Дендритные клетки при инфекциях. Дендритные клетки нагруженные бактериальными антигенами

Обновлено: 09.06.2024

Для просмотра информации о патентах вам необходимо зарегистрироваться и оплатить 30-ти дневный доступ. Разовый платеж составит 149 рублей (НДС не облагается).

Эффективные аналоги компстатина

Изобретение относится к соединениям, содержащим пептиды и пептидомиметики, способные связывать белок С3 и ингибировать активацию комплемента. Указанные соединения проявляют значительно повышенную активность в ингибировании активации комплемента по сравнению с имеющимися в настоящее время.

Пористое полимерное покрытие для отбеливания зубов

Настоящее изобретение относится к отбеливающей зубы композиции, включающей (i) по существу водонерастворимый и по существу неразрушаемый компонент полимерной матрицы, имеющий способность к плотному соединению с поверхностью зуба, при условии, что если компонент полимерной матрицы находится в.

Противомалярийные соединения

Изобретение относится к соединениям формул I, II, III, IV, V, VIII или к их фармацевтически приемлемым солям: где: Z представляет собой , или фенил; D представляет собой или ; X представляет собой N(R), O, S, S(=O) или S(O); каждый Y независимо представляет собой O или S; G представляет.

Терапевтическое применение агониста tlr и комбинированная терапия

Предложен способ получения соединения, которое ингибирует активацию комплемента, где указанное соединение представляет собой Xaa1-Cys-Val-Xaa2-Gln-Asp-Xaa3-Gly-Xaa4-His-Arg-Cys-Xaa5 (SEQ ID NO:26). Указанные соединения проявляют значительно повышенную активность в ингибировании активации.

Композиции и способы для лечения t-клеточной лимфомы кожи

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована для лечения T-клеточной лимфомы кожи (CTCL). Способы по изобретению включают введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей 0,03-0,06% (по массе).

Поливалентные вирусные векторы и система для их получения

Изобретение относится к области биотехнологии и генной инженерии. Раскрывается плазмида для получения вирусного вектора, несущего множественные экспрессионные кассеты к мишени. Плазмида содержит нуклеотидные последовательности генома, упаковываемые в поливалентный капсид и несколько способных к.

Устройства и способы для тестирования зрительной функции и функционального зрения при варьирующихся уровнях яркости

Группа изобретений относится к медицине, а именно к устройствам и способам для тестирования зрительной функции и функционального зрения при варьирующихся уровнях яркости. Предложено устройство для реализации способа выполнения теста функционального зрения на основании зрительных функций.

Лечение рака с использованием химерного антигенспецифического рецептора на основе гуманизированного антитела против egfrviii

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложен связывающий домен против EGFRvIII, содержащий его химерный антигенный рецептор, кодирующие нуклеиновые кислоты, вектор, клетка, а также применения указанных изобретений в производстве лекарственного средства, способы создания клетки и.

Композиции и способы лечения mps1

Изобретение относится к области биотехнологии и молекулярной биологии. Предложена частица рекомбинантного аденоассоциированного вируса (rAAV) для применения в лечении мукополисахаридоза I типа (MPS I), имеющая AAV-капсид и имеющая упакованный в него 5’ инвертированный концевой повтор (ITR), ген.

Дендритные клетки

Многоцветная проточная цитометрия для исследования дендритных клеток

Дендритные клетки давно признаны самыми активными антиген-продуцирующими клетками, способными инициировать первичный T-клеточный ответ как in vitro, так и in vivo. Во время дифференцировки и созревания дендритные клетки могут эффективно захватывать, процессировать и представлять антигены для активации T-лимфоцитов. Это делает их серьезными кандидатами для использования в создании противораковых вакцин.

Инструменты, технологии, антитела и методы детекции, предлагаемые компанией Beckman Coulter, помогают ученым осуществлять более комплексный подход к исследованию иммунного ответа и его роли в инфекционных заболеваниях.

Содержание

• Научные направления
  • Иммунотерапия
    • Об иммунотерапии
    • CAR-T-клетки: Иммунотерапия опухолей
    • О вирусных векторах
    • Иммунотерапия у детей
    • Manufacturing Processes for Engineered T-Cell Therapy – CAR-T
    • Исследования в иммунотерапии: Оборудование
    • Новые перспективы в иммунотерапии онкозаболеваний
    • Технология CRISPR в иммунотерапии
    • Характеризация вирусных векторов: анализ гомогенности rAAV
    • Разработка и получение вирусных векторов: будущее генной терапии
    • 12 Steps to CD4 Testing
      • HIV Management of Opportunistic Infections
      • HIV Testing
      • HIV Treatment
      • AQUIOS Tetra – Fast, Efficient, High Throughput Lymphocyte Subset Analysis
      • Comparing the AQUIOS CL PLG Application to the FC500 MCL FlowCARE PLG Application
      • Подсчет субпопуляций Т-, B- и NK-лимфоцитов методом проточной цитометрии в образцах цельной крови после длительного хранения
      • Error Prevention Features of the AQUIOS CL Overview
      • Error Prevention at Start Up, Cleaning and Worklist Generation
      • Error Prevention at Sample Preparation on the AQUIOS CL System
      • Error Prevention During Quality Control on the AQUIOS CL System
      • CD4 Cell Counting Must not be Sidelined if we are to Beat AIDS
      • Funding drives Countries to Choose Between CD4 testing and Viral Load - Campaigners Need to Step Up and Shout About Why it’s so Significant to use Both
      • How Uganda is Leaving No One Behind
      • Bringing Testing to Those in Rural Communities
      • CD4 Testing Blood Samples from Rural Communities
      • Demonstrating Operational Efficiency in Uganda Part 1
      • Demonstrating Operational Efficiency in Uganda Part 2
      • Demonstrating Operational Efficiency in Uganda Part 3
      • Demonstrating Operational Efficiency in Uganda Part 4
      • AQUIOS CL Flow Cytometer Accepted by WHO Prequalification of In Vitro Diagnostics Programme
      • Сравнительное исследование процессов тестирования на проточном цитометре AQUIOS CL и системе FC500/TQ-Prep от Лондонского центра медицинских наук
      • Verifying for Small Particle with Certified Beads
      • Исследования в иммунотерапии: Оборудование
      • Characterization of Extracellular Vesicles with Nanoscale Flow Cytometry
      • Measuring Single EVs and their Cargo: Sensitive and Specific Vesicle Flow Cytometry (vFCTM)
      • Things to Consider for Small Particle Research
      • Western Blot and Other Methods vs. Nanoscale Flow Cytometry
      • About Biological Nanoparticles and Microparticles
      • Easy to Learn: A New User CytoFLEX Experience
      • A Discovery in the Williams Lab
      • Trends in Extracellular Vesicle Research
        • Thank you!
        • Контроль качества при культивировании клеток с целью производства биопрепаратов

        ООО "Бекмен Культер" является уполномоченным представителем компании Beckman Coulter в РФ и странах СНГ и не является владельцем данного сайта.

        © 2000- Beckman Coulter, Inc. Все права защищены.

        НЕКОТОРЫЕ ПРОДУКТЫ МОГУТ БЫТЬ НЕДОСТУПНЫ В РЯДЕ СТРАН.
        ДОСТУПНОСТЬ И РЕГУЛЯТОРНЫЙ СТАТУС ПРОДУКЦИИ ЗАВИСЯТ ОТ СТАТУСА ЕЕ РЕГИСТРАЦИИ В СООТВЕТСТВИИ С НОРМАМИ МЕСТНОГО ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВА.

        Перечень регуляторных статусов продукции:
        IVD: In Vitro Diagnostic. Данная продукция предназначена для клинической диагностики in vitro.
        ASR: Analyte Specific Reagents. Специфические аналитические реагенты. Аналитические и рабочие характеристики не установлены.
        CE: Продукция предназначена для клинической диагностики in vitro и соответствует директиве Европейского союза (98/79/EC). (Примечание: Оборудование с маркировкой CE может соответствовать другим директивам Европейского союза.)
        RUO: Research Use Only. Данная продукция предназначена только для научных исследований и не предназначена для клинической диагностики.
        LUO: Laboratory Use Only. Продукция предназначена только для лабораторного использования.
        Без регуляторного статуса: Немедицинские изделия и изделия, не требующие обязательной регистрации в регуляторных органах. Данная продукция не предназначена для клинического применения.

        К сожалению, страница, которую вы хотели посмотреть, не найдена. Вместо этого мы нашли что-то похожее. Если это не то, что вам нужно, воспользуйтесь поиском.

        Индукция противоопухолевого ответа in vitro аутологичными клетками, нагруженными опухолевыми антигенами Облеухова, Ирина Александровна

        Облеухова, Ирина Александровна. Индукция противоопухолевого ответа in vitro аутологичными клетками, нагруженными опухолевыми антигенами : диссертация . кандидата биологических наук : 14.03.09 / Облеухова Ирина Александровна; [Место защиты: Науч.-исслед. ин-т клин. иммунологии СО РАН].- Новосибирск, 2013.- 109 с.: ил. РГБ ОД, 61 14-3/400

        Введение к работе

        Актуальность проблемы.

        В структуре смертности населения злокачественные заболевания занимают второе
        место, уступив лишь болезням сердечно-сосудистой системы [Чиссов, 2012]. В основе
        иммунопатогенеза злокачественных новообразований кроме низкой иммуногенности
        опухоли, лежит также подавление функциональной активности

        антигенпрезентирующих клеток, таких как дендритные клетки [Almand, 2000; Pinzon-
        Charry, 2005; Akira, 2006], у которых в процессе канцерогенеза возникает большая
        вероятность изменения механизмов дифференцировки в зрелые формы, кросс-
        презентации антигенов [Черных, 2002; Dela Bella, 2003; Gabrilovich, 2004].
        Установлено, что плотность дендритных клеток, инфильтрующих первичный очаг
        опухоли при колоректальном раке снижается в три раза, по сравнению с нормальной
        слизистой тканью [Schwaab, 2001], а увеличение количества зрелых дендритных
        клеток в ткани опухоли сопряжено с увеличением процента пятилетней
        выживаемости при раке молочной железы [Coventry, 2003]. Но, несомненно, кроме
        количества, ответная иммунная реакция организма, направленная на элиминацию
        опухолевых клеток, во многом зависит от функционального состояния дендритных
        клеток. Дендритные клетки принадлежат к профессиональным

        антигенпрезентирующим клеткам, обладают уникальной способностью к захвату
        антигена, его процессингу, и представлению в комплексе с HLA I или II для
        праймирования наивных Т-клеток или активации Т-клеток, со свойствами
        натуральных киллеров, во вторичных лимфоидных органах [Пащенков, 2001; Broeke,
        2003; Fujii, 2004; Kurabayashi, 2004; Koch, 2006; Lan, 2009]. Свободные (несвязанные)
        антигены не распознаются Т-лимфоцитами даже в том случае, если эти клетки
        экспрессируют рецепторы, соответствующие антигену. Для того чтобы инициировать
        иммунный ответ, антиген должен быть представлен на поверхности дендритной
        клетки в комплексе с HLA молекулами и в ассоциации с другими поверхностными
        молекулярными структурами (костимулирующие, адгезивные) [Zitvogel, 2002]. В
        настоящее время наряду с прочими методами консервативной терапии
        злокачественных новообразований, специфическая иммунотерапия является

        современным и перспективным способом лечения, основной целью которой является
        индукция и поддержание длительного иммунного ответа, направленного на
        распознавание и элиминацию опухолевых клеток [Hsu, 1996; Santin, 2000; Jonuleit,
        2001; Nair, 2002; Hung, 2008; Finn, 2012; Stiff, 2013]. Особую роль в иммунотерапии
        занимает развитие новых подходов, в частности вакцинотерапия на основе
        дендритных клеток. Конечная цель реализации эффекта такой ДК-вакцинотерапии
        заключается в достижении достаточной иммуногенности опухолевых антигенов;
        создании условий для их эффективной презентации; преодолении местной или
        системной иммуносупрессии [Zhang, 2004]. Одним из способов преодоления
        иммуносупрессии, вызванной канцерогенезом, и усиления эффективности

        противоопухолевого иммунного ответа является получение дендритных клеток онкологического больного, нагруженных антигеном ex vivo, применяя в качестве адъювантов рекомбинантные цитокины (IL-2, IFN-, GM-CSF) [Pickl, 1996; Thurner, 1999; Santini, 2000], кроме того эффективность противоопухолевого иммунного ответа может зависеть и от иммунорегуляторных цитокинов, в частности от IL-18, IL-12, которые известны своим синергическим эффектом [Yoshimoto, 1998; Munk, 2011].

        Таким образом, представляется актуальным изучение влияния аутологичных, нагруженных антигенами опухолевого лизата, дендритных клеток и рекомбинантных

        цитокинов (интерлейкина-18 и интерлейкина-12) на модуляцию противоопухолевого иммунного ответа в совместной культуре мононуклеарных клеток онкологических больных.

        Цель работы:

        Изучить эффективность индукции противоопухолевой цитотоксической активности мононуклеарных клеток больных онкологическими заболеваниями с помощью аутологичных дендритных клеток, нагруженных антигенами опухолевого лизата, и цитокинов (интерлейкина-18 и интерлейкина-12).

        Задачи:

        Охарактеризовать по фенотипическим и функциональным показателям дендритные клетки, генерированные из прилипшей фракции мононуклеарных клеток периферической крови больных онкологическими заболеваниями.

        Исследовать влияние антиген-нагруженных дендритных клеток на пролиферативную активность МНК.

        Изучить влияние антиген-нагруженных дендритных клеток на цитотоксическую активность МНК против аутологичных опухолевых клеток

        Оценить цитотоксический потенциал МНК по экспрессии перфорина, гранзимаВ, после совместного культивирования с антиген-нагруженными дендритными клетками.

        Исследовать влияние антиген-нагруженных дендритных клеток на продукцию IFN-, IL-4 мононуклеарными клетками неприлипшей фракции периферической крови.

        Научная новизна работы

        Установлено, что аутологичные, зрелые, нагруженные лизатом дендритные
        клетки при совместном культивировании с мононуклеарными клетками

        периферической крови больных эпителиальным раком яичника индуцируют
        цитотоксический потенциал эффекторных клеток (повышение их цитотоксической
        активности против аутологичных опухолевых клеток яичника, накопление
        перфорина, увеличение продукции IFN-). Совместное культивирование

        генерированных дендритных клеток, нагруженных опухолевым лизатом, с мононуклеарными клетками периферической крови больных колоректальным раком оказывает стимулирующие влияние на цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам, на накопление перфорина, гранзимаВ лимфоцитами. Применение rhIL-18 совместно с rhIL-12 при сокультивировании МНК и ДК способствует усилению эффектов, оказываемых дендритными клетками при обеих патологиях (повышение цитотоксической активности против аутологичных опухолевых клеток, накопление перфорина, гранзимаВ, увеличение продукции IFN-). Дендритные клетки, генерированные в течение 4-х дневного клеточного протокола из прилипшей фракции МНК периферической крови больных колоректальным раком и больных эпителиальным раком яичника, обладают фенотипическими и функциональными особенностями, характерными для данной популяции клеток.

        Теоретическая и практическая значимость работы

        Полученные данные по зависимости фенотипических и функциональных
        характеристик дендритных клеток, генерированных из предшественников

        периферической крови, от типа злокачественного процесса позволяют расширить современные представления об участии дендритных клеток в противоопухолевом иммунном ответе.

        Выявленные результаты свидетельствуют об эффективности только

        совместного использования цитокинов rhIL-18 и rhIL-12, обладающих синергическим эффектом, для индукции противоопухолевого иммунного ответа in vitro у больных колоректальным раком или эпителиальным раком яичника, что связано с их способностью индуцировать иммунные реакции преимущественно по Th1 типу.

        Практическая значимость работы заключается в экспериментальном
        обосновании способа индукции клеточного иммунного ответа в культуре МНК,
        который может быть основой новой клеточной технологии лечения колоректального
        рака или эпителиального рака яичника. Получен патент на изобретение № 2458985
        «Способ генерации антиген-специфических цитотоксических клеток с

        противоопухолевой активностью», а также получено положительное решение от 16.10.2013 на патент № 2012103822 «Способ генерации антиген-специфических цитотоксических клеток с активностью против клеток рака яичника».

        Основные положения, выносимые на защиту

        Дендритные клетки, нагруженные антигенами опухолевого лизата оказывают индуцирующий эффект на противоопухолевую цитотоксическую способность мононуклеарных клеток периферической крови больных эпителиальным раком яичника и больных колоректальным раком

        IL-18 и IL-12, применяемые совместно при сокультивировании зрелых аутологичных ДК и мононуклеарных клеток больных колоректальным раком, а также больных эпителиальным раком яичника, оказывают адъювантную роль в развитии противоопухолевого цитотоксического ответа in vitro.

        Апробация материалов диссертации

        Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

        (Нижний Новгород, 30 июня-05 июля 2013 года). 7). «XV международном конгрессе по иммунологии» (Италия, Милан, 22-27 августа 2013 года).

        Публикации.

        По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертационных работ. Получен 1 патент на изобретение. Получено 1 положительное решение на получение патента на изобретение.

        Личный вклад автора в проведение исследования.

        Результаты, представленные в данной работе, получены лично автором на базе лаборатории молекулярной иммунологии ФГБУ «НИИКИ» СО РАМН.

        Клеточные компоненты иммунной системы

        Хотя некоторые антигены (АГ) могут непосредственно стимулировать иммунный ответ, Т-клеточно-зависимый приобретенный иммунный ответ обычно требует присутствия АГ-презентирующих клеток (АПК), которые представляют пептиды АГ в комплексе с молекулами МНС (главного комплекса гистосовместимости).

        Внутриклеточные антигены (например, вирусы) могут быть преобразованы и представлены рецептором CD8 Т-лимфоцитов любыми ядерными клетками, поскольку все они несут на своей поверхности молекулы МНС I класса. С помощью кодирующих их белков, которые вмешиваются в данный процесс, некоторые вирусы (например, цитомегаловирус) избегают уничтожения.

        Внутриклеточные антигены (например, от многих бактерий) должны быть преобразованы в пептид и представлены в комплексе с молекулами МНС II класса на поверхности АПК (которые специализируются на презентации антигенов Т-клеткам) для распознавания CD4 Т-хелперами (Th). Клетками, конститутивно экспрессирующими молекулы ГКГ класса II, и поэтому действующие как так называемые профессиональные АПК, являются:

        Дендритные клетки присутствуют в коже (клетки Лангерганса), лимфоузлах и в тканях всего организма. Дендритные клетки в коже – пограничные АПК, они захватывают АГ, доставляют его в локальные лимфоузлы, где активируют Т-лимфоциты. Фолликулярные дендритные клетки – это клетки особой клеточной линии, которые не экспрессируют молекулы МНС II класса и поэтому не представляют АГ TH-клеткам. Они не фагоцитируют, но содержат рецепторы к кристаллизирующемуся фрагменту (Fc) иммуноглобулина (Ig) G и комплементу, что позволяет им связываться с иммунными комплексами и представлять их В-лимфоцитам зародышевых центров вторичных лимфоидных органов.

        Моноциты в кровотоке являются предшественниками тканевых макрофагов. Моноциты мигрируют в ткани, где через 8 часов они развиваются в макрофаги под воздействием колоние-стимулирующего фактора макрофагов (М-КСФ), секретируемого различными типами клеток (например, клетками эндотелия, фибробластами). В очагах инфекции активированные Т-клетки секретируют цитокины (например, интерферон-гамма [ИФН-гамма]), которые индуцируют продукцию фактора ингибирования миграции макрофагов, тем самым предотвращая выход макрофагов.

        Макрофаги активируются цитокинами (например, ИФН-гаммой, интерлейкином (ИЛ)-4, ИЛ-13) и различными микробными компонентами (например, липополисахаридом). Активированные макрофаги уничтожают внутриклеточные микроорганизмы и секретируют цитокины (например, фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа), ИЛ-10. Основываясь на различных профилях экспрессии генов, были идентифицированы подтипы макрофагов (например, М1, М2), которые играют различную роль в усилении или ограничении воспалительного ответа.

        Основная функция В-клеток - превращаться в плазматические клетки, которые вырабатывают и секретируют антитела.

        Лимфоциты

        2-мя важнейшими типами лимфоцитов являются:

        В-лимфоциты (которые созревают в костном мозге)

        Т-лимфоциты (которые созревают в тимусе)

        Основные типы лимфоцитов не различаются с точки зрения морфологии, но имеют разные иммунные функции. Они отличаются друг от друга АГ-специфическими поверхностными рецепторами и другими молекулами клеточной поверхности, называемыми кластерами дифференцировки (CD), которые присутствуют или отсутствуют в определенном клеточном подтипе. Было идентифицировано более 300 CD, многих из которых нет в лимфоцитах, но они находятся в других клетках иммунной системы. CD-молекулы участвуют в клеточной адгезии, клеточной передаче сигналов, в качестве рецепторов Fc-области иммуноглобулинов, в качестве рецепторов для компонентов системы комплемента и других процессах. (Для получения дополнительной информации о молекулах CD см. веб-сайт Human Cell Differentiation Molecules (Молекулы дифференциации клеток человека)). Каждый лимфоцит распознает специфический АГ посредством поверхностных рецепторов.

        В-клетки

        Составляют от 5 до 15% всех лимфоцитов крови; также присутствуют в костном мозге, селезенке, лимфоузлах, на слизистой оболочке лимфоидных тканей.

        После случайной реаранжировки генов, кодирующих иммуноглобулин (lg), В-лимфоциты в совокупности способны распознавать практически бесконечное число уникальных АГ. Перегруппировка генов последовательно происходит во время развития В-лимфоцитов в красном костном мозге. Процесс начинается с направленной стволовой клетки, которая проходит стадии про-В- и пре-В-лимфоцитов, и завершается образованием незрелого В-лимфоцита. В этот момент любые клетки, взаимодействующие с собственными АГ (аутоиммунные клетки), удаляются из популяции незрелых В-лимфоцитов путем инактивации (анергии) или апоптоза. Элиминация таких клеток гарантирует, что иммунная система с меньшей вероятностью распознает эти антигены как чужеродные (иммунная толерантность). Неудаленные В-лимфоциты (то есть, взаимодействовавшие не с собственными АГ организма) могут продолжить развитие до стадии зрелого молодого В-лимфоцита, покинуть красный костный мозг и переместиться в периферические лимфоидные органы, где может произойти их встреча с АГ.

        Их ответ на антигенпроисходит в 2 этапа:

        Первичный иммунный ответ: когда зрелые молодые В-лимфоциты впервые сталкиваются с АГ, эти клетки претерпевают бласт-трансформацию, клональную пролиферацию и дифференцировку в клетки памяти, которые отреагируют на такой же АГ в будущем, или в зрелые АТ-продуцирующие плазмоциты. До продукции АТ существует латентный период в несколько дней. Затем, продуцируются только IgM. После взаимодействия с Т-лимфoцитами в В-лимфоцитах может иметь место дальнейшая перегруппировка генов lg, что переключает синтез на IgG, IgA или IgE. Таким образом, при первичной встрече с АГ иммунный ответ развивается медленно и первоначально обеспечивает ограниченную иммунную защиту.

        Вторичный (анамнестический или бустерный) иммунологический ответ: когда В-клетки и TH -клетки памяти повторно подвергаются воздействию АГ, В-клетки быстро пролиферируют, дифференцируются в зрелые плазмоциты и быстро продуцируют большое количество АТ (главным образом, IgG, т. к. Т-лимфоциты индуцируют переключение синтеза этого изотипа). АТ поступают в кровь и другие ткани, где могут взаимодействовать с АГ. Таким образом, после повторной встречи с АГ иммунный ответ более быстрый и эффективный.

        Т-клетки

        Источником развития Т-клеток являются стволовые клетки костного мозга, которые мигрируют в тимус, где происходит процесс строгой селекции. Существует 3 основных типа Т-лимфоцитов:

        При селекции Т-клетки, которые способны реагировать на антиген в комплексе с молекулами ГКГ собственного организма (или сильно реагирующие на собственные молекулы ГКГ независимо от представленного АГ), элиминируются путем апоптоза, ограничивая вероятность аутоиммунных процессов. Остаются только Т-лимфоциты, опознающие чужеродный АГ, связанный с молекулами МНС собственного организма; они покидают тимус, выходят в периферическую кровь и лимфоидные ткани.

        Более зрелые Т-лимфоциты экспрессируют CD4 или CD8, а также АГ-связывающие lg-подобные рецепторы, называемые Т-клеточными рецепторами (РТК). Существует 2 типа РТК:

        Альфа-бета РТК: состоят из РТК альфа- и бета-цепей; присутствуют на большинстве Т-лимфоцитов

        Гамма-дельта РТК: состоят из РТК гамма- и дельта-цепей; присутствуют на небольшой популяции Т-лимфоцитов

        Гены, кодирующие РТК, как и гены Ig, перестраиваются; в результате этого достигается определенная специфичность и аффинность к АГ. Большинство Т-клеток (у которых альфа-бета-РТК) распознают антиген-производный пептид, представленный молекулами MHC на антигенпрезентирующих клетках. Гамма-дельта Т-клетки распознают белок антигена напрямую или распознают липид антигена, выделяемый МНС-подобной молекулой, называемой CD1. Как и у В-лимфоцитов, число специфичных связей у Т-лимфоцитов практически неограниченно.

        Для активации альфа-бета Т-лимфоцитов необходимо связывание РТК с антиген-МНС (см. рисунок Модель двух сигналов для активации Т-лимфоцитов [ Two-signal model for T cell activation Модель двух сигналов для активации Т-лимфоцитов ]) . Также требуется взаимодействие со вспомогательными молекулами (например, CD28 на Т-клетках взаимодействует с CD80 и CD86 на антигенпрезентирующих клетках); в противном случае Т-лимфоцит останется неактивированным или погибнет в результате апоптоза. Некоторые вспомогательные молекулы (например, CTLA-4 [цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4] на Т-клетке, взаимодействующий также с CD80 и CD86 на антигенпрезентирующей клетке, PD-1 [белок запрограммированной клеточной смерти 1] на Т-клетке, который взаимодействует с PD-L1 [лиганд белка запрограммированной клеточной смерти 1] на антигенпрезентирующей клетке) ингибируют предварительно активированные Т-клетки и, таким образом, ослабляют иммунный ответ. Такие молекулы, как CTLA-4 и PD-1, и их лиганды, называются контрольными точками, поскольку они подают сигнал о прекращении активации Т-лимфоцитов. Таким образом, раковые клетки, которые экспрессируют молекулы контрольных точек, могут быть защищены от иммунной системы путем ограничения активности опухолеспецифических Т-клеток.

        Моноклональные антитела, которые нацелены на молекулы контрольных точек как Т-клеток, так и опухолевых клеток (так называемые ингибиторы контрольных точек – см. таблицу Клиническое использование некоторых иммунотерапевтических агентов Некоторые иммунотерапевтические препараты для клинического применения ) используются для предотвращения подавления противоопухолевых иммунных реакций и эффективного лечения некоторых резистентных до настоящего времени типов раковых заболеваний и усиления противоопухолевого ответа. Однако, поскольку молекулы контрольных точек также участвуют в предотвращении других типов иммунного ответа (таких как самостоятельные аутоиммунные реакции), ингибиторы контрольных точек могут вызывать тяжелые иммунные воспалительные и аутоиммунные реакции (как системные, так и органоспецифические) или усугублять аутоиммунные нарушения.

        Полиморфизм гена CTLA-4 ассоциирован с некоторыми аутоиммунными патологиями, в том числе, с болезнью Грейвса Этиология

        Модель двух сигналов для активации Т-лимфоцитов

        Альфа (α) и бета (β) цепи Т-клеточного рецептора (РТК) связываются с комплексом антиген (АГ)-главный комплекс гистосовместимости (МНС) на поверхности антиген-презентирующей клетки (АПК), и рецептор CD4 или CD8 вступает во взаимодействие с МНС. Оба эти действия через дополнительные цепи CD3 стимулируют Т-лимфоциты (1-й сигнал). Тем не менее, без 2-го сигнала (сочетанная активация) Т-лимфоцит останется анергичным или толерантным к АГ.

        РТК структурно гомологичен рецептору В-клеток; α и β (или гамма [γ] и дельта [δ] ) цепи содержат постоянную (C) и вариабельную (V) области. (1) = 1-й сигнал; (2) = 2-й сигнал.

        научная статья по теме ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ: ГЕНЕРАЦИЯ, ВЫЖИВАНИЕ И ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ФЕНОТИПА КЛЕТОК Биология

        
        

        Текст научной статьи на тему «ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ: ГЕНЕРАЦИЯ, ВЫЖИВАНИЕ И ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ФЕНОТИПА КЛЕТОК»

        ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ПАМЯТЬ: ГЕНЕРАЦИЯ, ВЫЖИВАНИЕ И ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ФЕНОТИПА КЛЕТОК

        © 2007 г. Ф.Ю. Гариб, А.П. Ризопулу

        ГОУ «Российская медицинская академия последипломного образования»,

        Поступил: 10.09.07 г. Принят: 23.10.07 г.

        В обзоре представлены современные знания об иммунологической памяти — способности запоминать контакт с патогеном и отвечать более эффективно, что характерно для иммунного ответа позвоночных. В недавних работах показано, что после стимуляции антигеном СЭ4+ и С08+ Т-клетки программируются на формирование клеток памяти. Вариации сигнальных путей приводят к развитию субпопуляций с различными эффекторными и миграционными свойствами. Объем пула Т-клеток памяти определяется степенью гибели исходных клеток, завершающих иммунный ответ. Этот процесс регулируется представителями семейства интерлейкинов ИЛ-2 (ИЛ-7, ИЛ-15), молекул семейства рецепторов к ту-морнекротизирующему фактору, эффекторных молекул, таких как перфорин и ИФНу. Дифференцировку Т-клеток памяти регулирует много факторов внутриклеточной и внеклеточной природы. Т-клетки памяти могут подразделяться на субпопуляции центральных и эффекторных клеток на основе характеристик хоминга и эффекторных функций, но их способность персистировать и осуществлять протективный иммунитет изучены недостаточно. Фенотипический и функциональный анализ показал, что клетки памяти обладают общими свойствами: долгожительством, резистентностью к апоптозу, ответу на антиген с усиленным миграционным потенциалом, низким порогом активации и быстрым эффекторным действием. Однако, пути дифференцировки от наивных в клетки памяти остаются не вполне понятными.

        Ключевые слова: клетки иммунной памяти, цитокины, МНС, маркеры Т- и В-лимфоцитов

        Интерес к феномену иммунной памяти (ИП) резко возрос в связи с необходимостью создания вакцин против непобежденных инфекций, в т.ч. новых, все более вирулентных. Становится очевидным, что Природа не случайно ограничивает возможности формирования долговременной памяти, поскольку постепенное накопление клеток ИП в ответ на все антигены, с которыми встречался организм, приводит к сокращению пропорции наивных лимфоцитов и, соответственно, снижению способности к реакции на новые антигены, что наблюдается, в частности, у стареющих людей.

        В настоящее время разработаны и успешно применяются около двух десятков вак-

        цин, в то время как известно более тысячи инфекционных агентов. Несмотря на большие возможности современной биотехнологии, с помощью которой создаются новые поколения вакцинирующих препаратов (векторные, ДНК, дендритные, комбинированные, идиотипические и др.), остаются недостаточно полными наши знания о тонких механизмах формирования долговременной иммунной памяти на патогены различной природы.

        Кроме того, относительно немногочисленные исследования показывают важную роль клеток иммунной памяти в патологических процессах: аллергии, аутоиммунизации, невынашивании беременности, реакциях трансплантат против хозяина при пересадке иммуноактивных клеток и др.

        В обзоре представлены данные последних лет, сосредоточенные на двух ключевых вопросах: механизмах генерации долговременной памяти и маркерах Т- и В-клеток иммунной памяти.

        ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФОРМИРОВАНИЕ КЛЕТОК ИП

        Основой развития долговременного проте-ктивного иммунитета является генерация Т- и B-клеток памяти, однако, базовые механизмы, вовлеченные в этот процесс, остаются неясными. Многие полагают, что Т-клетки памяти образуются прямо из активированных антигеном Т-эффекторов. Однако, Т-клетки памяти могут возникнуть и в отсутствие начального эффекторного ответа. Возможно, Т-клетки памяти формируются из специфической прекурсорной популяции и/или другими путями [1].

        Влияние факторов врожденного иммунитета

        Реакции врожденного иммунитета оказывают индуцирующее влияние на иммунную память. Длительность ответа на антиген зависит от АПК, которые не только презентуют антиген, но и синтезируют различные цито-кины, содействующие клеточной экспансии и дифференцировке в эффекторы и клетки памяти. Для формирования клеток памяти необходим контакт наивных CD8 T-клеток с активированными дендритными клетками и макрофагами [2].

        Очевидно, что в связи с этим воспаление играет важную роль в формировании CD8 T-клеток памяти в процессе инфекции. Прими-рование CD8 T-клеток происходит с участием нагруженных пептидом дендритных клеток, индуцирующих образование предшественников иммунной памяти. Для формирования ко-роткоживущих эффекторных клеток небхо-димо два сигнала — от антигена и факторов воспаления и, в первую очередь, от ИЛ-12 [3].

        Врожденный провоспалительный сигнал осуществляется активированными TOLL-ре-цепторами (в частности, TLR9) и индуцирует продукцию ИФН I типа, под влиянием которых формируются CD8 T-клетки памяти [4].

        Интересно, что дендритные клетки могут супрессировать пролиферацию наивных Т-клеток и вызывать их апоптоз путем продукции IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase), катализирующей триптофан и таким способом поддерживают периферическую толерантность. Установлено, что усиленная продукция IDO in vivo уменьшает образование CD8 + Т- клеток центральной памяти и CD8 + Т-эффекторов памяти. Наоборот, супрессия активности IDO поддерживала их генерацию [5].

        Экспериментальные модели. Влияние повторных контактов с АГ

        По всей вероятности, иммунная память возникает в процессе ответа и по мере его затухания. Кратковременная иммунная память формируется при каждом контакте с антигеном, но длительная память формируется очень редко и ограничена теми патогенами, против которых удалось создать вакцины.

        Против других патогенов длительной памяти не возникает и потому попытки создания стойкого поствакцинального иммунитета оказались безуспешными. Создается впечатление, что в иммунной системе исходно определен спектр антигенов, против которых память может быть достаточно долгой. По понятным причинам, исследователи используют в экспериментах модели с определенными патогенами, хорошо индуцирующими формирование долговременной памяти, например, Vaccinia virus, Vesicular stomatitis virus, Lymphocytic choriomeningitis virus и Listeria monocytogenes, которые при иммунизации in vivo обеспечивают выживание CD8 Т-клеток памяти. Используются также внеклеточные бактериальные патогены, например, Salmonella, гельминты, в частности Trichuris [4, 6, 7, 8].

        Формирование CD8 Т-клеток памяти является важной целью вакцинации. Показано, что первичные и вторичные CD8 Т-клетки памяти функционируют по-разному и количество их контактов с антигеном влияет на функции CD8 Т-клеток памяти. Поэтому широко распространены повторные иммунизации, которые приводят к формированию вторичных и третичных CD8 Т-клеток памяти. Так, вторичные CD8 Т-клетки памяти по сравнению с первичными CD8 Т-клетками памяти существенно позднее преобразуются в клетки памяти с фенотипом центральной памяти и сильнее экспрессируют CD62L и продуцируют ИЛ-2. Это коррелирует со способностью клеток центральной памяти ограничивать базальную пролиферацию и ответ на ИЛ-15. Функционально вторичные CD8 Т-клетки памяти обладают более выраженным протективным потенциалом in vivo в расчете в среднем на клетку, что обусловлено их длительной литической активностью. Кроме того, вторичные CD8 Т-клетки памяти способствуют лучшему примированию новых Т-клеток в лимфатических узлах, что, возможно, свидетельствует о механизме обновления Т-клеток памяти [9].

        Для формирования аутореактивных В-кле-ток памяти также необходим их постоянный контакт с аутоантигеном, что было показано в экспериментах с трансгенными мышами [10].

        Напротив, при хронических инфекциях часто развивается истощение или функциональная неотвечаемость эффекторных CD8 T-клеток. Многократная (длительная, избыточная) стимуляция Т-клеточного рецептора антигеном приводит к ограничению экспансии, ослаблению продукции цитокинов и изменению миграции CD4 Т-клеток памяти [11].

        Интересно, что при высоком уровне антигена некоторые цитотоксические T-клетки быстро превращаются в клетки памяти параллельно с эффекторным ответом еще до полного удаления антигена (в т.ч. опухолевого), что, возможно, связано с ускоренной активацией дендритных клеток, оказывающих существенное влияние на сроки формирования клеток иммунной памяти [12].

        В то же время важные выводы были сделаны при исследовании генерации клеток памяти в отсутствие антигена. Было показано, что ИЛ-15 вовлечен в регуляцию CD8+T-клеток памяти путем индукции экспрессии 4—1BB (CD 137) на CD8+CD44high T-клетках памяти (но не на CD4+ T-клетках) В костном мозге произходит взаимодействие между ИЛ-15 и CD8+ T-клетками памяти, что способствует экспрессии 4—1BB (CD137) на CD8+ T-клет-ках памяти и, в свою очередь, содействует их выживанию в отсутствие антигена (!) [13].

        Итак, Т- и В-клетки памяти могут обнаруживаться в течение многих десятилетий после воздействия инфекции или вакцинации. Понятно, что повторные воздействия патогена содействуют их выживанию, например, при новых заражениях или латентных инфекциях (табл. 1). Но не всегда можно обнаружить антиген, поддерживающий ИП. Высказано предположение, что источником такого антигенного раздражения является его длительное сохранение в лимфатических узлах на фолликулярных дендритных клетках в виде иммунных комплексов. Не исключено также, что долговременный «образ» антигена может сохраняться в виде антиидиотипических антител и клеточных рецепторов, направленных против активного центра антител, синтезированных против вариабельных участков Fab-антител еще в период первичного ответа. Интересно, что и в отсутствие явного повторного воздействия патогена уровень антител может поддерживаться в течение многих лет за счет долгоживущих плазматических клеток.

        Таблица 1. Влияние антигена и митогенов на длительное выживание клеток иммунной памяти

        • Повторные воздействия возбудителей (заражение, циркуляция возбудителя в окружающей среде)

        • Латентная инфекция в организме, например, в головном мозг

        Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.

        Читайте также:

          
        • Рандомизированное исследование применения витаминно-минерального комплекса Мультифорт Детский у часто и длительно болеющих детей
          
        • Тонометр — лучший друг. Как нормализовать давление будущей маме
          
        • Закономерности ощущений в психологии. Что это такое, характеристика с примерами, свойства кратко, виды
          
        • Папаин: противопоказания и чем полезен
          
        • Сангвилар: инструкция по применению