Амантадин при паркинсонизме. Антихолинергические средства и леводопа при паркинсонизме.

Обновлено: 29.05.2024

Поскольку ингибиторы MAO-B оказывают достоверное, но незначительное симптоматическое действие, при развитии функционально значимых нарушений, рекомендуется начало лечения дофаминергическими препаратами — агонистами дофамина или препаратами леводопы.

Не рекомендуется назначение ингибиторов МАО-В, когда болезнь-модифицирующее действие является единственным показанием к их назначению. При небольшой ожидаемой продолжительности жизни, когда развитие осложнений длительной терапии маловероятно, лечение целесообразно начинать с наиболее эффективных препаратов — леводопы.

Монотерапия леводопой предпочтительна у большинства пациентов на поздних стадиях БП, виду более высокой вероятности развития галлюцинаций и поведенческих нарушений при приёме противопаркинсонических препаратов других групп.

В настоящее время нейропротективное действие противопаркинсонических препаратов (ДА и ингибиторы МАО-В) или препаратов иных групп (витамин Е и коэнзим Q) не доказано, поэтому, данная стратегия сохраняет только экспериментальное значение.

Группы противопаркинсонических препаратов

Агонисты дофамина (Уровень доказательности A)

Механизм действия

Стимуляция D2-рецепторов сопровождается симптоматическим противопаркинсоническим действием. Этот D2 эффект также объясняет периферические (гастроинтестинальные — тошнота и рвота), кардиоваскулярные (ортостатическая гипотензия), нейропсихиатрические (повышенная сонливость, психоз и галлюциноз) побочные эффекты.

За исключением с апоморфина и ротиготина, у которых существуют подкожная (инъекции или введение при помощи насоса) или трансдермальная (пластыря) лекарственная форма соответственно, все агонисты дофамина используются перорально. У большинства препаратов есть пролонгированные формы, позволяющие принимать их один раз в день.

Представления о повреждающем действии на дофаминергические нейроны свободных радикалов, образующихся при окислении дофамина, привели к тому, что ДА стали основой лечения первичных пациентов с БП в рамках стратегии отсроченного назначения леводопы.

В рандомизированных контролируемых исследованиях I Класса в которых изучались каберголин, прамипексол, перголид, бромкриптин и ропинирол, было показано, что раннее назначение ДА может уменьшить частоту развития моторных осложнений по сравнению с терапией леводопой при кратковременном наблюдении. Однако, частота развития функционально значимых дискинезий — в противоположность к дискинезиям, не имеющим функциональной значимости — не отличалась от установленной по результатам исследований Класса I, c участием пациентов с ранними стадиями болезни Паркинсона, в которых проводилось прямое сравнение первоначального назначения леводопы в виде монотерапии и назначения агонистов дофамина на время до развития дискинезий и частоту развития дискинезий в течение 2–6 лет.

При этом, у большинства пациентов, агонисты дофамина в течение 3–5 лет приёма теряют способность контролировать симптомы паркинсонизма, даже если проводить повышение дозы препаратов.

Комбинированная терапия ДА + леводопа позволяет обеспечить постоянный характер дофаминергической стимуляции, что важно для пациентов непредсказуемыми «выключениями».

ДА являются одной из приемлемых альтернатив для начала лечения пациентов в возрасте до 65 лет.

На российском рынке есть следующие препараты:

● Бромкриптин 2,5 — 100 мг/сут ( эрголиновое производное, практически не используется для лечения БП)

● Прамипексол (Мирапекс, Прамипексол-Тева, Прамипексол и пролонгированная лекарственная форма — Мирапекс ПД), 0,375 — 4,5 мг/сут

● Ропинирол (пролонгированные лекарственные формы — Реквип Модутаб®, Сидранол)2–8 мг/сут

● Ротиготин (Ньюпро) — трансдермальная лекарственная форма, 2–8 мг/сут

Существует препарат ДА для инфузионного введения — апоморфин — в настоящее время недоступный в России.

Возможна замена одного агониста на другой из соображений эффективности и безопасности. Большинство доступных данных основано на исследованиях Класса IV, в которых оценивался переход с одного препарата на другой без титрации. 1:6 бромкриптин — пирибедил, 10:6 бромкриптин — ропинирол, 10:1 — 10:1.5 бромкриптин — прамипексол.

Безопасность

К распространённым нежелательным явлениям ДА относятся сонливость, головокружение, тошнота, сухость во рту, отёчность ног и ортостатическая гипотензия. Препараты этой группы могут провоцировать галлюцинации и психотические нарушения. У отдельных пациентов — вызвать расстройства контроля импульсивного поведения — склонность к азартным играм, рискованным поступкам, нарушения контроля пищевого и полового поведения.

Резкое прекращение приёма ДА в отдельных случаях сопровождается развитием «синдрома отмены»: тревога, панические атаки, подавленность, повышенное потоотделение, тошнота, боль различной локализации, головокружение, желание принять очередную дозу препарата. Проявления синдрома резистентны к действию противопаркинсонических препаратов других групп, проходят только при возобновлении приёма ДА.

ДА уступают препаратам леводопы по эффективности контроля симптомов БП, однако, при медленном прогрессировании заболевания, монотерапия ДА может использоваться в течение нескольких лет. Кокрейновский сравнительный обзор использования леводопы и ДА указывает на большую частоту нежелательных явлений при приёме ДА.

Препараты леводопы (Уровень доказательности A)

Наиболее эффективная группа противопаркинсонических препаратов при БП. Препараты леводопы действуют прежде всего на проявления гипокинезии, они назначаются после развития у пациента дискомфорта и/или функциональных ограничений, связанных с замедленностью движений. Тремор и ригидность отвечают на лечение в меньшей степени, а постуральная неустойчивость на фоне лечения, как правило, не уменьшается.

Со временем, эффективность препаратов леводопы снижается ввиду прогрессирования симптомов, не связанных с поражением дофаминергических нейронов (постуральной неустойчивости, нарушений глотания, когнитивных нарушений и апатии), а также в связи с развитием моторных флуктуаций (колебания двигательной активности) и дискинезий (насильственных движений).

Болезнь Паркинсона характеризуется прогрессивным снижением количества дофаминергических нейронов в черном веществе с последующим снижением поступления эндогенного дофамина к постсинаптическим D₁, D₂ дофаминовым рецепторам полосатого тела. Усиление биосинтеза дофамина при назначении леводопы, является в настоящее время одним из наиболее важных подходов к лекарственной терапии БП.

После назначения внутрь, леводопа полностью всасывается из проксимальных отделов тонкой кишки, но подвергается выраженному периферическому декарбоксилированию до дофамина. Современные препараты Леводопы включают в состав ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК): карбидопу или бенсеразид, которые предотвращают разрушение дофамина, происходящее преимущественно в кишечнике и, в меньшей степени, в эндотелии мозговых капилляров. Ингибиторы ДДК не проникают через гематоэнцефалический барьер. Их использование позволяет уменьшить побочные эффекты леводопы — тошноту, сонливость в дневное время, ортостатическую гипотензию.

Период полувыведения препарата из плазмы составляет около 2 часов. При одновременном назначении ингибитора периферического декарбоксилирования, главным путем метаболизма леводопы становится разрушение до 3-О-метилдофы при помощи катехоламин-о-метилтрансферазы (КОМТ).

Леводопа достигает места физиологического эффекта, пересекая гематоэнцефалический барьер. В ткани головного мозга леводопа декарбоксилируется до дофамина, который в норме накапливается в пресинаптических терминалях сохранившихся дофаминергических нейронов, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела.

Леводопа — наиболее предпочтительный препарат начале лечения пациентов старше 65 лет. Однако, эта рекомендация не универсальна. Выбор препарата должен учитывать набор сопутствующих заболеваний, эффективность и переносимость лечения. Потребность в наиболее эффективной коррекции симптомов в ущерб безопасности в отдалённом периоде может возникнуть у людей, работа которых требует тонкой координации движений.

У пациентов с нарушениями поведения, галлюцинозом или деменцией (болезнь Паркинсона или болезнь диффузных телец Леви) проводится монотерапия препаратами Леводопы.

Наиболее часто в начале используется схема с трёхкратным приёмом препаратов Леводопы. Начальная доза составляет ¼ таблетки Леводопы/Бенсеразида 200 мг + 50 мг или Леводопы/Карбидопы 250 мг + 50 мг, доза повышается на ¼ таблетки каждые 3–7 дней, при развитии нежелательных явлений, возможен более медленный темп повышения дозы.

Для титрации дозы препарата может потребоваться более месяца. В начале лечения пациента предупреждают, что стартовая доза не окажет существенного влияния на симптомы. Задача стартового лечения — минимизировать нежелательные явления при их возникновении. В последствии, доза повышается до удовлетворительного контроля моторных симптомов БП или до достижения максимальной (как правило, не более 1000–1200 мг леводопы в сутки).

Рекомендуется приём препаратов строго за час до еды, не раньше чем через 2 часа после приёма пищи. При развитии тошноты, разрешается приём вместе с кашей, киселём, кусочком яблока. Эти меры позволят уменьшить конкуренцию леводопы за активный транспорт через гематоэнцефалический барьер с аминокислот, образующимися при расщеплении белков пищи. Тошнота выражена меньше при приёме высоких доз препарата за счёт большего количества ДДК.

На поздних стадиях доза препаратов, вызывающая нежелательные явления может быть ниже эффективной, что потребует мириться либо с осложнениями лечения, либо с его неудовлетворительной эффективностью. Развитие лекарственных дискинезий пика дозы после длительного лечения корректируется увеличением кратности приёмов с уменьшением разовой дозы.

При развитии периодов «выключения» — увеличивается суточная доза препарата, а при возможности — в схему добавляются противопаркинсонические препараты других групп или пролонгированная лекарственная форма леводопы — Мадопар ГСС (приём препарата на ночь улучшает ночной сон и уменьшает утреннюю скованность у пациентов).

Препараты леводопы и бенсеразида:

● Мадопар 250 и Леводопа/Бенсеразид-Тева 200мг+50мг

● Мадопар 125 (капсулы) 100мг+25мг

●Мадопар ГСС (препарат пролонгированного действия) 100мг+25мг

● Мадопар D (диспергируемые таблетки) 100мг+25мг

Препараты леводопы и карбидопы:

● Тидомет форте 250мг+25мг

Леводопа и карбидопа вместе с ингибитором КОМТ, энтакапоном, входят в состав комбинированного препарата Сталево (50мг+12,5мг+200мг, 100мг+25мг+200мг, 150мг+37,5мг+200мг).

Существует гель для интестинального введения — Дуодопа (2,0 г леводопы и 0,5 г карбидопы на 100 мл). Препарат подаётся при помощи переносной помпы.

Дуодопа уменьшает продолжительность периодов «выключения» не оказывая существенного влияния на продолжительность периодов «включения» без дискинезий. Пациенты, получающие Дуодопу, не отличаются от тех, кто принимает таблетированные препараты леводопы при оценке по шкалам UPDRS и Хен-Яра и оценкам качества жизни по шкале PDQ-39.

В настоящее время Дуодопа отсутствует в продаже в Российской аптечной сети.

Ингибиторы КОМТ

Препараты этой группы — энтакапон и толкапон — не используются в качестве монотерапии. В России доступен только энтакапон, который входит в состав препаратов леводопы (на рынке в России доступен препарат Сталево).

На основании нескольких исследований I уровня доказательности, энтакапон признан эффективным для улучшения двигательной функции во время «включения» у пациентов с флуктуирующим течением болезни Паркинсона. Не получено данных, для выводов об эффективности препарата при его использовании в качестве дополнительной терапии с препаратами леводопы у пациентов без моторных флуктуаций (со стабильным ответом).

На основании трех исследований I уровня доказательности, энтакапон эффективен для коррекции моторных флуктуаций, при назначении препарата в дозе 200 мг, одновременно с каждым приемом леводопы. Наибольшая продолжительность исследования составляла 6 месяцев, длительный эффект препарата не оценивался.

Энтакапон — селективный, обратимый ингибитор КОМТ — в терапевтических дозах действует только в периферических тканях (кишечнике, печени, эритроцитах), и не влияет на активность КОМТ в головном мозге

При одновременном назначении с леводопой энтакапона, селективного обратимого ингибитора фермента катехоламин-орто-метил-

трансферазы (КОМТ), повышается биодоступность и эффективность леводопы, поступление дофамина в головной мозг (см. раздел «Препараты леводопы»). Как следствие, кратность приема и дозы леводопы могут быть снижены, клинический ответ на леводопу становится более выраженным и постоянным.

Одновременный прием энтакапона с каждой дозой леводопы показал клиническую эффективность у больных БП с моторными флуктуациями. Болезнь-модифицирующее действие энтакапона и способность препарата предотвращать двигательные осложнения не доказаны.

Лечение больных с БП и моторными флуктуациями с использованием энтакапона сопровождается допустимым риском без необходимости специального мониторинга. Среди нежелательных явлений наиболее часто встречаются тошнота, обесцвечивание мочи, дискинезии. У 3% пациентов лечение сопровождалось диареей. Тяжёлых нежелательных реакций не отмечено. Наблюдения после поступления препарата в продажу не выявили случаев гепатотоксичности, однако время наблюдений было ограничено.

Ингибиторы МАО-В (Уровень доказательности A)

Препараты этой группы оказывают незначительное симптоматическое действие. Их использование в качестве монотерапии объяснялось предполагаемым нейропротективным действием, которое впоследствии не удалось подтвердить.

В настоящее время рекомендуется их назначение в качестве монотерапии при небольшой выраженности моторных симптомов на ранней стадии, а также — в составе комбинированной терапии.

Ингибирование МАО-В блокирует метаболизм дофамина, и, увеличивает таким образом, количество как эндогенного дофамина, так и дофамина, которые поступает при приеме препаратов леводопы.

Наиболее частыми нежелательными явлениями при приёме препаратов этой группы являются ортостатическая гипотензия, головная боль и тошнота.

В настоящее время в России доступны два препарата

Селегилин (Юмекс) 5–10 мг х 2 раза в день (редко встречается в продаже),

Разагилин (Азилект) 1 мг/сут (однократно).

В сравнительных исследованиях была показана сходная эффективность обоих препаратов.

Таблица 3. Сравнительные характеристики препаратов леводопы, агонистов дофамина и ингибиторов МАО-В

Применение препарата ПК-Мерц для лечения паркинсонизма

Существенный прогресс в лечении болезни Паркинсона достигнут в настоящее время благодаря широкому использованию препаратов леводопы, которые позволяют длительное время компенсировать неврологические нарушения. Однако при их постоянном приеме, особенно в больших дозировках, неуклонно нарастают побочные эффекты, в первую очередь, мучительные для больных двигательные флюктуации и дискинезии, что, по мере увеличения длительности приема, практически нивелирует позитивный клинический эффект. В связи с этим одним из наиболее актуальных направлений терапии является применение препаратов, способных, с одной стороны, оказывать собственный антипаркинсонический эффект, улучшая клиническую картину, а с другой — компенсировать побочные эффекты препаратов леводопы и снижать дозу их ежедневного приема.

Эффективным средством, решающим эту задачу, специалисты считают соли амантадина: сульфат (пероральная и инфузионная формы) и гидрохлорид (только пероральная форма). Как отмечают немецкие специалисты, эти соли различаются по быстроте проявления лечебного воздействия. Сульфат амантадина медленно растворяется и всасывается, действуя более продолжительное время с меньшей концентрацией препарата в крови, тогда как гидрохлорид полностью растворяется и всасывается в течение 10 минут, что обусловливает разницу в их токсичности. Кроме того, сульфат имеет некоторые дополнительные показания к применению (выраженная акинезия и акинетический кризис).

В конце 90-х годов стали появляться многочисленные публикации, включая отечественные, свидетельствующие о значительной эффективности амантадина при лечении поздних осложнений болезни Паркинсона, в том числе о высокой эффективности внутривенных инфузий препарата для купирования кризовых состояний и двигательных декомпенсаций.

Сегодня ПК-Мерц ® используется в клинической практике у пациентов, получающих препараты леводопы, для уменьшения дискинезий.

После появления препарата ПК-Мерц ® на российском рынке неврологами Москвы в окружных неврологических отделениях Управлений здравоохранения административных округов города, в кабинетах по оказанию помощи больным с синдромом паркинсонизма и в дневных стационарах было проведено исследование эффективности его применения в повседневной неврологической практике для лечения болезни Паркинсона.

В ходе исследования были получены весьма позитивные результаты.

Эффективность применения ПК-Мерц для лечения паркинсонизма отмечает доктор медицинских наук, профессор Н. В. Федорова.

Проведенное западными специалистами длительное наблюдение более 800 пациентов, получавших различное лечение в период с 1968 по 1990 годы привело их к выводу, что продолжительность жизни больных с болезнью Паркинсона, принимавших амантадин (ПК-Мерц ® ), снижается минимально по сравнению со здоровой группой, и выше, чем у пациентов, получавших другие виды лечения без амантадина. Другими словами, применение амантадина продлевает жизнь пациентам.

(по материалам статьи д.м.н. А. Н. Бойко и колл. Эффективность применения ПК-Мерцпри болезни Паркинсона в амбулаторной практике / Лечение нервных болезней. № 2 (14), 2004.)

Стандарты лечения болезни Паркинсона

Статья основана на положениях «Протокола ведения пациентов с болезнью Паркинсона», разработанного группой экспертов, в которую вошли ведущие отечественные специалисты по болезни Паркинсона (БП), и утвержденного Минздравсоцразвития РФ в 2005 г. Положения Протокола основаны на анализе в соответствии с принципами доказательной медицины контролируемых исследований, проведенных в нашей стране и за рубежом [1, 2, 4–7, 9–11, 13, 15], и в целом соответствуют недавно опубликованным рекомендациям по лечению БП Европейской федерации неврологических обществ [8] и Американской академии неврологии [12, 14, 16]. Текст Протокола опубликован в журнале «Проблемы стандартизации в здравоохранении» [3]. В Протоколе используется следующая шкала убедительности доказательств данных: А — доказательства убедительны (есть веские доказательства предлагаемому утверждению), B — относительная убедительность доказательств (есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение), C — достаточных доказательств нет (имеющиеся доказательства недостаточны для вынесения рекомендаций, но они могут быть даны с учетом иных обстоятельств).

Начальный этап лечения

Общие принципы. Поскольку на данный момент нейропротекторный потенциал ни одного средства при БП убедительно не доказан, лечение основывается главным образом на симптоматическом действии противопаркинсонических средств, которые принято назначать в том случае, когда хотя бы одно из проявлений заболевания приводит к ограничению жизнедеятельности пациента.

Лечение начинается с монотерапии. Если препарат оказался неэффективным (нет регресса симптоматики в течение месяца после достижения оптимальной дозы) или плохо переносится, его заменяют средством той же или другой фармакологической группы. При выборе препарата и его дозы следует стремиться не к полному устранению симптомов, а к существенному улучшению функций, позволяющему поддерживать бытовую и профессиональную активность. При частичном эффекте (недостаточное улучшение функций) к принимаемому препарату последовательно добавляют лекарственные средства иной фармакологической группы.

Принципы выбора противопаркинсонического препарата. Выбор препарата на начальном этапе лечения проводят с учетом возраста, выраженности двигательного дефекта, трудового статуса, состояния нейропсихологических функций, наличия сопутствующих соматических заболеваний, индивидуальной чувствительности пациента. Помимо достижения оптимального симптоматического контроля, выбор препарата определяется необходимостью отсрочить момент развития моторных флуктуаций и дискинезий (табл.).

У лиц моложе 50 лет при умеренной выраженности двигательных нарушений в отсутствие выраженных когнитивных нарушений назначают один из следующих препаратов: агонист дофаминовых рецепторов, ингибитор моноаминооксидазы (МАО) типа В (селегилин), амантадин, антихолинергические средства (тригексифенидил, бипериден).

Лечение предпочтительнее начинать с одного из агонистов дофаминовых рецепторов, которые хотя и не позволяют достичь того же уровня симптоматического контроля, как препараты леводопы, способны обеспечить поддержание уровня жизнедеятельности пациентов в течение длительного времени, отсрочить назначение леводопы и тем самым развитие осложнений долгосрочной терапии леводопой (уровень А). Индивидуальную эффективную дозу препаратов подбирают путем медленного титрования, стремясь получить адекватный эффект, необходимый для продолжения профессиональной деятельности, и избежать побочного действия (уровень С). Неэрголиновые агонисты (пирибедил, прамипексол) ввиду более благоприятного профиля побочных эффектов предпочтительнее, чем эрголиновые (бромокриптин).

Лечение пирибедилом начинают с дозы 50 мг 1 раз в день (днем или вечером — после основного приема пищи), в дальнейшем суточную дозу увеличивают на 50 мг 1–2 раза в неделю — до достижения необходимого эффекта, но не выше 250 мг/сут (50 мг 5 раз в день). Лечение прамипексолом начинают с дозы 0,125 мг 3 раза в день (после еды), затем еженедельно дозу последовательно увеличивают до 0,25 мг 3 раза в день, 0,5 мг 3 раза в день, при недостаточном эффекте — до 1 мг 3 раза в день и 1,5 мг 3 раза в день (максимальная доза — 4,5 мг/сут). Лечение бромокриптином начинают с дозы 2,5 мг 3 раза в день, в дальнейшем ее еженедельно последовательно увеличивают до 5 мг 3 раза в день, 7,5 мг 3 раза в день, 10 мг 3 раза в день, 10 мг 4 раза в день (максимальная доза — 40 мг/сут). При появлении тошноты в период титрования назначают домперидон. При неэффективности или плохой переносимости одного из агонистов дофаминовых рецепторов может быть испробован другой агонист дофаминовых рецепторов или препарат другой фармакологической группы (уровень С).

Антихолинергические средства показаны при наличии выраженного тремора покоя и сохранности нейропсихологических функций (уровень С). Хотя у этой категории лиц они могут применяться в качестве средств первого выбора, более целесообразно их добавление к агонисту дофаминовых рецепторов, если последний не обеспечивает достаточного подавления тремора. Лечение тригексифенидилом начинают с дозы 1 мг 2 раза в день, в дальнейшем дозу не чаще чем 1 раз в неделю последовательно увеличивают до 2 мг 2 раза в день, 2 мг 3 раза в день, 2 мг 4 раза в день (максимальная доза — 10 мг/сут). Лечение бипериденом начинают с дозы 1 мг 2 раза в день, в дальнейшем дозу не чаще чем 1 раз в неделю последовательно увеличивают до 2 мг 2 раза в день, 2 мг 3 раза в день, 2 мг 4 раза в день (максимальная доза — 10 мг/сут).

Лечение амантадином начинают с дозы 100 мг 2 раза в день, при недостаточном эффекте она может быть увеличена до 100 мг 3 раза в день, в дальнейшем — до 100 мг 4–5 раз в день (максимальная доза — 500 мг/сут). Лечение селегилином начинают с дозы 5 мг утром, через 1 нед ее увеличивают до 5 мг 2 раза в день.

Если указанные препараты и их комбинация в максимально переносимых дозах не обеспечивают адекватного состояния двигательных функций и социальной адаптации больных, назначают препарат, содержащий леводопу (стандартный препарат или препарат с замедленным высвобождением) в минимальной эффективной дозе (уровень А).

У лиц в возрасте 50–70 лет при умеренном двигательном дефекте и относительной сохранности нейропсихологических функций лечение начинают с одного из агонистов дофаминовых рецепторов. Если максимальные переносимые дозы одного из этих препаратов не обеспечивают достаточного функционального улучшения, к нему последовательно добавляют по указанным выше схемам один из следующих препаратов: селегилин, амантадин или холинолитик (при наличии тремора покоя). Больным после 65 лет тригексифенидил и другие антихолинергические средства не следует назначать из-за риска ухудшения познавательных функций и других побочных эффектов (уровень В). При недостаточной эффективности к комбинации из двух-трех указанных выше препаратов добавляют средство, содержащее леводопу, в минимальной эффективной дозе (200–400 мг/сут).

У лиц в возрасте 50–70 лет при выраженном двигательном дефекте, ограничивающем трудоспособность и/или возможность самообслуживания, а также при наличии выраженных когнитивных нарушений и необходимости получения быстрого эффекта, лечение начинают с препаратов, содержащих леводопу. Для лечения могут быть использованы как стандартные препараты, так и препараты с замедленным высвобождением. Если небольшие дозы леводопы (200–400 мг/сут) не обеспечивают необходимого улучшения, к ним последовательно добавляют по указанным выше схемам следующие препараты: агонист дофаминовых рецепторов, амантадин, селегилин.

У лиц старше 70 лет лечение следует начинать со средств, содержащих леводопу. Для лечения могут применяться как стандартные препараты, содержащие леводопу, так и препараты с замедленным высвобождением (уровень В).

Другие меры. Поскольку дофаминергические препараты у больных с глаукомой могут повысить внутриглазное давление, перед их назначением у всех пациентов старше 40 лет следует измерить внутриглазное давление. В дальнейшем его измерение проводят после подбора противопаркинсонической терапии (обычно на втором месяце лечения) либо при появлении жалоб на ухудшение зрения. Больным с запорами и другими проявлениями нарушения моторики желудочно-кишечного тракта показана диета с высоким содержанием пищевых волокон (уровень С); при снижении массы тела показана диета с повышенным содержанием белковых продуктов, а также продуктов, богатых витаминами и микроэлементами (уровень С); для подбора диеты назначается консультация врача-диетолога.

При ограничении подвижности и наличии скелетно-мышечных болей показано проведение лечебной физкультуры, включающей упражнение на растяжение мышц, поддержание гибкости и тренировку координации движений (уровень С), физиотерапии (уровень С), рефлексотерапии (уровень С); в связи с этим назначаются консультации врача лечебной физкультуры, физиотерапевта, рефлексотерапевта. Больному рекомендуется посильная двигательная активность с ежедневными занятиями лечебной гимнастикой, по показаниям — занятия с логопедом. В зависимости от тяжести двигательных расстройств больной может продолжать прежнюю работу, перейти на более легкую, изменить условия работы (неполный рабочий день). При стойкой утрате трудоспособности больному определяется группа инвалидности (вопросы трудоспособности определяются МСЭК).

Алгоритм лечения БП представлен на рисунке.

Дальнейшая терапия при стабильной реакции на противопаркинсонические средства

Общие принципы лечения. Индивидуальную эффективную дозу препаратов подбирают путем медленного титрования, стремясь получить адекватный эффект, необходимый для продолжения профессиональной деятельности или поддержания повседневной активности, и избежать побочного действия. При необходимости для усиления эффекта противопаркинсонической терапии проводятся следующие мероприятия.

Увеличение дозы принимаемого препарата - при необходимости до максимального рекомендуемого уровня.
Замена препарата, не оказавшего терапевтического эффекта в максимальной дозе или вызвавшего неприемлемое побочное действие даже в минимальной терапевтической дозе, препаратом из той же или другой фармакологической группы. Замена препарата одной группы на препарат другой группы (например, холинолитика, амантадина или селегилина на агонист дофаминовых рецепторов) производится путем постепенной отмены принимавшегося ранее препарата с параллельным титрованием дозы вновь назначенного средства до получения эффекта. Во избежание рикошетного усиления симптоматики следует избегать внезапной отмены любого противопаркинсонического препарата, даже если он не оказывал видимого эффекта. Замена принимаемого препарата на иной препарат этой же группы (например, одного агониста дофаминовых рецепторов на другой либо препарата леводопы с одним ингибитором ДОФА-декарбоксилазы - например, карбидопой, на препарат леводопы с другим ингибитором ДОФА-декарбоксилазы (например, бенсеразидом - или наоборот).
Добавление к ранее назначенному средству, оказавшему частичный эффект, препарата другой группы с переходом от монотерапии к комбинированной терапии (например, к агонисту дофаминовых рецепторов можно добавить малые дозы леводопы - или наоборот).
Назначение дополнительных средств, воздействующих на отдельные симптомы (например, дрожание или депрессию).

Особенности лечения больных с тремором. При выраженном дрожательном гиперкинезе, нарушающем функции конечностей, особенно если он имеет постурально-кинетический компонент, к противопаркинсоническим средствам при отсутствии противопоказаний добавляют пропранолол (уровень В). Лечение пропранололом начинают с дозы 10 мг 3 раза в день. В дальнейшем дозу последовательно увеличивают не чаще чем 1 раз в неделю до 20 мг 3 раза в день, 40 мг 3 раза в день, 40 мг 4 раза в день (максимально до 320 мг/сут в 3–4 приема). При наличии противопоказаний к применению пропранолола (брадиаритмия, сахарный диабет, заболевания периферических сосудов), непереносимости или неэффективности препарата назначают примидон (уровень С). Первоначально препарат назначают в дозе 31,25 мг на ночь, затем дозу последовательно увеличивают 1 раз в 7–10 дней до 62,5 мг на ночь, 125 мг на ночь, 250 мг на ночь (максимально до 750 мг/сут в 2–4 приема или однократно на ночь).

Если пропранолол вызвал недостаточное улучшение, то к нему добавляют примидон в указанных дозах (уровень С). Клоназепам может быть добавлен к пропранололу или примидону при наличии выраженного кинетического компонента тремора (уровень С). Клоназепам первоначально назначают в дозе 0,5 мг на ночь, затем 1 раз в 7–10 дней дозу последовательно увеличивают до 0,5 мг 2 раза в день, 1 мг 2 раза в день, 2 мг 2 раза в день, пока не будет достигнуто существенное ослабление дрожания. При выраженном треморе может быть также использован клозапин в дозе 12,5–50 мг/сут (уровень В).

Особенности лечения больных с аффективными нарушениями. При наличии аффективных нарушений назначается консультация врача-психотерапевта для решения вопроса о целесообразности проведения аутогенной тренировки или других методов психотерапии. При наличии депрессии у больных без выраженных нарушений познавательных функций лечение следует начинать с одного из агонистов дофаминовых рецепторов (прамипексол, пирибедил), способных корригировать легкую депрессивную симптоматику, или их сочетания с малыми дозами леводопы (уровень В). При выраженной депрессивной симптоматике после консультации с психиатром показано назначение одного из следующих антидепрессантов: амитриптилин (25–150 мг на ночь), имипрамин (50–150 мг/сут), циталопрам (20–40 мг/сут), флуоксетин (20–40 мг/сут), сертралин (50–100 мг/сут), пароксетин (10–20 мг/сут), миртазапин (7,5–30 мг/сут), венлафаксин (75–225 мг/сут). После получения лечебного эффекта продолжительность назначения антидепрессанта в эффективной дозе должна быть не менее 6 мес (уровень С).

Продолжение читайте в следующем номере.

О. С. Левин, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Болезнь Паркинсона: симптомы и признаки, лечение, сколько с ней живут

Болезнь Паркинсона (синонимы: идиопатический синдром паркинсонизма, дрожательный паралич) — это нейродегенеративное заболевание, чаще всего диагностируемое у людей старше 50 лет. Риск его возникновения увеличивается с возрастом.

Паркинсон прогрессирует, это приводит к инвалидности пациента и делает его функционирование зависимым от помощи третьих лиц. Несмотря на значительный прогресс в понимании патомеханизма, лечение все еще носит симптоматический характер и не останавливает прогрессирование.

Что такое болезнь Паркинсона?

Относится к так называемым заболеваниям экстрапирамидной системы, что в том числе отвечает за координацию движений. При Паркинсоне части этой экстрапирамидной системы (черная субстанция) дегенерируют, клетки, продуцирующие дофамин (дофаминергическая система), исчезают, и возникает дефицит дофамина.

Первые признаки Паркинсона на мозге

Заболевание впервые было описано Джеймсом Паркинсоном в 1817 году, который назвал его паралитическим тремором .

Поражает 120 человек на 100 000 случаев, а ежегодная заболеваемость составляет 5-24 человека на 100 000 случаев. В России этим заболеванием страдают около 80 000 человек. Возникает преимущественно у людей старше 50 лет, мужчины болеют чаще, чем женщины.

Причины заболевания

Причина Паркинсона у женщин и мужчин, скорее всего, многофакторна и включает в себя как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Существенное влияние на развитие заболевания оказывает процесс старения организма. Причины диагноза:

дефицит микронутриентов,
окислительный стресс,
дефекты энергетических центров клетки — митохондрий,
инфекции,
хронический психологический стресс,
генетическая основа,
нейротоксические факторы.

Патомеханизм основан на гибели и утрате дофаминергических нейронов в черной субстанции, что, в свою очередь, приводит к снижению секреции дофамина. Причина этого явления до конца не выяснена, но было замечено, что патологические белки, так называемые Тельца Леви. Они состоят из белка альфа-синуклеина. Такие наблюдения побудили ученых выдвинуть интересную теорию передачи аномальных конформаций или прионоподобных белков. Она предполагает, что когда нейрон производит один аномальный белок с измененной пространственной конформацией, например альфа-синуклеин, он «заражает» другие белки. Он ведет себя как вирус или бактерия, что приводит к образованию большего количества аномальных белков. Избыток дефектных белков приводит к гибели нейронов.

Течение и симптомы Паркинсона

Это хроническое заболевание, которое постепенно прогрессирует с годами. По мере того, как прогрессирует болезнь Паркинсона, симптомы, связанные с двигательными нарушениями, усиливаются. На завершающей стадии это приводит к инвалидности и делает пациента зависимым от третьих лиц.
Отвечает за симптомы заболевания в том числе дефицит дофамина. К классическим симптомам относятся:

замедление движений, т.е. брадикинезия,
трудности в поддержании баланса,
чрезмерное напряжение мышц,
тремор в покое.

На ранних стадиях эти симптомы проявляются только на одной стороне тела. По мере развития они начинают появляться на обеих сторонах тела.

Другие симптомы включают:

написание строчными буквами, т.е. микрофотография,
невнятная речь,
плохая мимика,
нарушения обоняния и глотания,
боль в конечностях,
запор,
слюноотделение,
сердечная аритмия,
депрессия и деменция,
эректильная дисфункция,
нарушение сна.

Интересно, что признаки болезни Паркинсона начинают проявляться только тогда, когда умирает до 85% клеток, секретирующих дофамин. Это доказывает высокую адаптивность нервной системы, но в то же время затрудняет улавливание первых симптомов болезни.

признаки болезни Паркинсона

Диагностика и прогноз

Диагностировать болезнь нужно в специализированных неврологических центрах. Общепринятых критериев для этого нет, поэтому распознать болезнь довольно трудно, особенно на первых стадиях. Даже в специализированных центрах она не диагностируется на 100%.

При диагностике заболевания полезно знать критерии, разработанные Банком мозга Общества по болезни Паркинсона Соединенного Королевства. Эти критерии включают классические симптомы заболевания, то есть медленные движения, трудности с поддержанием равновесия, чрезмерное напряжение мышц и тремор в покое, а также ряд критериев исключения и дополнительных симптомов.

Опытный врач способен распознать заболевание Паркинсоном у входящего в кабинет пациента, для которого характерны следующие черты: замаскированное и бесчувственное лицо, видимая дрожь, наклоны вперед, ходьба мелкими шагами, нарушение равновесия верхней конечностью при ходьбе, медлительность движений.

Очень важным элементом диагностики является исключение паркинсонизма, то есть других заболеваний, которые вызывают похожие симптомы, например, опухоли, гидроцефалию, беспокойство, инфекции, заболевания щитовидной железы, множественную системную атрофию (MSA), прогрессирующий надъядерный паралич (PSP). Самое сложное — отличить от MSA от PSP.

Не существует лабораторных анализов крови, которые являются маркером заболевания. Они помогают исключить другие заболевания и оценить общее состояние здоровья пациента. При подозрении на наследственную форму болезни может быть проведено генетическое тестирование.

Гистопатологическое изображение нервных клеток показывает наличие Тельцов Леви, но они не являются уникальными для болезни Паркинсона и могут появляться при других нейродегенеративных заболеваниях и даже у здоровых людей.

Визуализирующие обследования, такие как компьютерная томография, магнитный резонанс, однофотонная эмиссионная томография (SPECT) и позитронно-эмиссионная томография (PET), помогают в диагностике. Однако отрицательный результат этих анализов не исключает заболевания.

Иногда для подтверждения диагноза используются препараты, повышающие уровень дофамина. Если пациент хорошо на них реагирует, скорее всего, это болезнь Паркинсона.

К сожалению, она неизлечима, и даже применение доступных методов лечения не тормозит ее развитие. Заболевание не укорачивает жизнь больному, но значительно ухудшает ее качество.

Лечение болезни Паркинсона

Поскольку причина болезни Паркинсона до коца не выяснена, врачами применяется только симптоматическое лечение. Оно направлено на восполнение уровня дофамина в нервной системе и улучшение качества жизни пациента. В терапии используется аминокислота леводопа (L-DOPA), которая является субстратом для синтеза дофамина или антагонистов дофаминовых рецепторов (ARD), например, ропинирола, ротиготина. L-ДОФА эффективен в снижении жесткости мышц и замедлении старения центральной нервной системы. Напротив, ОРЗ уменьшают все симптомы болезни.

Лечение болезни Паркинсона также включает блокаторы ферментов, разрушающих дофамин, таких как моноаминоксидаза (МАО), например, разагилин или катехол-O-метилтрансфераза (COMT), например энтакапон.

Может ли питание помочь в профилактике и лечении болезни Паркинсона?

Хотя способов предотвратить болезнь Паркинсона не существует, известно, что процесс старения организма во многом зависит от того, какой образ жизни ведет человек. Правильное питание и физическая активность замедляют процесс старения и, таким образом, защищают организм от нейродегенеративных заболеваний.

Многие исследования указывают на значительную роль свободных радикалов в формировании и прогрессировании болезни Паркинсона. Поэтому в рацион пациента должны входить сильные антиоксиданты, такие как коэнзим Q10, витамин E, витамин C, бета-каротин или альфа-липоевая кислота.

Другая проблема — взаимодействие пищевых продуктов и лекарств. Лекарства, используемые для лечения болезни Паркинсона, такие как L-DOPA, могут метаболизироваться в зависимости от диеты. L-ДОФА всасывается из желудочно-кишечного тракта и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Там он синтезируется в дофамин. В пищеварительном тракте L-ДОФА конкурирует за переносчики с другими аминокислотами, такими как валин, лейцин, изолейцин, тирозин, триптофан, фенилаланин, метионин, гистидин и треонин.

Следовательно, диета с высоким содержанием этих аминокислот может снизить абсорбцию L-ДОФА. С другой стороны, высокоуглеводная диета усиливает действие L-DOPA, поскольку высвобождение инсулина снижает концентрацию этих аминокислот.

Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.

Болезнь Паркинсона

Врач высшей категории. Член Европейской Ассоциации неврологов (European Association of Neurologists), Российского Межрегионального Общества по изучению боли (РОИБ), Ассоциации Междисциплинарной медицины. Имеет опыт работы в стационаре и поликлинической службе. Имеет семь печатных работ по вопросам неврологии.

Болезнь Паркинсона – название медленно развивающейся патологии центральной нервной системы. Основные симптомы заболевания включают двигательные нарушения, мышечную ригидность (повышенный тонус), тремор в состоянии покоя.

Носители патологии переживают не только вегетативные, но и аффективные расстройства. Врачи-неврологи диагностируют у пациентов истинный паркинсонизм – болезнь Паркинсона – и синдром паркинсонизма. Последний становится осложнением иных неврологических заболеваний: злокачественных образований головного мозга, инсультов, энцефалитов и т.д.

Классификация патологии

Наибольшее распространение в неврологии получил подход, основанный на возрасте пациента в момент обнаружения первых симптомов болезни Паркинсона. На основании этих данных выделяют:

ювенильный паркинсонизм;
патологию с ранним началом;
заболевание с поздним дебютом.

В основе альтернативного подхода к классификации болезни Паркинсона лежит характер изменений в кинематике движений верхних и нижних конечностей пациентов. В этом случае синдромы паркинсонизма разделяются на дрожательные, дрожательно-ригидные, ригидно-дрожательные, акинетико-ригидные и смешанные.

Обе приведенных классификации условны. Неврологи по-прежнему не выработали единого подхода к видам и формам болезни Паркинсона.

Симптоматика патологии

Деструктивные процессы в центральной нервной системе провоцируют развитие основных симптомов:

тремора;
ригидности;
гипокинезии (ограничения подвижности);
нарушения поступательной регуляции.

Истинный паркинсонизм характеризуется повторяющимися или постоянными приступами тремора. Для патологии характерно зацикленное движение конечностей пациента в состоянии покоя.

На ранних стадиях развития синдрома относительно незаметной остается мышечная ригидность. По мере развития остальных симптомов постоянный мышечный тонус причиняет все больше дискомфорта пациенту. Асимметрия в напряжении мышц остается одним из основных диагностических маркеров на ранних стадиях развития болезни Паркинсона.

Неврологи различают несколько этапов в развитии патологии. В учебной литературе для медицинских университетов часто приводится классификация Хена и Яра. Ее базовые положения представлены в таблице.

Двигательные симптомы паркинсонизма отсутствуют

Патология проявляется в одностороннем режиме

Формируется комплекс двусторонних симптомов

Развивается заметная поступательная неустойчивость, но пациент сохраняет возможность самостоятельно обслуживать себя

Стремительная деградация двигательной активности, пациент может только стоять и передвигаться на небольшие расстояния без посторонней помощи

Пациент не может покинуть кресло или постель без помощи врачей или родственников

Симптомы и признаки болезни Паркинсона у женщин и мужчин совпадают. Половозрастные различия при диагностике патологии оказываются малозначительными.

Диагностические мероприятия

Постановка диагноза осуществляется неврологом. Врачу может потребоваться значительное количество времени для дифференциации диагноза и проведения различных функциональных тестов.

Паркинсонизм с ранним началом характеризуется выраженной ограниченностью в движении при регулярных приступах тремора (частота колебаний конечностей пациентов составляет 4-6 Гц). Клиническая картина дополняется постуральной неустойчивостью, которая не связана с мозжечковыми нарушениями или полученными пациентом травмами.

Диагностические процедуры включают:

ЭЭГ;
реоэнцефалографию;
компьютерную и магнитно-резонансную томографии головного мозга.

Лечение патологии

Стратегии лечения болезни Паркинсона зависят от стадии, на которой пациент начал получать необходимую терапию. По этой причине неврологи предпочитают разделять терапевтические подходы, направленные на купировании ранней и поздней симптоматики.

Лечение на ранних стадиях предполагает применение медикаментов, стимулирующих синтез дофамина в головном мозге. Терапевтический эффект достигается за счет стимуляции дофаминовых выбросов и блокировании из обратного поглощения. Благодаря этому удается добиться снижения скорости гибели нейронов. Базовые препараты могут применяться в составе комплексного лечения или в качестве монотерапии. Сочетание необходимых веществ подбирается неврологом на основании клинической картины паркинсонизма и индивидуальных характеристик пациентов.

Лечение болезни Паркинсона на поздних стадиях остается неизбежным этапом, поскольку медикаментозная терапия позволяет лишь замедлить деструктивные процессы. Прогрессирующая патология дополняется новыми симптомами, которые с трудом купируются. В определенный момент привычная эффективность лекарственных средств снижается. Пациент сталкивается с гиперчувствительностью дофаминовых рецепторов и своеобразным синдромом отмены из-за резистентности организма к принимаемым длительное время веществам.

На фоне этого врачи вынуждены назначать пациентам постоянно растущие дозы медикаментов за счет сокращения интервалов между приемами. Альтернативным решением становится переход на комбинированную схему лечения, при которой используются препараты нескольких групп. В отдельных случаях допустимо хирургическое вмешательство для имплантации пациенту электрода, обеспечивающего глубокую стимуляцию мозга. Этот метод позволяет купировать тремор покоя и восстановить двигательную активность лиц, страдающих от болезни Паркинсона.

Статистические данные

Паркинсонизм характеризуется неуклонным нарастанием симптомов. Четверть пациентов в Москве и Московской области получают инвалидность в течение первых 5 лет после подтверждения истинного паркинсонизма. До 15% пациентов умирают в течение этого периода. Более 90% лиц с диагнозом «болезнь Паркинсона» достигают инвалидности в течение 15 лет с момента выявления ригидности мышц и тремора в состоянии покоя – первых признаков патологии.

Вопросы и ответы

Излечим ли истинный паркинсонизм?

Современная фармакология и медицина не располагают средствами для полного излечения болезни Паркинсона. Используемые схемы лечения направлены на замедление деструктивных изменений, купирование основных симптомов и улучшение качества жизни лиц, страдающих от паркинсонизма. Методы лечения болезни Паркинсона и причины возникновения этой патологии по-прежнему пристально изучаются ведущими учеными мира. Возможно, что в обозримом будущем случится прорыв в медицине.

Как спрогнозировать продолжительность жизни пациента с болезнью Паркинсона?

Прогноз формируется лечащим врачом на основании клинической картины, хронических патологий пациента и результатах диагностических процедур. Оценка перспектив лечения – сложная задача, поскольку неврологи не могут заранее оценить реакцию человеческого организма на медикаментозную терапию.

Можно ли устранить возможные причины болезни Паркинсона в юности и избежать развития патологии в зрелые годы?

Невропатологи полагают, что паркинсонизм относится к генетически обусловленным патологиям. По этой причине разработка действенного комплекса профилактических мер не представляется возможной. Отметим, что симптомы и признаки болезни Паркинсона на ранних стадиях остаются недостаточно выраженными для принятия экстренных мер.

Дофаминовые болезни

Мозг человека — хитросплетение множества нервных волокон, по которым идут разнообразные сигналы. Несмотря на свою электрическую природу, сигнал может передаться от одной клетки к другой только при помощи особых веществ — нейромедиаторов. Именно они в месте соприкосновения двух нейронов — синапсе — осуществляют передачу информации. Одним из нейромедиаторов является дофамин; с этим веществом связаны важнейшие биологические процессы в мозге и серьезные заболевания.

Три пути

Дофамин — довольно простая молекула. Бензольное кольцо с двумя гидроксильными группами, короткая цепочка в два атома углерода с аминогруппой на конце — вот строение одного из самых влиятельных веществ в нашем организме. Кроме несложного строения дофамин обладает и коротким путем синтеза (рис. 1). В организме человека к незаменимой аминокислоте фенилаланину присоединяется гидроксильная группа — так получается L-тирозин. При продолжении гидроксилирования он превращается в дигидроксифенилаланин. Когда у последнего отнимают атомы углерода и кислорода из боковой цепочки, т.е. происходит декарбоксилирование, образуется молекула дофамина. Многие слышали, что иногда вместо «дофамин» произносят «допамин». Это связано с различным написанием короткого названия вещества-предшественника дигидроксифенилаланина на английском и русском языках. По-английски оно пишется DOPA (dihydroxyphenylalanine). На русском языке аббревиатура выглядит по-другому: ДОФА (дигидроксифенилаланин). Производные этих молекул будут называться соответственно сокращениям — dopamine в английском языке и дофамин по-русски.

Рисунок 1. Синтез дофамина. На схеме также показаны пути синтеза других нейромедиаторов.

Если в нервной системе играет важную роль какое-то вещество, то должны быть и рецепторы к нему — точка приложения вещества. Сейчас насчитывают 5 типов дофаминовых рецепторов. Называются они до скучного предсказуемо: DRD1, DRD2, DRD3, DRD4 и DRD5. Рецепторы DRD1 и DRD5 относятся к одной группе, а остальные типы — к другой. При взаимодействии дофамина с рецепторами первой группы запускается каскад реакций, приводящий к росту внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), а при реакции с другими типами рецепторов количество цАМФ снижается. То есть взаимодействие дофамина с разными группами рецепторов приводит либо к активации, либо к ингибированию клеточной активности. А это в свою очередь оказывает влияние на поведение человека [1].

Дофаминовые шоссе проложены в мозге по трем основным направлениям (рис. 2). Первая дорога (мезолимбический путь) ведет из вентральной области покрышки (ventral tegmental area, VTA) в лимбическую систему — часть мозга, в которой формируются наши эмоции и желания. Вторая трасса проложена между VTA и лобной корой (мезокортикальный путь): здесь осуществляются когнитивные процессы, а также процессы, связанные с мотивацией и эмоциями. Легко заметить, что мезолимбический и мезокортикальный пути осуществляют схожие функции. Они отвечают за формирование желаний, за мотивацию и эмоциональные реакции у всех людей. Есть еще третий путь — нигростриарный, связывающий черное вещество (substantia nigra) с полосатым телом (striatum). У нигростриарного пути особенная функция: в нервной системе он запускает двигательную активность, снижая напряжение в мышцах.

Рисунок 2. Дофаминовые пути. Нигростриарный путь контролирует движения, мезолимбический и мезокортикальный пути вовлечены в высшие психические функции.

Молекулярный пряник

Рисунок 3. Выделение дофамина при получении и неполучении награды. Верхняя часть — действие производится, в ответ на награду вырабатывается дофамин — происходит закрепление связи «действие — награда». Средняя часть — всплеск дофаминовой активности сдвинут к самомý действию, что показывает сформированную связь между действием и ожидаемой наградой. Получение награды уже не вызывает подъема уровня дофамина. Нижняя часть — при неполучении ожидаемой награды после выполненного действия уровень дофамина снижается, уменьшая ценность этого действия в будущем.

Часто можно прочесть, что дофамин является нейромедиатором удовольствия, но это не совсем верно. Дофамин помогает мозгу выбрать правильные стратегии поведения и создает мотивацию для конкретных действий. В этих процессах задействованы мезолимбические и мезокортикальные дофаминовые волокна.

В наглядном изложении участие дофамина в процессе обучения будет выглядеть следующим образом. Человек красит забор и получает за это деньги. Есть действие (красить забор) и награда (деньги), которые мозг увязывает между собой. Первое денежное вознаграждение за покраску забора приводит к выбросу дофамина. В дальнейшем выделение дофамина по времени будет сдвигаться не к получению зарплаты за работу, а к самой работе. Так образуется мотивация, основанная на выгоде, на получаемых положительных эмоциях. Если после действия, к которому была сформирована мотивация, ожидаемая награда не поступила, то количество дофамина в соответствующих структурах головного мозга снижается, уменьшая ценность этого действия. Если Вы красите забор, а Вам за это не платят или платят слишком мало, то в конце концов Вы оставите кисть и краску (рис. 3). Эти простые механизмы управляют всей нашей жизнью — от похвалы в детском саду до голосования против того кандидата, который нас не устраивает. Примечательно, что при получении награды и ее отсутствии задействованы нейроны с разными типами дофаминовых рецепторов (рис. 4а и 4б). В случае получения награды меняется активность нейронов с дофаминовым рецептором 1-го типа, а при ее отсутствии — с дофаминовым рецептором 2-го типа [2].

Рисунок 4. Вовлечение разных дофаминовых путей при обучении. При получении награды большей, чем ожидалось, происходит возбуждение нейронов с дофаминовыми рецепторами I типа. При награде менее значимой, чем раньше, снижается активность клеток с дофаминовыми рецепторами II типа.

Кроме этого существуют такие схемы дофаминовых путей, которые реагируют возбуждением на отрицательные стимулы [3]. С учетом этого становится ясно, что дофамин связан не с удовольствием, а с мотивацией и формированием целенаправленного поведения. Дофаминовые волокна проникают в различные отделы мозга — в префронтальную кору, отвечающую за планирование и обучение, в гиппокамп (центр нашей памяти) — и формируют устойчивые функциональные связи между нейронами для осуществления поведенческих программ.

Нарушения в различных дофаминовых путях приводят к различным заболеваниям.

Наблюдательный доктор

В начале XIX века один врач, практикующий на северо-востоке Лондона, опубликовал небольшую работу «Эссе о дрожательном параличе». В эссе он описал заболевание, симптомами которого были дрожь рук в покое и повышенный тонус мышц. Он также подробно изложил характер заболевания, скорость его течения: «Так малы и почти незаметны признаки этой болезни и так чрезвычайно медленно ее развитие, что редко бывает, чтобы пациент мог сформировать какое-то воспоминание о точном сроке ее начала» [4]. Автором этих слов был Джеймс Паркинсон.

Болезнь Паркинсона — это заболевание, при котором поражаются структуры мозга, входящие в состав нигростриарного дофаминового пути. При болезни Паркинсона в нейронах черного вещества накапливается белок α-синуклеин, что приводит к нарушению функционирования клеток и их гибели. Под микроскопом скопления белка видны в виде гранул — так называемых телец Леви (рис. 5).

Рисунок 5. Нейрон с тельцем Леви — патологическим скоплением белка α-синуклеина в цитоплазме.

Чтобы понять, что происходит при болезни, для начала надо разобраться с нормой. У здорового человека сигналы из черного вещества по отросткам дофаминовых нейронов поступают в полосатое тело. Туда же, но по глутаматным путям, идут импульсы с моторных центров коры головного мозга. По дофаминовым путям приходят сигналы, влияющие на тонус мышцы и делающие движения плавными. Глутаматные сигналы — это резкие сокращения скелетной мускулатуры. При болезни Паркинсона происходит постепенное отмирание дофаминовых нейронов, постепенно снижается интенсивность импульсов. Это долго происходит незаметно, оставшиеся клетки используют резервы мощности. Рано или поздно мощность сигнала падает критически. Как правило, это происходит при гибели 3/4 нейронов черной субстанции. Появляются признаки болезни — нарастающее повышение мышечного тонуса и дрожание рук. На ранних этапах заболевания у пациента сохраняется способность к целенаправленным действиям, но чем дальше оно прогрессирует, тем сложнее человеку совершать простые бытовые действия, например, держать ложку.

Рисунок 6. Патофизиология нарушений при болезни Паркинсона. а — До лечения: глутаматный сигнал (зеленая стрелка) не меняется при болезни Паркинсона, интенсивность дофаминового воздействия (черная стрелка) падает, возникает функциональное преимущество глутаматной системы. б — После применения лекарств сила дофаминового сигнала возрастает, система приходит к равновесию. Двигательные нарушения уменьшаются.

рисунок автора статьи.

Болезнь Паркинсона проявляется не только специфическими двигательными расстройствами. Кроме черного вещества в патологический процесс вовлекаются другие отделы мозга; это приводит к возникновению так называемых немоторных (non-motor) симптомов болезни Паркинсона. Нарушения сна, сниженное настроение, тревога, набор или снижение веса, проблемы со зрением, замедление мышления и даже деменция — список симптомов внушителен, и часто пациенту мешают жить даже не двигательные нарушения, а именно немоторные проявления болезни.

Одним из главных лекарств от болезни Паркинсона является леводопа — L-изомер диоксифенилаланина (L-DOPA), который проникает в мозг лучше, чем сам дофамин. Однако в мозг проникает относительно небольшая часть леводопы, а оставшееся количество начинает превращаться ферментами периферических тканей в дофамин путем декарбоксилирования. Избыток дофамина может привести к падению давления, обморокам и другим неприятным побочным эффектам. Чтобы избежать этого, в дополнение к леводопе назначают ингибиторы периферической L-DOPA-декарбоксилазы. Существуют противопаркинсонические препараты, где леводопа уже совмещена с ингибитором фермента, и они повышают эффективность лечения (рис. 6).

Дофаминовая гипотеза

Другим заболеванием, которое тесно связано с дофамином, является шизофрения. В ходе обсуждения происхождения, диагностики и лечения этой болезни ломались копья не одного поколения врачей, ученых, психологов, журналистов и прочих причастных. Чтобы не уходить в дебри этого спора, стоит дать краткое описание современного подхода к шизофрении. Во-первых, шизофрения существует, и это болезнь. Во-вторых, у нее есть четкие диагностические критерии, с которыми знаком любой врач-психиатр. Несмотря на разнообразие клинических проявлений, шизофрения хорошо распознается специалистами. Кроме диагностики разработано лечение и доказано, что оно успешно работает. Это в-третьих. Но к лечению мы еще вернемся.

Разнообразные симптомы шизофрении обычно делятся на три группы. Первая включает в себя позитивные симптомы — то, что добавляется к психической деятельности человека: слуховые и зрительные галлюцинации, идеи преследования, воздействия излучением. Вторая группа — это негативные симптомы. Этим термином обозначается утрата пациентом того, что было ему присуще ранее. К негативным симптомам относятся: уменьшение повседневной активности, утрата интересов и снижение эмоциональных проявлений, как внутренних (сила эмоций, их разнообразие), так и внешних (выражение эмоций на лице). Как правило, группа негативных симптомов описывается в специальной литературе термином «эмоционально-волевое снижение». Вне обострения шизофрении именно они определяют состояние и качество жизни человека, больного шизофренией. В третью группу входят когнитивные симптомы — специфические проблемы с обработкой информации.

В начале 50-х годов была выдвинута первая версия дофаминовой гипотезы. Врачи использовали экспериментальные препараты-антипсихотики и впервые получили стойкие улучшения при лекарственном лечении. В ходе исследований выяснилось, что эти препараты снижали воздействие дофамина на нервные клетки. Психиатры стали связывать возникновение шизофрении с избытком дофамина в нервной системе. В течение следующих 40 лет накопились новые данные, и к концу XX века дофаминовая гипотеза была пересмотрена. Позитивные симптомы (бред, галлюцинации) стали связываться с избытком дофамина в мезолимбическом пути, а негативные симптомы — с его недостатком в мезокортикальном. Причем избыток дофамина, приводящий к тому, что называется психозом — «голосá» и паранойя, — вероятно, вызывается повышенным выделением дофамина в подкорковых отделах головного мозга, а не повышенной чувствительностью нейронов к веществу [5].

Знакомые побочные эффекты

Сейчас для лечения шизофрении используются специальные препараты — антипсихотики. Они блокируют дофаминовые рецепторы, снижая избыточное воздействие дофамина на нейрон. Антипсихотики делятся на типичные (галоперидол, аминазин) и атипичные (рисперидон, кветиапин); типичные антипсихотики были синтезированы раньше, чем атипичные. Принципиальное различие между двумя группами препаратов заключается в спектре симптомов, на которые они воздействуют. Мишенью для «старых» лекарств были преимущественно галлюцинации и бред, т.е. позитивные симптомы, а целью нового поколения стали и негативные симптомы шизофрении. Разница в клиническом воздействии может объясняться тем, что атипичные антипсихотики значимо воздействуют и на другие рецепторы нейронов (например, на серотониновые).

Проблема применения препаратов разных поколений связана с тем, что типичные антипсихотики вызывают двигательные побочные эффекты чаще, чем атипичные [6]. Побочные эффекты часто возникают в виде мышечной скованности и дрожания рук, что очень напоминает болезнь Паркинсона. Комплекс этих симптомов так и называется — лекарственный паркинсонизм. Антипсихотик блокирует все рецепторы в мозге без разбора и рано или поздно добирается до нигростриарной системы, снижая воздействие дофаминовых сигналов на двигательные структуры нервной системы. Пациент может жаловаться на мышечную скованность, дрожание рук, и это одни из самых неприятных побочных эффектов, которые часто приводят к отказу от лечения. В самом начале истории применения антипсихотиков врачи считали, что пока у человека не развились двигательные расстройства, доза препарата не может считаться адекватной. К счастью, сейчас выработаны и применяются разумные схемы лечения психических расстройств, и у препаратов из новой группы антипсихотиков меньше выражены двигательные побочные эффекты.

Читайте также: