканях, что сопровождается улучшением функции сигнальных путей инсулина в скелетных мышцах и печени [10].
В классическом исследовании A. Haenni et al. с применением метода эугликемического клэмп-теста получены наиболее убедительные результаты влияния АИР на инсулинорезистентность. Установлено, что моксонидин снижает инсулинорезистентность [11]. Понижение инсулинорезистентности — важная особенность действия моксонидина помимо ведущего антигипертензивного эффекта. Мы провели исследование на базе НМИЦПМ, в которое включили пациентов с мягкой и умеренной АГ и компенсированным сахарным диабетом (СД) 2 типа. Результаты подтвердили, что моксонидин понижает инсулинорезистентность [5]. После 3-месячного лечения моксонидином уровни инсулина и глюкозы в крови, определяемые через 2 ч после стандартного завтрака (эквивалент теста на толерантность к глюкозе), достоверно снижались. Эти результаты свидетельствуют об улучшении чувствительности тканей к инсулину, поскольку для поддержания более низкого, чем до лечения, уровня глюкозы после лечения моксонидином требуется меньшее количество инсулина.
В сравнительном рандомизированном исследовании АЛМАЗ с участием 202 пациентов с инсулинорезистентностью изучали влияние моксонидина и метформина на метаболизм глюкозы. Прием моксонидина способствовал снижению уровня глюкозы натощак, инсулинорезистентности, веса пациентов, а также повышению скорости утилизации глюкозы [6]. Была также проведена оценка влияния данных препаратов на гликемический профиль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, инсулинорезистентностью и нарушением толерантности к глюкозе. На фоне применения моксонидина уровень глюкозы натощак снижался менее выраженно, чем на фоне метформина, но значимо снижался уровень инсулина, при этом снижение индекса массы тела было сопоставимо на фоне применения обоих препаратов [8].
Эти эффекты селективных АИР доказаны и в ряде международных исследований. Целью крупного многоцентрового обсервационного международного исследования MERSY (Moxonidine Efficacy on blood pressure Reduction revealed in a metabolic Syndrome population) была оценка долгосрочной безопасности и эффективности моксонидина, назначаемого с целью снижения АД пациентам с АГ и метаболическим синдромом [12]. В исследование были включены мужчины и женщины (50,2 и 49,8% соответственно) с признаками абдоминального ожирения и АГ I-III степени. Продолжительность наблюдения составила 6 мес. Моксонидин назначали в дозе 0,2-0,4 мг ежедневно в монотерапии (20%) или в комбинации (80%), когда предшествовавшая антигипертензивная терапия была недостаточной для достижения целевых значений АД [8]. Систолическое и диастолическое АД снижалось в среднем на 24,5±14,3 и 12,6±9,1 мм рт. ст. соответственно. Частота достижения целевого АД В исследовании испанских ученых J. Abellаn et al. проводилась оценка эффективности моксонидина в группе амбулаторных пациентов с ожирением и АГ, плохо контролируемой при стандартной антигипертензивной терапии. Проводился анализ контроля АД после добавления моксонидина в дозе 0,4 мг к проводимой ранее терапии у 112 пациентов с ожирением, у 25 из которых был СД 2 типа. Авторы исследования отмечают выраженное снижение как систолического, так и диастолического АД в среднем на 23,0 и 12,9 мм рт. ст. соответственно. Заслуживают внимания данные о динамике клиренса креатинина. У пациентов с исходной гиперфильтрацией в результате лечения моксонидином отмечено достоверное снижение клиренса креатинина (что, возможно, объясняется снижением массы тела). Дополнительно было показано, что моксонидин характеризуется очень хорошей переносимостью и небольшим количеством лекарственных взаимодействий при одновременном приеме с другими препаратами. Таким образом, данное исследование еще раз показало эффективность и безопасность моксонидина у пациентов с АГ и сопутствующими метаболическими нарушениями.
Интерес представляет и нефропротективный эффект моксонидина. Так, показано, что моксонидин снижает уровень микроальбуминурии [13] и в малых дозах может замедлить развитие гломерулосклероза [14]. Нефропротективный эффект моксонидина отмечен в том числе у пациентов с АГ и СД 2 типа [15].
Изложенные выше факты свидетельствуют о важных положительных метаболических эффектах АИР и характеризуют их как одни из предпочтительных антигипертензивных препаратов при метаболическом синдроме. Не случайно еще в 2007 г. в Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ АИР были отнесены к лучшему классу антигипертензивных препаратов по благоприятному влиянию на чувствительность тканей к инсулину [16].

Улучшение эндотелиальной функции

Еще одним свойством АИР, имеющим большое клиническое значение, является улучшение эндотелиальной функции. Как известно, дисфункция эндотелия лежит в основе различных атерогенных факторов риска, служит универсальным механизмом их реализации. Ее устранение в комбинации с антигипертензивным действием может обеспечить эффективное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений при длительной терапии АГ. Одним из показателей, позволяющих оценить состояние эндотелия, служит фибринолитическая активность плазмы крови. Известно, что нормальная фибринолитическая активность обеспечивается балансом тканевого активатора плазминогена и его ингибитора (PAI-1), которые синтезируются в клетках эндотелия. Увеличение синтеза PAI-1 приводит к снижению фибринолитической активности и повышению риска прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. На фоне терапии моксонидином у пациентов с АГ установлено достоверное снижение уровня PAI-1, обусловленное, возможно, уменьшением инсулинорезистентности и активности симпатоадреналовой системы [17]. Также обнаружено снижение в плазме уровня тромбомодулина — гликопротеина клеточных мембран эндотелиальных клеток, который является рецептором для тромбина и появляется в плазме крови при повреждении эндотелия. Поэтому уменьшение тромбомодулина на фоне терапии моксонидином, вероятно, связано с поддержанием целостности эндотелия сосудов [18].

Заключение

Результаты российских и зарубежных исследований показали, что селективные агонисты I1-имидазолиновых рецепторов не только обеспечивают адекватный и долгосрочный контроль АД, но и обладают рядом положительных метаболических эффектов, в числе которых: уменьшение инсулинорезистентности, увеличение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), улучшение функции эндотелия и фибринолитической активности плазмы крови. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ отмечается, что важное свойство моксонидина заключается в положительном влиянии на углеводный и липидный обмен. Моксонидин повышает чувствительность тканей к инсулину за счет улучшения инсулинозависимого механизма транспорта глюкозы в клетки, снижает уровень инсулина, лептина и глюкозы в крови, уменьшает содержание триглицеридов и свободных жирных кислот, повышает уровень холестерина ЛПВП. У пациентов с избыточной массой тела прием моксонидина приводит к снижению веса. Моксонидин обладает органопротективным действием: уменьшает ГЛЖ, улучшает диастолическую функцию сердца, когнитивные функции мозга, снижает микроальбуминурию [8]. Моксонидин может быть назначен для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или СД 2 типа в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина, антагонистами кальция. Абсолютными противопоказаниями к назначению АИР являются синдром слабости синусового узла, брадикардия <50 уд./мин, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, острый коронарный синдром [18]. Комментируя новые Европейские рекомендации по АГ 2018 г., российские эксперты подчеркивают необходимость применения АИР при метаболическом синдроме и инсулинорезистентности [19]. Таким образом, сегодня положительные метаболические эффекты и органопротекция АИР получили официальное признание.
Ярким представителем данной группы препаратов является Моксонитекс (моксонидин производства компании «Сандоз»). Актуальность использования в клинической практике качественных и доступных по цене препаратов дополнительно подчеркнута в Европейских рекомендациях по АГ 2018 г. для сохранения приверженности пациентов антигипертензивной терапии.

Альбарел был создан во Франции и впервые применен в клинике в 1987 году. Альбарел - это первый в мире агонист имидазолиновых рецепторов для лечения АГ. Его международное название рилменидин. Он также известен в мире под названиями Гипериум и Тенаксум. За расшифровку механизма действия Альбарела проф. Боске из Страссбурга получил престижную премию Галена.

Сегодня мы знаем, что имидазолиновые рецепторы расположены в двух ключевых органах, участвующих в регуляции АД: стволе головного мозга и почках.

На уровне продолговатого мозга Альбарел подавляет активность симпатических центров, что приводит к снижению сосудистого тонуса, уменьшению симпатической иннервации сердца, почек и снижению секреции ренина.

На уровне почек Альбарел прямо взаимодействует с имидазолиновыми рецепторами в проксимальных канальцах и подавляет реабсорбцию натрия и воды. В результате уменьшается задержка натрия, а АД снижается.

Таким образом, Альбарел это препарат выбора для лечения АГ с гиперактивностью симпатической нервной системы. Обычно это гипертония, связанная с метаболическим и климактерическим синдромами, стресс-индуцированная гипертония, так называемые, гиперкинетический синдром и нейро-циркуляторная дистония, гипертония, ассоциированная с курением, злоупотреблением кофе и алкоголем.

Механизм действия Альбарела отличает его от других антигипертензивных средств и объясняет его терапевтические преимущества у больных артериальной гипертонией: высокую эффективность, наилучшую переносимость и ослабление факторов риска, связанных с повышением активности симпатической нервной системы.

Во-первых, Альбарел имеет высокую антигипертензивную эффективность. Эффективность Альбарела была доказана в двойных слепых рандомизированных исследованиях в сравнении с плацебо и препаратами из других антигипертензивных классов. По эффективности Альбарел не уступает ингибиторам АПФ (эналаприлу, лизиноприлу, каптоприлу), антагонистам кальция (амлодипину и нифедипину), b-блокаторам (атенололу), диуретикам (гидрохлортиазиду). В крупном исследовании, включавшем более 18 тыс больных артериальной гипертонией, 12-месячная терапия Альбарелом в дозе 1-2 мг/сут привела к нормализации АД более чем у 80% больных. Эффект Альбарела не зависит от возраста больных, наличия у них сопутствующих заболеваний или сопутствующего лечения. Действие Альбарела продолжается в течение 24 ч. Антигипертензивный эффект не ослабевает при длительном лечении, даже более 2 лет.

Во-вторых, Альбарел отличается наилучшей, на сегодняшний день, переносимостью. В дозе 1 мг/сут Альбарел по переносимости не отличается от плацебо. Наилучшая переносимость Альбарела подтверждается в исследовании более чем у 2 тыс больных гипертонией. В отличие от Альбарела, число больных, прекративших лечение из-за побочных эффектов, было гораздо выше при использовании антигипертензивных препаратов из других групп. Так лечение Альбарелом прекратил всего 1% больных, в то время как из-за побочных эффектов прекратили лечение ингибиторами АПФ - 7% больных, антагонистами кальция - 12% больных, бета-блокаторами - 13% больных. У Альбарела отсутствуют такие побочные эффекты как сонливость, сухость во рту, синдром отмены, ортостатическая гипотония, ухудшение реакции на физическую нагрузку. Лечение Альбарелом не требует контроля лабораторных показателей.

В третьих, Альбарел ослабляет действие факторов сердечно-сосудистого риска, связанных с гиперактивностью симпатической нервной системы. В частности, в исследовании Фаршанга 12-месячное лечение Альбарелом привело к уменьшению гипертрофии левого желудочка почти на 20%. У больных метаболическим синдромом Альбарел улучшает показатели метаболизма глюкозы и липидов. Показано, что у больных сахарным диабетом II типа Альбарел обладает нефропротективным действием, снижая микроальбуминурию.

И, наконец, Альбарел удобен для применения. Альбарел назначают по 1 таблетке в сутки, утром. У пожилых людей и у больных почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Альбарел можно применять в комбинации с любыми другими антигипертензивными препаратами.

Высокая эффективность и наилучшая переносимость Альбарела в сочетании с благоприятным влиянием на сердечно-сосудистые факторы риска позволили экспертам Всероссийского Научного Общества Кардиологов включить класс агонистов имидазолиновых рецепторов и Альбарел, в частности, в перечень препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертонии.

Таким образом, Альбарел это терапия выбора артериальной гипертонии с гиперактивностью симпатической нервной системы благодаря высокой эффективности, наилучшей переносимости и оригинальному механизму действия.


Основными системами, патология которых способствует формированию и становлению ГБ, являются: РААС, САС, оксид азота, эндопептидазы, эндотелин. Деятельность РААС основана на сосудистых эффектах ангиотензина II. Для купирования чрезмерной активности АПФ синтезированы препараты блокирующее его действие: каптоприл, эналаприл, лизиноприл и др., однако прием данной группы препаратов не оказывает достоверного влияния на СД. Увеличение АД обусловлено активацией химазного пути образования ангиотензина II, и действия тканевой РАС. Сегодня созданы препараты, блокирующие рецепторы для ангиотензина II: лозартан, эпросартан, кандесартан, ирбесартан и др. При приеме данной группы препаратов СД не стабилизировалось. Кроме того, в ЦНС обнаружены имидазолиновые рецепторы, которые, как полагают, имеют прямое отношение к поддержанию СД. Их дисфункция, возможно, вносит определенный вклад в развитие гипертонической болезни. Для активации последних были созданы агонисты имидазолиновых рецепторов: моксонидин, рилменидин. Однако их применение не способствовало стабилизации СД. Помимо данных препаратов для лечения ГБ применяют блокаторы эндопептидаз и эндотелина. Они также не вызывали нормализации артериального давления. Видимо существуют другие системы, обеспечивающие регуляцию артериального давления, дисфункция которых обусловливает развитию ГБ.

Целью настоящего исследования являлось выявление структур ЦНС, воздействие на которые способствует развитию гипертензии, а также оценка эффективности используемой комбинации препаратов коаксил - альбарел, коаксил - теветен для её купирования.

Экспериментальная часть проведена на 30 кошках. Путём осуществления микроинъекций Lглутамата осуществляли химическую стимуляцию нейрональных групп вентролатерального отдела продолговатого мозга, участвующих в регуляции СД (+2мм ростральнее нулевого уровня и 4мм латеральнее срединной линии). Установлено, что:

  • тианептин проникает через гематоэнцефалический барьер;
  • тианептин действует аналогично препаратам МК-801 и фенциклидину- блокирует (РСР)-сайт канала NMDA-рецептора, с чем связано снижение сис
    темного артериального давления при его центральном введении;
  • использование комбинированой терапии препаратами альбарел-коаксил и теветен-коаксил вызывает более выраженное снижение СД.

Во второй части работы обследовал больных ГБ I и II ст. Возраст пациентов от 45 до 65 лет. Из них формировали 3 группы. В первую группу вошло 50 человек (контрольная группа) больных ГБ I и II, которым проводилась терапия препаратами альбарел и теветен (25 человек принимали альбарел, а 25 теветен). Во 2-ю группу вошло 50 человек больных ГБ I и II с тревожно-депрессивными расстройствами (ТДР), которые принимали коаксил и альбарел. 3 я группа составила 50 человек больных ГБ I и II с ТДР, которые принимали коаксил и теветен. Пациенты не имели сопутствующих заболеваний, оказывающих влияние на структурно-функциональное состояние сердца. Вторичная артериальная гипертензия исключалась по данным стандартного, физикального, лабораторного и инструментального обследования.

Эффективность лечения оценивали по изменению общего состоянию, степени снижения СД, урежения ЧСС (мониторинг артериального давления), уменьшению уровня ТДР. Длительность лечения во всех группах составляла 3 месяца.

Результаты

Пролечено 136 больных. Показано, что: комбинированная терапии эффективна и способствует стабилизации системного артериального давления на рабочих цифрах и снижает ТДР.

Читайте также: