Дифференциальная диагностика миелодиспластических синдромов (МДС)

Обновлено: 16.06.2024

Миелодиспластический синдром (МДС) — группа гетерогенных клональных заболеваний, характеризующаяся наличием цитопении в периферической крови, дисплазии в костном мозге и риском трансформации в острый лейкоз.

МДС сегодня является одной из самых сложных проблем гематологии. Лишь недавно лечение МДС вышло за рамки поддерживающей терапии, проводившейся с целью облегчения симптомов.

МДС — это патология старшей возрастной группы. 80 % случаев МДС приходится на лица старше 60 лет. МДС в детском возрасте встречается крайне редко. В европейских странах среди лиц 50-69 лет регистрируется 40 новых случаев МДС на 1 млн населения, а среди лиц 70 лет и старше — 150 новых случаев на 1 млн населения. Заболеваемость МДС в РФ в среднем составляет 3-4 случая на 100 тыс. населения в год и увеличивается с возрастом. [1]

Содержание

Первичный (идиопатический) тип — 80-90 % случаев, вторичный (вследствие предшествующей химиотерапии и др. факторов) — 10-20 %. Большинство (80 %) случаев МДС являются первичными — идиопатическими или de novo (лат. — вновь появившийся, новый).

Вторичный МДС является значительно более неблагоприятным и резистентным к лечению типом МДС, обладающим заведомо более худшим прогнозом в сравнении с первичным МДС. 10-20 % случаев МДС возникают вследствие предшествующей химиотерапии по поводу других новообразований. К препаратам, обладающим доказанной способностью повреждать геном с последующим развитием МДС, относятся алкилирующие агенты (циклофосфан), ингибиторы, топоизомеразы — противоопухолевые агенты растительного происхождения (топотекан, иринотекан и др.), антрациклины (доксорубицин) и подофиллотоксины (этопозид). К МДС также могут приводить радиотерапия и контакт с токсическими материалами.

Контакт с токсинами (бензин, органические растворители, пестициды)
Радиация
Курение
Врождённые и наследственные заболевания
Пожилой возраст

Предшествующая химиотерапия онкологического заболевания или после ТКМ.

Прогноз: 5-летняя выживаемость при МДС не превышает 60 %. Трансформация в острый лейкоз ~30 % случаев. [2] [3]

Причины МДС до конца не известны. В основе патогенеза МДС лежит воздействие повреждающих факторов на полипотентную стволовую клетку, приводящее к появлению в ней генетических аномалий, а также феномена гиперметилирования ДНК.

Указанные нарушения приводят к нарушению продукции клеток миелоидного ростка и появлению миелобластов в костном мозге и периферической крови, вследствие чего появляются диспластические изменения в зрелых клетках и их функциональная недостаточность, приводящие к описанным клиническим проявлениям.

Феномен гиперклеточности костного мозга на фоне периферической цитопении объясняется ускоренным апоптозом аномально пролиферирующих клеток костного мозга. [4]

МДС отличает отсутствие типичной клинической картины. Симптоматику МДС составляют последствия дисмиелопоэза, то есть цитопении: анемия, нейтропения и тромбоцитопения (анемия Hb меньше 110 г/л, нейтрофилы меньше 1,800 на 1 микролитр крови; гематокрит меньше 36 % эритроцитов в общем объёме крови в организме; тромбоциты меньше 100,000 на 1 микролитр крови).

Наиболее часто МДС манифестирует цитопениями, главным образом анемией. При этом необходимо дифференцировать МДС от железо- или B12- дефицитной анемии, постгеморрагической анемии, анемии при хронических заболеваниях и онкологии или связанной с хронической почечной недостаточностью, а также апластической анемией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией. У 10 % пациентов имеются признаки инфекции, а у несколько меньшей доли пациентов болезнь проявляется кровотечениями.

В связи с этим диагностика МДС базируется исключительно на лабораторно-инструментальных методах, из которых ключевыми являются полный клинический анализ периферической крови, некоторые биохимические исследования и морфологический анализ аспиратов и биоптатов костного мозга.

Дифференциальная диагностика МДС также затруднена в силу множества состояний, имеющих общие с МДС клинико-лабораторные проявления.

Для анализа изменений в периферической крови проводится полный, с подсчетом ретикулоцитов (ускоренный эритропоэз с макроцитозом в ответ на гемолиз и острую кровопотерю приводит к увеличению ретикулоцитов), тромбоцитов, лейкоцитов и клинического анализа крови. Типичными находками являются изменения формы клеток, патологические включения и уменьшение числа клеток одного или нескольких ростков кроветворения.

Другим ключевым с точки зрения диагностики МДС оценки прогноза и выработки тактики лечения больных исследованием является морфологическое, иммуногистохимическое и цитогенетическое исследования ткани костного мозга. Исследование костномозгового пунктата в этом отношении является несравненно более информативным, чем определение морфологического состава периферической крови.

Используются два способа получения материала: 1) аспирационная биопсия костного мозга и 2) трепанобиопсия из гребня подвздошной кости.

При цитологическом исследовании костного мозга (миелограмма) можно оценить наличие дисплазии миелоидного ростка.

Межъядерные цитоплазматические мостики
Кариорексис
Многоядерность
Баббл-формы
Мегалобластоидность

Кольцевидные сидеробласты
Вакуолизация
Положительная реакция с Шифф-йодной кислотой

Маленькие или чрезмерно большие клетки
Гиполобулярность ядер (псевдо-Пельгер-Хюит аномалия)
Неравномерная гиперсегментация
Гипо-/агрануляция
Гранулы псевдо Чедиак-Хагаси
Палочки Ауэра

Микромегакариоциты
Гиполобулярные ядра
Многоядерность

Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) позволяет оценить архитектонику костного мозга, диффузный или очаговый характер изменений в нём, изучить соотношение кроветворной и жировой ткани, выявить атипичные клетки и т. п. Аспирация костного мозга при стернальной пункции так или иначе нарушает структуру костного мозга и не исключает примешивание к пунктату периферической крови. В связи с этим выполнение трепанобиопсии обязательно для подтверждения диагноза МДС.

Биохимические исследования обмена железа, содержания витамина В12 и фолиевой кислоты, иммунологические пробы призваны помочь провести дифференциальную диагностику с анемиями иного генеза, с учётом того, что у 80 % пациентов с МДС отмечается анемия.

МДС следует дифференцировать с другими онкогематологическими заболеваниями, включая острые и хронические лейкозы, а также лимфопролиферативные заболевания.

Часть изменений, свойственных МДС (в частности, моноцитоз, цитопенические нарушения), могут отмечаться при некоторых инфекционных процессах.

При отравлении тяжелыми металлами могут отмечаться изменения эритроцитарного ростка, сходные с таковыми при сидеробластных анемиях.

У пациентов с наследственными цитопениями рекомендуется проведение дополнительного генетического исследования, которое поможет выявить анемию Фанкони и врождённый дискератоз.

При диагностике хромосомные аномалии обнаруживаются у 40-70 % пациентов с первичным MDS и у 95 % пациентов, MDS которых связан с терапией (вторичный).

К наиболее часто встречающимся при MDS цитогенетическим аномалиям относятся del(5q), −7 и +8. [5]

Прогноз у пациентов с МДС в зависимости от цитогенетических аномалий

Группа риска	Кариотип (22 группы)	Средняя выживаемость (мес)	Время, к которому 25 % пациентов развили ОМЛ
Благоприятная	5q-, 12p-, 20q-, +21, -Y, 11q-, t(11(q23)), норма; любые 2 аномалии, включающие 5q-	51	71,9
Промежуточная-1	+1q, аномалии 3q21/q26, +8, t(7q), +19, −21, любая др. одиночная поломка; любые двойные аномалии, не затрагивающие хр. 5q и 7	29	16
Промежуточная-2	-X, −7 или 7q-, любые двойные аномалии с −7 or 7q-, комплекс из 3х аномалий	15,6	6
Неблагоприятная	Более 3х аномалий	5,9	2,8

Минимальные диагностические критерии МДС включают обязательные диагностические условия (цитир. По NCCN, 2009) [6] — стабильная цитопения не менее 6 месяцев, (за исключением случаев, когда цитопения сопровождается специфическим кариотипом или дисплазией двух ростков кроветворения — в этих случаях длительность стабильной цитопении должна составлять не менее 2 месяцев).

исключение других заболеваний, которые могут стать причиной развития дисплазии или/и цитопении.

В дополнение к этим двум диагностическим условиям для установления диагноза МДС необходимо соответствие хотя бы одному из трёх основных критериев:

дисплазия (≥ 10 % клеток одного или более из трёх основных ростков кроветворения в костном мозге).
содержание бластов в костном мозге 5-19 %.
специфический кариотип, например делеция (5q), делеция (20q), +8 или −7/делеция (7q).

Кроме того, для диагностики МДС используются дополнительные критерии, в том числе результаты проточной цитометрии, гистологического и иммуногистохимического исследования костного мозга, выявления молекулярных маркеров.

Морфологическое исследование биоптатов, полученных путём билатеральной трепанобиопсии, является полезным, помимо верификации диагноза самого МДС, с точки зрения дифференциальной диагностики с лимфопролиферативными и другими миелопролиферативными заболеваниями. [6]

Дифференциальная диагностика проводится с:

А. Мегалобластными анемиями (заболевания, характеризующиеся изменениями морфологии клеток к.м. вследствие нарушения синтеза ДНК. Более 90 % — В-12 и фолиево-дефицитные анемии).

После начала терапии витамином В-12 или фолиевой кислотой в анализе крови выявляется ретикулярный криз на 5-7 сутки и повышение показателей красной крови, что нехарактерно для больных рефрактерной анемией. Изменения кариотипа клеток костного мозга не встречаются при мегалобластных анемиях.

Апластическая анемия может быть врождённой, приобретённой и идиопатической. Врождённая апластическая анемия — анемия Фанкони сочетается с другими генетическими аномалиями (кожная пигментация, гипоплазия почек, микроцефалия), приобретённая связана с действием химических и физических агентов, инфекциями, нарушениями обмена веществ.

Для АА нехарактерны изменение кариотипа, гиперклеточный костный мозг.

В. Анемии при ХПН.

В. Анемии при хроническом активном гепатите характерно выявление маркеров вирусных инфекций, гепатоспленомегалия, клиническая картина хр. гепатита, изменения биохимических показателей крови (метаболизма билирубина, функции печени).

Разработка этой системы классификации франко-американо-британской группой была начата в 1976 году и позже, в 1982 году, она приняла свой окончательный вид.

В основе классификации лежит ключевой для МДС синдром — рефрактерная, то есть устойчивая к лечению препаратами витамина В12 и фолиевой кислоты, анемия (РА). Четыре типа РА являются последовательными стадиями, с нарастанием тяжести МДС, что имеет своё отражение в прогнозе выживаемости. В этой связи появление в КМ бластов резко меняет прогноз выживаемости в худшую сторону.

Классификация ФАБ. Прогноз у пациентов с МДС в зависимости от типа МДС по классификации ФАБ

Тип МДС	Бластов в периферической крови	Бластов в КМ	Другие патологические изменения	Выживаемость (лет)
Рефрактерная анемия (РА)	меньше 1 %	меньше 15 % кольцевых сидеробластов	меньше 5 %	4,2
РА с кольцевыми сидеробластами	меньше 1 %	больше 15 % кольцевых сидеробластов	меньше 5 %	6,9
РА с избытком бластов (РАИБ)	меньше 5 %	5-20 %	—	1,5
РАИБ в стадии трансформации	больше 5 %	21-29 %	Возможно наличие палочек Ауэра в КМ	0,6
ХММЛ	меньше 5 %	меньше 20 %	Моноциты больше 1х109/л	2,4

Французско-американско-британская классификация позволяет отнести пациента к той или иной группе миелодиспластических синдромов в зависимости от морфологических показателей. Группа миелодиспластических синдромов включает пять заболеваний: рефрактерную анемию, рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами, рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов, рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов на стадии трансформации и хронический миеломоноцитарный лейкоз. Согласно французско-американско-британской номенклатуре пациентам, у которых содержание бластов в костном мозге превышает 30 %, устанавливается диагноз острого миелоидного лейкоза.

В данной классификации хронический миеломоноцитарный лейкоз относится к группе миелодиспластических синдромов, несмотря на то, что это заболевание часто характеризуется признаками миелопролиферативного расстройства. [7]

В 2002 году Всемирная организация здравоохранения предложила новую классификацию миелодиспластических синдромов [8] [9] [10] в 2008 году были сделаны предложения по её пересмотру. [11] [12]

Подгруппы, выделяемые в классификации ВОЗ включают: рефрактерную анемию и рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами, рефрактерную цитопению с множественной дисплазией, рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов-1 (содержание бластов в костном мозге составляет менее 10 %), рефрактерную анемию с избыточным количеством бластов-2 (содержание бластов в костном мозге превышает 10 %), синдром делеции 5q и миелодиспластический синдром неклассифицированный (с наличием или отсутствием кольцевых сидеробластов).

Пациенты, ранее классифицировавшиеся как страдающие хроническим миеломоноцитарным лейкозом, относятся к группе миелодиспластических синдромов/миелопролиферативных заболеваний.

Синдром делеции 5q, выделяемый в классификации Всемирной организации здравоохранения в отдельную подгруппу, характеризуется изолированной делецией 5q [13] [14] [15] и содержанием бластов в костном мозге меньше 5 %, часто в сочетании с тромбоцитозом.

Характеристики различных типов МДС по классификации ВОЗ

Тип МДС	Изменения в крови	Изменения в КМ
Рефрактерная анемия (РА)	Анемия, меньше 1 % бластов	Дисплазия эритроидного ростка, меньше 5 % бластов
Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС)	То же, что и РА	то же, что и РА, ≥ 15 % кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с многоростковой дисплазией (РЦМД)	Цитопения по 2-3 росткам, меньше 1 % бластов	Дисплазия в больше 10 % клеток 2 или 3 ростков, меньше 5 % бластов, меньше 15 % кольцевых сидеробластов
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС)	То же, что и РЦМД	То же, что и РЦМД, ≥ 15 % кольцевых сидеробластов
Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип I (РАИБ-1)	Цитопении, меньше 5 % бластов	5-9 % бластов
Рефрактерная анемия с избытком бластов, тип II (РАИБ-2)	Цитопении, 5-19 % бластов	10-19 % бластов
Синдром 5q-	Анемия, нормальное или повышенное содержание тромбоцитов	Нормальное или увеличенное количество мегакариоцитов с гипосегментированными ядрами; изолированная делеция 5q31
МДС неклассифицированный (МДС-Н)	Цитопения	Унилинейная дисплазия в нейтрофильном или мегакариоцитарном ростках, Бласты менее 5 %, Палочки Ауэра отсутствуют

Шкала IPSS (International Scoring Prognostic System — Международная шкала оценки прогноза) была разработана в 1997 году с целью дать специалистам, помимо классификации, практический инструмент по оценке прогноза и выбора тактики лечения для пациентов с впервые установленным диагнозом МДС (то есть не подходит для прогноза уже леченных пациентов с МДС).

Вторичный МДС оценивается как изначально неблагоприятный, автоматически попадающий в категорию наиболее высокого риска согласно IPSS.

Тремя факторами, которые учитывает IPSS для оценки прогноза, являются количество бластов, категория цитогенетического риска и количество поражённых цитопенией линий.

Трактовка результатов суммирования баллов по этим трем параметрам представлена в таблице: [15]

Миелодиспластический синдром (МДС)

Миелодиспластический синдром (МДС) представляет собой группу заболеваний, характеризующихся цитопенией в периферической крови, дисплазией гемопоэтических клеток-предшественников, гиперклеточностью или гипоклеточностью костного мозга и высоким риском развития острого миелолейкоза Острый миелолейкоз (ОМЛ) При остром миелолейкозе (ОМЛ) злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация аномально дифференцированных, долго живущих клеток-предшественниц миелоидного ряда вызывает появление. Прочитайте дополнительные сведения

Ежегодное число людей в Соединенных Штатах с диагнозом миелодиспластический синдром (МДС) неизвестно. Согласно некоторым оценкам, это число составляет около 10 000, в то время как по другим оценкам оно намного выше. МДС чаще всего диагностируется у пациентов в возрасте 70 лет.

Патофизиология МДС

Миелодиспластические синдромы представляют собой группу заболеваний клональных гемопоэтических стволовых клеток, объединенных наличием различных мутаций гематопоэтических стволовых клеток, чаще всего в генах, участвующих в сплайсинге РНК. Миелодиспластические синдромы характеризуются неэффективным и диспластическим гемопоэзом и включают в себя следующее:

Рефрактерная анемия: анемия с ретикулоцитопенией; нормальный или гиперклеточный костный мозг с эритроидной гиперплазией и дизэритропоэзом; содержание бластных клеток составляет ≤ 5% ядросодержащих клеток костного мозга

Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами: то же, что и рефрактерная анемия с ретикулоцитопенией, за исключением того, что кольцевые сидеробласты составляют > 15% ядросодержащих клеток костного мозга

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией: цитопения не определяется только эритроцитами;имеет место выраженная дисплазия предшественников лейкоцитов и мегакариоцитов

Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами с наличием кольцевых сидеробластов, которые составляют > 15% ядросодержащих клеток костного мозга

Рефракторная анемия с избытком бластов (РАИБ) (RAEB en.): цитопения ≥ 2 клеточных линий с морфологическими аномалиями гематопоэтических клеток; гиперцеллюлярный костный мозг с дизэритропоэзом и дисгранулопоэзом; разрушает от 5 до 9% (RAEB-I) или от 10 до 19% (RAEB-II) ядросодержащих клеток костного мозга.

Миелодиспластический синдром неклассифицированный: МДС, который не попадает ни в одну из определенных категорий

МДС с изолированной делецией 5q: обычно тяжелая анемия и тромбоцитоз с делецией длинного плеча пятой хромосомы.

Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ): смешанные миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования; абсолютный моноцитоз (> 1000/мкл [> 1/л]) крови; значительное увеличение количества предшественников моноцитов в костном мозге

Хронический нейтрофильный лейкоз: характеризуется нейтрофилией, гибридным геном BCR-ABL1 и отсутствием филадельфийской хромосомы.

Этиология миелодиспластического синдрома неизвестна. Риск повышается с возрастом из-за приобретенных соматических мутаций, которые могут способствовть клональной экспансии и доминированию определенных гемопоэтических стволовых клеток, и, возможно, посредством воздействия внешних токсинов, таких как бензин, ионизирующие излучение и химиотерапевтические препараты (особенно продолжительные или интенсивные курсы лечения, а также с использованием алкилирующих агентов, гидроксимочевины или ингибиторов топоизомеразы). Часто присутствуют хромосомные аномалии (например, делеции, дупликации, структурные аномалии).

Костный мозг может быть гиперклеточным или гипоклеточным Неэффективный гемопоэз приводит к анемии (встречается наиболее часто), нейтропении, тромбоцитопении, или к комбинации этих патологий, вплоть до аплазии костного мозга. У пациентов со значительной рефрактерной или хронической анемией в конечном итоге развивается перегрузка железом ввиду переливания крови и/или повышенной абсорбции железа с кишечника.

Нарушение клеточной продукции также сопровождается изменениями морфологии клеток в костном мозге и крови. Иногда развивается экстрамедуллярный гемопоэз, приводящий к гепатомегалии и спленомегалии. Во время МДС может развиваться миелофиброз Первичный Миелофиброз Первичный миелофиброз (ПМФ) – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется фиброзом костного мозга, спленомегалией и анемией с наличием ядросодержащих и каплевидных. Прочитайте дополнительные сведения . Классификация основана на данных общего анализа крови и исследований костного мозга, а также учитывается кариотип и мутация. Клон МДС имеет тенденцию к трансформации в острый миелолейкоз Острый миелолейкоз (ОМЛ) При остром миелолейкозе (ОМЛ) злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация аномально дифференцированных, долго живущих клеток-предшественниц миелоидного ряда вызывает появление. Прочитайте дополнительные сведения

Симптомы и признаки МДС

Симптомы миелодиспластического синдрома зависят от наиболее пораженной клеточной линии и могут включать бледность, слабость и утомляемость (анемия), лихорадку и инфекции (нейтропения), повышенную склонность к кровоизлияниям, петехиям и кровоточивости из слизистых оболочек (тромбоцитопения). Спленомегалия и гепатомегалия не редкость.

ГЕМАТОЛОГИЯ. МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Термин "миелодиспластический синдром" был введен в 1975 г. FAB-группой, в составе которой гематологи из Франции, Америки и Великобритании, для описания ряда заболеваний, характеризующихся определенными изменениями в периферической крови, нарушением функции костного мозга и частой прогрессией в острый миелолейкоз. Данные по распространенности миелодиспластического синдрома (МДС) в различных возрастных группах представлены на рисунке.

Таблица 1. Морфологические изменения при МДС

Росток кроветворения

Костный мозг

Выделяют первичный МДС и МДС, обусловленный предшествующей терапией. В первом случае причина заболевания неясна; во втором случае возникновение МДС рассматривают как следствие цитотоксической терапии (хлорамбуцил, циклофосфамид) в анамнезе.

Таблица 2. FAB-классификация МДС

Диагностика

У пациентов развивается недостаточность костного мозга, которая проявляется анемией, бактериальными инфекциями, кровотечениями. У 10% больных отмечается спленомегалия. В клиническом анализе крови возможны такие изменения, как снижение гемоглобина, макроцитоз, нейтропения, моноцитоз, тромбоцитопения. Для подтверждения диагноза производят пункцию костного мозга. Изменения, выявляемые при этом, отражены в табл. 1 .

Важно помнить о том, что морфологические проявления дисплазии нельзя отождествлять с МДС, так как исходные изменения могут отмечаться при недостаточности витамина В12, фолатов, при злоупотреблении алкоголем, после цитотоксической химиотерапии, при ВИЧ-инфекции. В небольшом количестве измененные клетки встречаются и у здоровых людей.
Если морфологические данные недостаточны для окончательного подтверждения МДС, показано проведение цитогенетических исследований. Хромосомные аномалии встречаются примерно в 30 – 50% случаев при первичном МДС и в 80 % – при вторичном МДС. Некоторые хромосомные аномалии ассоциируются с определенными клиническими проявлениями.
Например, потеря части длинного плеча 5 хромосомы связана с развитием макроцитарной анемии у пожилых женщин и с низким риском трансформации в острый миелолейкоз.

FAB-классификация

Классификация МДС представлена в табл. 2 .

Течение и прогноз

Клиническое течение МДС отличается большим разнообразием. Примерно две трети больных погибают вследствие недостаточности костного мозга. Медиана продолжительности жизни в целом составляет 20 мес. Прогноз для каждого пациента определяется количеством бластов в костном мозге, количеством и особенностями хромосомных аномалий и количеством заинтересованных ростков кроветворения.

Большинству пациентов может быть предложено лишь паллиативное лечение. Однако в отношении больных молодого возраста, перспективных в плане аллогенной трансплантации костного мозга, возможно полное излечение. Пятилетняя выживаемость в этих случаях составляет 40% при изначально повышенном количестве бластов в костном мозге и 60% – если такого повышения нет.
При низком риске показано наблюдение. При среднем или высоком риске для лиц моложе 65 – 70 лет перспективной является интенсивная химиотерапия. Ремиссия достигается примерно в 60 % случаев, но ее продолжительность редко превышает 18 мес.
Возможно, что широкое распространение для лечения МДС получат препараты, способствующие дифференцированию незрелых клеток (цитозар в низких дозах, аналоги витамина D3, ретиноевая кислота).
Для повышения содержания кровяных клеток применяют переливание препаратов крови. В этих же целях могут быть использованы различные колониестимулирующие факторы. Однако эти препараты дорогостоящи и неэффективны при тяжелых цитопениях.

Oscier DG The myelodysplastic syndromes BMJ 1997;314:883–6.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Миелодиспластический синдром

Лечение миелодиспластического синдрома в Израиле (для обозначения заболевания часто используется аббревиатура МДС) проводится с применением самых современных подходов. Для диагностики используются высокотехнологичные виды исследований, которые позволяют точно установить вид заболевания и исключить другие патологии, похожие по клинической картине. Всего через три-четыре дня исследований гематологи клиники составляют для вас лечебную программу.
В Топ Ассута для терапии МДС применяются такие инновационные методы, как новейшие таргетные препараты, гемопоэтические факторы роста, иммуносупрессия, трансплантация костного мозга. Врачи клиники напряженно работают над каждым пациентом, пока не добьются полной нормализации кроветворения.

Методы лечения миелодиспластического синдрома в Израиле

МДС — группа заболеваний злокачественного характера, при которых незрелые клетки крови в костном мозге не могут достичь зрелости и теряют свое функциональное назначение. На ранних этапах синдром не сопровождается клиническими проявлениями, позже развивается цитопения, что выражается в чувстве хронической усталости, одышке, кровотечениях, частых инфекциях. В некоторых случаях может развиваться острый лейкоз по миелоидному типу.

Обычно заболевание возникает без каких-либо явных причин и в 80% случаев имеет идиопатическую этиологию. Реже патологические изменения в организме являются следствием перенесенной ранее химиотерапии, действия радиации, токсических веществ, тяжелых металлов и других негативных факторов окружающей среды. Обычно у пациентов в крови понижено содержание всех трех линий клеток, может отмечаться повышение содержания бластов. В типичном случае, возраст пациентов превышает 60-70 лет, а частота встречаемости заболевания составляет около семи человек на каждые 100 тысяч населения.

Лечение миелодиспластического синдрома в клинике Израиля направлено прежде всего на контроль симптоматики и улучшение качества жизни пациента. Выбор тактики терапии определяется Международной шкалой оценки прогноза IPSS и рядом других рекомендаций. Индикаторы хорошего прогноза — молодой возраст больного, отсутствие тяжелых форм нейтропении и тромбоцитопении, низкое количество бластов в костном мозге и отсутствие бластов в периферической крови. Пациенты в пожилом возрасте, с выраженной нейтропенией и тромбоцитопенией и большим количеством бластов требуют более осторожного и комплексного лечения.

Первоочередной задачей является повышение концентрации эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, особенно — последних двух линий клеток крови. Для этого проводятся инфузии эритроцитарной массы и тромбоконцентрата. Такие мероприятия позволяют улучшить клиническую картину, хотя и на время — дело в том, что клетки крови обладают ограниченным временем жизни (у тромбоцитов оно, например, обычно составляет примерно одну неделю или чуть более). Процедура похожа на обычное переливание крови — в вену вводят толстую иглу, через которую поступает донорский биоматериал. Как правило, каждая инфузия занимает 30-60 минут, по окончании процедуры больной практически сразу начинает чувствовать улучшение.

Эффективным методом нормализации уровня эритроцитов и тромбоцитов является применение гемопоэтических факторов роста. Выработка клеток крови регулируется особыми гликопротеинами — эритропоэтином и тромбопоэтином. Введение таких препаратов пациенту стимулирует рост и созревание эритроцитов и тромбоцитов. В некоторых случаях бывает достаточно делать подкожную инъекцию таких препаратов раз в неделю или через неделю, чтобы поддерживать нормальный уровень клеток крови и примерно вдвое снизить частоту переливаний тромбоконцентрата или эритроцитарной массы. Вместо тромбопоэтина часто применяются препараты, стимулирующие его рецепторы (агонисты тромбопоэтина) — некоторые из их можно принимать перорально.

Примерно в 5% случаев пациенты с МДС имеют специфическую генную мутацию, которая называется 5q-синдром, у них отсутствует часть пятой хромосомы в ДНК миелоцитов костного мозга. В последнее время для таких больных открылись хорошие перспективы — в 2005 году FDA одобрило к клиническому применению новый класс таргетных препаратов, способных оказывать иммуномодулирующее действие и ингибировать ангиогенез. Использование таких препаратов в 64-67% случаев позволяет пациенту перестать зависеть от переливаний элементов крови. Как правило, для достижения нужного терапевтического эффекта достаточно 4-5 недельного курса применения препарата.

Также в качестве метода лечения может применяться иммуносупрессия с помощью системных химиопрепаратов. Подавление активности костного мозга с помощью цитостатических средств позволяет понизить количество бластов и улучшить симптомы цитопении. Также иммуносупрессия может проводится с использованием такого нового класса препаратов, как аналоги цитидина — они способны улучшать морфологию костного мозга и нормализовать уровни разных линий клеток крови. По результатам некоторых исследований, до двух третей пациентов, получавших такую терапию, смогли полностью отказаться от переливаний крови.

Радикальным методом терапии МДС является трансплантация костного мозга от совместимого донора. Такая процедура подходит и необходима не каждому пациенту. Обычно она проводится в миелоаблативном режиме — с предварительным химиотерапевтическим уничтожением всех клеток, отвечающих за кроветворение. Процедура может рекомендоваться пациентам в возрасте до 55-60 лет, когда другие виды терапии не оказывают должного эффекта и имеется высокий риск дальнейшего прогрессирования заболевания. Донор подбирается таким образом, чтобы максимально соответствовать по показателям совместимости.

Многие отзывы о лечении миелодиспластического синдрома в Израиле, которые можно найти в разных источниках, свидетельствуют о высоком уровне подготовки специалистов-гематологов и эффективности методов, которые стоят у них на вооружении. В подавляющем большинстве случаев, пациента удается вывести на устойчивую ремиссию и нормализовать продукцию всех линий клеток крови.

Диагностика миелодиспластического синдрома в Израиле

Наша клиника предлагает вам удобную возможность пройти консультацию специалиста, еще находясь у себя на родине. Для этого используются видео-консультации через Скайп. Врач будет находиться в Израиле, вы — у себя дома. Вы сможете получить развернутые ответы на интересующие вас вопросы и приедете в Израиль, уже представляя, какие процедуры вам будет нужно пройти и как тут организовано лечение в целом. Приятным бонусом для людей, которые прошли предварительную видео-консультацию, будет бесплатный первый прием у врача клиники. Сам же процесс обследования занимает около трех дней.

Первый день — консультация

Пройдя таможенные формальности в аэропорту, вы встречаетесь с переводчиком-куратором — сотрудником международного отдела клиники, который будет переводить для вас медицинскую документацию, координировать врачей, помогать в решении бытовых вопросов и т. д. Вместе с ним вы отправляетесь в Топ Ассута на первую консультацию гематолога.

Второй день — исследования

Полный анализ крови.
Исследования крови для целей дифференциальной диагностики (для исключения гепатита, авитаминоза и других схожих по клинической картине заболеваний).
Исследование костного мозга.
Иммуногистохимические исследования.
Молекулярно-генетические исследования.

Третий день — консилиум

Неотъемлемой частью процесса диагностики является врачебный консилиум — он созывается по окончании проведения всех тестов. Включенные в состав комиссии специалисты устанавливают окончательный диагноз и подбирают лечебную программу, которая будет наилучшим образом соответствовать индивидуальной клинической картине.

Сколько стоит лечение миелодиспластического синдрома в Израиле

Ежегодно в страну приезжают многие тысячи иностранных туристов с аномалиями системы кроветворения, немалую часть среди них составляют пациенты с МДС из европейских стран и Соединенных Штатов. Стоимость лечения миелодиспластического синдрома в Израиле ниже, чем у них на родине, примерно на 35-45%, что дает существенную экономию бюджета.

Преимущества лечения миелодиспластического синдрома в Израиле, в Топ Ассута

Гематологи с колоссальной клинической практикой. Врачи нашей клиники обладают 10-20 летним стажем и сумели за это время помочь тысячам пациентов. Все они прошли специализацию в ведущих клиниках мира и применяют на практике самые современные подходы к диагностике и лечению МДС.
Современная аппаратура и высокоточные лабораторные методы позволяют экономить время и устанавливать диагноз в сжатые сроки.
Высокая эффективность терапии достигается за счет использования самых передовых методов медицины — гемопоэтических препаратов, иммуносупрессии, таргетных лекарственных веществ, трансплантации костного мозга, инфузий эритроцитарной и тромбоцитарной массы.
Обстановка в палате — спокойная и комфортная. В решении любых вопросов вам помогает персональный куратор-переводчик. Медицинский персонал отзывчив и внимательно отслеживает малейшие изменения состояния больного.

( 1 голосов, в среднем 5 /5)

Узнайте стоимость лечения у официального представителя клиники! Оставьте свои контактные данные в форме ниже.

Профессор Давид Лурия

МДС является патологией старшей возрастной группы: 80 % случаев МДС приходится на лица старше 60 лет. МДС в детском возрасте встречается крайне редко. В европейских странах среди лиц 50—69 лет регистрируется 40 новых случаев МДС на 1 млн населения, а среди лиц 70 лет и старше — 150 новых случаев на 1 млн населения. Заболеваемость МДС в РФ в среднем составляет 3—4 случая на 100 тыс. населения в год и увеличивается с возрастом.

Типы, факторы риска

Первичный (идиопатический) тип — 80—90 % случаев, вторичный (вследствие предшествующей химиотерапии и др. факторов) — 10—20 %. Большинство (80 %) случаев МДС являются первичными — идиопатическими или de novo (с лат. — «вновь появившийся, новый»).

Вторичный МДС является значительно более неблагоприятным и резистентным к лечению типом МДС, обладающим заведомо более худшим прогнозом в сравнении с первичным МДС. 10—20 % случаев МДС возникают вследствие предшествующей химиотерапии по поводу других новообразований. К препаратам, обладающим доказанной способностью повреждать геном с последующим развитием МДС, относятся алкилирующие агенты (циклофосфан), ингибиторы топоизомеразы — противоопухолевые агенты растительного происхождения (топотекан, иринотекан и др.), антрациклины (доксорубицин) и подофиллотоксины (этопозид). К МДС также могут приводить радиотерапия и контакт с токсическими материалами.

Контакт с токсинами (бензин, органические растворители, в частности бензол, пестициды)
Радиация
Курение
Врождённые и наследственные заболевания
Пожилой возраст

Прогноз: 5-летняя выживаемость при МДС не превышает 60 %. Трансформация в острый лейкоз в около 30 % случаев.

Патогенез

Феномен гиперклеточности костного мозга на фоне периферической цитопении объясняется ускоренным апоптозом аномально пролиферирующих клеток костного мозга.

Клиническая картина

МДС отличает отсутствие типичной клинической картины. Симптоматику МДС составляют последствия дисмиелопоэза, то есть цитопении: анемия, нейтропения и тромбоцитопения (анемия Hb меньше 110 г/л, нейтрофилы меньше 1800 на 1 микролитр крови; гематокрит меньше 36 % эритроцитов в общем объёме крови в организме; тромбоциты меньше 100 000 на 1 микролитр крови).

Наиболее часто МДС манифестирует цитопениями, главным образом анемией. При этом необходимо дифференцировать МДС от железо- или B12-дефицитной анемии, постгеморрагической анемии, анемии при хронических заболеваниях и онкологии или связанной с хронической почечной недостаточностью, а также апластической анемией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией. У 10 % пациентов имеются признаки инфекции, а у несколько меньшей доли пациентов болезнь проявляется кровотечениями.

План обследования пациентов

Для анализа крови изменений в периферической крови проводится полный, с подсчётом ретикулоцитов (ускоренный эритропоэз с макроцитозом в ответ на гемолиз и острую кровопотерю приводит к увеличению ретикулоцитов), тромбоцитов и лейкоцитов клинический анализ крови. Типичными находками являются изменения формы клеток, патологические включения и уменьшение числа клеток одного или нескольких ростков кроветворения.

Используются два способа получения материала: аспирационная биопсия костного мозга и трепанобиопсия из гребня подвздошной кости.

Кольцевые сидеробласты
Вакуолизация
Положительная реакция с Шифф-йодной кислотой

Маленькие или чрезмерно большие клетки
Гиполобулярность ядер (псевдо-Пельгер-Хюит аномалия)
Неравномерная гиперсегментация
Гипо-/агрануляция
Гранулы псевдо Чедиак-Хагаси
Палочки Ауэра

Микромегакариоциты
Гиполобулярные ядра
Многоядерность

Цитогенетические нарушения

При диагностике хромосомные аномалии обнаруживаются у 40—70 % пациентов с первичным MDS и у 95 % пациентов, MDS которых связан с терапией (вторичный).

К наиболее часто встречающимся при MDS цитогенетическим аномалиям относятся del(5q), −7 и +8.

Минимальные диагностические критерии

Минимальные диагностические критерии МДС включают обязательные диагностические условия — стабильная цитопения не менее 6 месяцев, (за исключением случаев, когда цитопения сопровождается специфическим кариотипом или дисплазией двух ростков кроветворения — в этих случаях длительность стабильной цитопении должна составлять не менее 2 месяцев).

дисплазия (⩾ 10 % клеток одного или более из трёх основных ростков кроветворения в костном мозге).
содержание бластов в костном мозге 5—19 %.
специфический кариотип, например делеция (5q), делеция (20q), +8 или −7/делеция (7q).

Дифференциальная диагностика

Мегалобластными анемиями (заболевания, характеризующиеся изменениями морфологии клеток костного мозга вследствие нарушения синтеза ДНК. Более 90 % — В-12 и фолиево-дефицитные анемии). После начала терапии витамином В-12 или фолиевой кислотой в анализе крови выявляется ретикулярный криз на 5—7-е сутки и повышение показателей красной крови, что нехарактерно для больных рефрактерной анемией. Изменения кариотипа клеток костного мозга не встречаются при мегалобластных анемиях.
Апластической анемией. Апластическая анемия может быть врождённой, приобретённой и идиопатической. Врождённая апластическая анемия — анемия Фанкони сочетается с другими генетическими аномалиями (кожная пигментация, гипоплазия почек, микроцефалия), приобретённая связана с действием химических и физических агентов, инфекциями, нарушениями обмена веществ. Для АА нехарактерны изменение кариотипа, гиперклеточный костный мозг.
Анемии при ХПН.
Анемии при хроническом активном гепатите характерно выявление маркеров вирусных инфекций, гепатоспленомегалия, клиническая картина хронического гепатита, изменения биохимических показателей крови (метаболизма билирубина, функции печени).

ФАБ-классификация

Классификация ВОЗ

В 2002 году Всемирная организация здравоохранения предложила новую классификацию миелодиспластических синдромов в 2008 году были сделаны предложения по её пересмотру.

Синдром делеции 5q, выделяемый в классификации Всемирной организации здравоохранения в отдельную подгруппу, характеризуется изолированной делецией 5q и содержанием бластов в костном мозге меньше 5 %, часто в сочетании с тромбоцитозом.

Шкала IPSS

Трактовка результатов суммирования баллов по этим трем параметрам:

Прогноз у пациентов

Сумма баллов, соответствующая высокому риску по IPSS (больше 2,5) складывается из мультилинейной дисплазии, плохого цитогенетического прогноза и высокого бластоза, на грани перехода в ОМЛ (срок трансформации в который в категории высокого риска составляет всего 2 месяца).

Категория промежуточного-2 риска также складывается из выраженного цитопенического синдрома и высокого, в пределах 10-20 % бластоза.

То, что в категории низкого риска медиана общей выживаемости ниже срока перехода в ОМЛ, объясняется меньшим сроком жизни больных с МДС, что отражает последствия осложнений цитопенического синдрома.

Прогностическая система ВОЗ (WPSS)

Хороший: нормальный, −Y, del 5q, del 20q.
Плохой: более 3 аномалий или аномалии 7-й хромосомы.
Средний: все другие.

Регулярные гемотрансфузии — переливание минимум 1 ЭМ каждые 8 недель в течение 4 месяцев.

Методы лечения

Не все пациенты с МДС нуждаются в терапии. Пациенты без анемического, геморрагического синдрома, инфекционных осложнений могут наблюдаться и не получать лечения (тактика «watch and wait»).

Выбор терапевтической тактики во многом определяется возрастом пациента, соматическим статусом, степенью риска по шкале IPSS, WPSS, наличием совместимого донора.

Читайте также: