Эйкозаноиды. Воспаление бронхов и выделение эйкозаноидов.

Обновлено: 02.06.2024

Эйкозаноиды. Воспаление бронхов и выделение эйкозаноидов.

Среди БАВ, выделяемых различными клетками воспаления, большую роль играют эйкозаноиды,- продукты обмена арахидоновой кислоты.
Имеются данные о синтезе различных эйкозаноидов в разных клетках: в частности, эозинофилы выделяют лейкотриен С4; базофилы и тучные клетки - цистеиновые лейкотриены С4, Д4, Е4, простагландин Д2; нейтрофилы и альвеолярные макрофаги - лейкотриен В4; эпителиальные клетки - простагландины Е2, F2, Д2, и простациклин.

Клетки начинают синтез эйкозаноидов под воздействием различных веществ (аллергенов, токсинов, инфекционных агентов), при этом происходит стимуляция липидного метаболизма, активация фосфолипаз приводит к высвобождению в свободном виде арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, а затем под влиянием циклоогксигеназных систем - простагландины, простациклины и тромбоксан. Гранулы тучных клеток содержат ферменты, запускающие каскад превращений арахидоновой кислоты. Легкие богаты простагландинами и принимают активное участие не только в их синтезе, но и в метаболизме, регулируя воспалительные реакции и тонус бронхов, поддерживая в норме баланс между различными группами простагландинов, которые имеют разнонаправленное физиологическое действие.

Установлено, что простагландины групп F2 и Д2, а также тромбоксан А2 вызывают бронхоспатическую реакцию и другие проявления, сопутствующие воспалению, а простагландины группы Е и простациклин - бронходилатацию. У больных БА даже в межприступный период в плазме крови повышено содержание метаболитов простагландина F и снижен уровень простагландина Е2. Найдена прямая связь между уровнем простагландина F2a в крови больных БА и степенью выраженности и длительностью бронхоспазма и установлена роль этого простагландина в развитии неспецифической гиперреактивности бронхов и усилении действия различных БАВ, причем эти эффекты потенцируются лейкотриенами, особенно лейкотриеном Д4.

Это позволяет говорить о каскадном действии изначально малых количеств БАВ, а компенсаторное повышение выделения простациклина и его метаболитов эндотелием легочных сосудов, несмотря на его бронходилатирующее действие, не только не устраняет бронхообстрикцию, но даже может ее усугубить из-за неблагоприятного влияния на микроциркуляцию за счет потенцирования воспалительных изменений и образования отека. У больных БА найдено повышение содержания в бронхоальвеолярном лаваже лейкотриенов В4 и тромбоксана А2, образование которых также повышается при активации тромбоцитов и, в свою очередь, стимулирует их агрегацию, влияя на состояние микроциркуляции. Медленно действующее вещество анафилаксии, представляющее собою смесь цистеиновых лейкотриенов, участвует в бронхоспастической реакции, развитии отека и повышении сосудистой проницаемости, потенцируя действие гистамина, и обладает в сотни раз более активным действием, чем гистамин, причем наиболее сильным действием обладает цистеиновый лейкотриен Д4.

Продукты 15-липооксигеназы, выделяющиеся, в основном активированными эозинофилами, усиливают ранний астматический ответ на гистамин у больных БА.
Особенностью выделения лейкотриенов является их немедленный выброс без предшествующего депонирования в секреторных гранулах и последующее непосредственное участие в биохимических реакциях и воспалительной альтерации тканей. Наряду с цистеиновыми лейкотриенами, ЛТ В4, стимулирующий продукцию ИЛ1 и ИЛ2, активирующий нейтрофилы и различные клоны Т-лимфоцитов, вызывающий эозинофильно-нейтрофильное воспаление, играет ведущую роль в развитии поздней аллергической реакции у больных БА, при этом лейкотриены способны формировать специфическую гиперчувствительность бронхов. Имеются данные о значительном повышении выделения цистеиновых ЛТ клетками воспаления в бронхах больных с атопической БА и больных аспириновой астмой. У больных последней группы имеется повышенное выделение лейкотриенов клетками периферической крови после их стимуляции аспирином in vitro. Вместе с тем, известно, что антигены золотистого стафиллококка и вирус гриппа А также стимулируют выброс ЛТ. Таким образом, ЛТ - универсальные БАВ, участвующие в патогенезе воспаления при различных вариантах бронхообструктивното синдрома.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Медиаторы (локальные гормоны) — широко распространенная группа сигнальных веществ, которые образуются почти во всех клетках организма и имеют небольшую дальность действия. Этим они отличаются от классических гормонов, синтезирующихся в специальных клетках желез внутренней секреции. Наиболее важными представителями медиаторов являются гистамин и эйкозаноиды . В этом разделе на примере эйкозаноидов рассматриваются основные свойства медиаторов.

Эйкозаноиды большая группа медиаторов, обладающих широким спектром биологической активности. Предшественником эйкозаноидов является арахидоновая кислота (20:4) (см. с. 54) — полиненасыщенная жирная кислота, входящая в состав фосфолипидов плазматических мембран.

Биосинтез . Эйкозаноиды образуются почти во всех клетках организма. Биосинтез начинается с гидролиза фосфолипидов плазматической мембраны под действием фосфолипазы А 2 [ 1 ]. Активность этого фермента строго контролируется гормонами и другими биорегуляторами, сопряженными с G-белками. Свободная арахидоновая кислота также является биологически активным соединением. Однако гораздо большее значение имеют ее метаболиты: простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены, которые носят групповое название эйкозаноиды (от греч. eikosi — 20).

К эйкозаноидам ведут два главных пути биосинтеза. Первый инициируется простагландин-синтазой, обладающей свойствами циклооксигеназы и пероксидазы [ 2 ], второй — липоксигеназой [ 3 ].

Простагландин-синтаза [ 2 ] катализирует двухстадийную реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н 2 . Последующие реакции, катализируемые различными ферментами, приводят к образованию простагландинов, простациклинов и тромбоксанов .

Окисление полиеновых кислот при участии липоксигеназы приводит к образованию гидроперокси - и гидроксипроизводных жирных кислот , из которых путем дегидратации и за счет различных реакций переноса образуются лейкотриены . На схеме приведены структурные формулы отдельных представителей разных групп эйкозаноидов.

Биологическая активность эйкозаноидов. Эйкозаноиды обладают чрезвычайно разносторонней физиологической активностью. Они служат вторичными мессендже рами гидрофильных гормонов, контролируют сокращение гладко мышечной ткани (кровеносных сосудов, бронхов, матки), принимают участие в высвобождении продуктов внутриклеточного синтеза (гормонов, HCl, мукоидов), оказывают влияние на метаболизм костной ткани, периферическую нервную систему, иммунную систему, передвижение и агрегацию клеток (лейкоцитов и тромбоцитов), являются эффективными лигандами болевых рецепторов.

Эйкозаноиды действуют как локальные биорегуляторы путем связывания с мембранными рецепторами в непосредственной близости от места их синтеза как на синтезирующие их клетки (аутокринное действие), так и на соседние клетки (паракринное действие). В некоторых случаях их действие опосредовано цАМФ и цГМФ.

Метаболизм . Эйкозаноиды инактивируются в течение нескольких секунд в результате восстановления двойных связей и окисления гидроксигрупп. Благодаря быстрому разрушению дальность действия эйкозаноидов ограничена.

Ацетилсалициловая кислота и другие жаропонижающие препараты являются специфическими ингибиторами простагландин-синтазы. Они необратимо инактивируют фермент путем ацилирования остатка серина вблизи активного центра, перекрывая тем самым подход субстрата к активному центру. Этим объясняется болеутоляющее, жаропонижающее и антиревматическое действие подобных препаратов. В желудке такие препараты подавляют биосинтез простагландинов, которые стимулируют выделение мукоидов, защищающих слизистую оболочку от действия протеолитических ферментов. Поэтому продолжительный прием ацетилсалициловой кислоты может вызвать язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Эйкозаноиды - БАВ, образуются из полиеновых ЖК с 20 атомами С (арахидоновая, эйкозапентаеновая, эйкозатриеновая). Эйкозаноиды являются тканевыми гормонами (аутокринный и паракринный эффект), с коротким периодом полураспада (секунды - минуты). Концентрация эйкозаноидов в крови низкая. Системное действие оказывают при некоторых патологиях, когда их концентрация в крови заметно повышается.

Схема образования эйкозаноидов

Полиеновые ЖК с 20 атомами С поступают в организм с пищей или синтезируются из эсенциальных полиеновых ЖК с 18 атомами С.

После выделения арахидоновой кислоты из глицерофосфолипида она выходит в цитозоль и превращается 2 путями в эйкозаноиды: 1 путь циклооксигеназный дает простагландины, простациклины и тромбоксаны; 2 путь липоксигеназный дает лейкотриены, липоксины и др. эйкозаноиды.

Эйкозаноид PGE₁: PG- простагландин, Е - заместитель в пятичленном кольце эйкозаноида, 1 - число двойных связей в боковых цепях эйкозаноида.

PG - простагландины, имеют 2 кольца в структуре (пятичленное и эндопероксидное).

PGI- простациклины, имеют 2 кольца в структуре (пятичленное и простое эфирное).

ТХА- тромбоксаны, имеют 2 кольца в структуре (шестичленное и простое эфирное). Синтезируются только в тромбоцитах.

LT- лейкотриены имеют 3 сопряженные двойные связи и не имеют циклов.

LX- липоксины имеют 4 сопряженные двойные связи и не имеют циклов.

Биологическое значение эйкозаноидов

Эйкозаноиды регулируют тонус ГМК и вследствие этого влияют на АД, состояние бронхов, кишечника, матки. Эйкозаноиды регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции. Такие признаки воспаления, как боль, отёк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов. Избыточная секреция эйкозаноидов приводит к ряду заболеваний, например бронхиальной астме и аллергическим реакциям.

Место синтеза

Активатор синтеза

Расслабляет гладкую мускулатуру, расширяет сосуды, инициирует роды, подавляет миграцию лимфоцитов, пролиферацию Т-лимфоцитов

Большинство тканей, особенно почки

Сокращает гладкую мускулатуру, суживает сосуды, бронхи, стимулирует сокращение матки.

Расширяет сосуды, снижает агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов.

Клетки гладкой мускулатуры

Снижает агрегацию тромбоцитов, расширяет сосуды.

Эндотелий сосудов, сердце

Синтезируется в норме, блокируется при повреждении эпителия

Стимулирует агрегацию тромбоцитов, суживает сосуды, бронхи.

Синтезируется при контакте тромбоцита с поврежденной стенкой сосудов

Стимулирует агрегацию тромбоцитов, суживает сосуды, бронхи. Менее эффективен чем ТХА₂.

Лейкоциты, тучные клетки

Стимулирует хемотаксис и агрегацию лейкоцитов, освобождение лизосомальных ферментов лейкоцитов. Увеличивает проницаемость сосудов.

Лейкоциты, эпителий сосудов

LTС₄ лейкотриен LTD₄ лейкотриен LTE₄ лейкотриен

Расширяют сосуды, увеличивают их проницаемость. Вызывают сокращение бронхов. Основные компоненты «медленно реагирующей субстанции» анафилаксии.

Лейкоциты, альвеолярные макрофаги

Стимулирует хемотаксис и образование супероксид аниона в лейкоцитах

Эйкозаноиды PGE,PGD,PGIфункционируют через аденилатциклазную систему.

Эйкозаноиды PGF₂_α,TXA₂, лейкотриены функционируют через инозитолтрифосфатную систему, увеличивая уровень кальция в цитозоле.

При преобладании в пище эйкозапентаеновой (много в рыбьем жире) над арахидоновой кислотой, она вместо арахидоновой, включается в фосфолипиды. В результате, при активации фосфолипазы А₂ из ФЛ больше выделяется эйкозапентаеновой кислоты чем арахидоновой. Из эйкозапентаеновой кислоты образуются более сильные ингибиторы тромбообразования, чем из арахидоновой, что снижает риск образования тромба и развития инфаркта миокарда.

Инактивация эйкозаноидовпроисходит путем окисления гидроксильной группы в 5 положении до кетогруппы, восстановления двойной связи в 13 положении и β-окисления боковой цепи. Конечные продукты (дикарбоновые кислоты) выделяются с мочой.

Читайте также: