Фармакокинетика алкилирующих препаратов. Резистентность к алкилирующим препаратам

Обновлено: 31.05.2024

Алкилирующие лекарственные средства - соединения различных химических групп (хлорэтиламины, этиленимины, триазины, алкилсульфокислоты, нитрозоалкилмочевины, комплексные соединения платины), обладающих противоопухолевым действием.

Механизм действия

Противоопухолевый эффект алкилирующих препаратов обусловлен взаимодействием алкилирующих групп с азотистыми основаниями ДНК (чаще всего с молекулой гуанина в положениях N7 и О6), в результате чего происходит изменение их структуры с последующей модификацией ДНК. Специфические ферменты (эндонуклеазы) «вырезают» алкилированный (дефектный) фрагмент с образованием разрыва ДНК. В результате действия алкилирующих агентов могут возникать и другие повреждения ДНК, так называемые сшивки - дополнительные связи между основаниями в одной нити ДНК (внутрицепочечные сшивки) или между двумя нитями спирали ДНК (межцепочечные сшивки), что препятствует их разделению в процессе репликации. Количество сшивок зависит от способности клетки отрывать алкильную группу от гуанина с образованием сшивки. Данный процесс происходит при помощи специфического фермента алкилтрансферазы, в результате чего алкильная группа переносится с ДНК на остаток цистеина в молекуле фермента с последующей инактивацией. Существует обратная корреляция между активностью алкилтрансферазы и цитотоксичностью алкилирующих агентов: чем выше активность фермента, тем меньше цитотоксичность. Ингибирование активности алкилтрансферазы - одно из направлений повышения противоопухолевой эффективности алкилирующих препаратов, а определение активности фермента - маркер резистентности к ним.

Существует другой механизм репарации повреждений, вызываемых алкилированием оснований в молекуле ДНК - эксцизионный механизм. Специфические ферменты алкилгликозилазы способны разрывать гликозидную связь между атомами азота алкилированного основания и атомами углерода дезоксирибозы. В результате образуются участки ДНК, лишенные оснований и распознаваемые ферментом эндонуклеазой, которая удаляет эти участки вместе с прилегающими к ним несколькими нуклеотидами. Образовавшиеся разрывы нити ДНК заполняются с помощью ДНК-полимеразы, вследствие чего происходит репарация поврежденных участков.

Алкилирующие соединения и препараты, аналогичные им по действию подразделяются на:

Хлорэтиламины (эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, проспидин);
Этиленимины (тиофосфамид);
Производное метанеульфоновой кислоты (миелосан);
Производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин);
Триазины и метилгидразины (дакарбазин, прокарбазин, темозоламид);
Соединения платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин).

Хлорэтиламины применяется при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, хроническая лейкемия). Среди них наиболее широко используют циклофосфамид и ифосфамид — при раке яичника, молочной железы, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого. Циклофосфамид используется также при гемобластозах — остром лимфолейкозе, множественной миеломе. Этиленимины (тиотепа, дипин, бензотэф и др.) по механизму действия близки к производным бисамина. Они блокируют митотическое деление клеток, образуя поперечные связи между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Механизм противоопухолевого действия производных платины (карбоплатин, цисплатин) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток. Производные платины не обладают специфичностью в отношении клеточного цикла, действуют в фазе G0, на первом этапе тормозят синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК. Лекарственные средства из группы производных нитрозомочевины также обладают широким спектром цитотоксической активности. Противоопухолевый эффект (цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки.

Фармакокинетика

Отличительной особенностью препаратов данной группы является их способность проходить через гематоэнцефалический барьер и отсутствие перекрестной резистентности с производными хлорэтиламинов и этилениминов. Они эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга. Производные метансульфоновой кислоты (бусульфан и др.), применяемые при обострениях хронического миелолейкоза, подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимина, способного прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на клеточные структуры. Действуют в первой половине фазы G1, в начале и в конце S и G2 фаз, синхронизируя фазы клеточного цикла раковых клеток. Высокореактивные группы бусульфана образуют с нуклеофильными центрами ДНК и РНК прочные ковалентные связи. При этом сшиваются витки и спирали ДНК, утрачивается возможность ее репликации, происходят разрывы цепей, наступают митотические блоки, учащаются мутации.

Место в терапии

Этиленимины применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной железы), гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз). Вводят их парентерально - внутривенно, внутримышечно. Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичные показания имеет миелобромол (митобронитол, дибромманнит). По химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану. Производные нитрозомочевины кармустин и ломустин эффективны при опухолях мозга, болезни Ходжкина и других лимфомах, фотемустин (мюстофоран) - при лечении злокачественной меланомы. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флебиты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов. Цитотоксические средства из группы триазенов и гидразинов - дакарбазин, прокарбазин (натулан) и др. обладают наибольшей эффективностью в лечении меланомы.

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Он активен только в цис-конфигурации. Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объясняют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внутривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками. Применяют в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, немелкоклеточном раке легких, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лимфомах. Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллергические реакции. К этой группе относятся также менее токсичные карбоплатин и ряд других препаратов платины, в том числе оксалиплатин, используемый в комбинированной терапии колоректального рака.

Переносимость и побочные эффекты

Применение алкилирующих препаратов способно вызывать угнетение кроветворения. Развиваются лейкопения, тромбоцитопения, анемия. В зависимости от степени их выраженности дозу препаратов следует уменьшать или прекращать введение. Для стимуляции кроветворения применяют цитокины - гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. При применении хлорэтиламинов и производных платины часто наблюдается тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея. Для купирования этих эффектов используют антагонисты серотониновых 5-HT₃-рецепторов и блокаторы дофаминовых D₂-рецепторов. Для профилактики развития возможных инфекций, индуцированных подавлением иммунитета, возможно использование антибиотиков.

Противопоказания и предостережения

Ограничениями к применению препаратов являются:

Острые инфекционно-воспалительные заболевания;
Детский и пожилой возраст;
Метастазы в костный мозг;

Противопоказания

гиперчувствительность к препарату;
угнетение костномозгового кроветворения;
тяжелые нарушения функций печени;
беременность и лактация (эмбриотоксическое, тератогенное, мутагенное действие). Возможно применение ифосфамида по жизненным показаниям в II-III триместре беременности;
сердечно-сосудистая недостаточность.

Кроме того, ограничено использование:

Алтретамина, бусульфана - в детском возрасте
Оксалиплатина - при наличии сенсорной и моторной полинейропатия до начала лечения (обладает нейротоксическим действием).
Прокарбазина - при феохромоцитоме (обладает симпатомиметическим эффектом).
Хлорамбуцила - при эпилепсии (понижает порог судорожной готовности).

У пациентов, которые имеют:

Фармакокинетика алкилирующих препаратов. Резистентность к алкилирующим препаратам

Алкилирующие вещества, за исключением циклофосфамида, имеют очень короткий T1/2 в плазме. Клиренс совершается быстро в результате спонтанного распада (мехлорэта-мин), гидролиза и метаболизма (циклофосфамид). T1/2 мехлорэтамина составляет 10 мин. Уровень мелфалана в крови при пероральном приеме лекарства варьирует вследствие плохой абсорбции (= 30°/о), а при в/в введении Т1/2 равен 1,8 час. Хлорамбуцил после приема внутрь абсорбируется хорошо (50°/о), его T1/2 составляет 1,5-3 час. В целом уровень алкилирующих веществ в организме не изменяется даже при значительном нарушении функции печени и почек.

Из числа алкилирующих агентов наиболее широко используют циклофосфамид. Его Т1/2 в плазме более продолжителен, чем у любого алкилирующего агента, за исключением близкородственного ифосфамида. Побочный эффект при использовании этих лекарственных препаратов (миелосупрессия) кратковременный, предсказуемый и некумулятивный. Доступны препараты как для в/в, так и для перорального применения (100% биодоступность). Пик концентрации циклофосфамида в сыворотке является дозозависимым (500 нМ после введения 60 мг/кг).

Циклофосфамид представляет собой пролекарство, требующее для превращения в активный 4-гидроксициклофосфамид окисления в печени системой CYP450 микросом. Вслед за этим происходит спонтанное обратимое образование альдо-фосфамида в крови, а затем реакция с образованием фосфорамид-иприта — активной алкилирующей формы препарата. Эта реакция протекает в крови и клетках опухоли. Из всех метаболитов циклофосфамида 4-гидроксициклофосфамид обладает самым высоким терапевтическим индексом. Родительское (исходное) вещество имеет Т 1/2 в сыворотке, равный 3-10 час, тогда как фармакодинамический Т1/2 его алкилирующей активности составляет 8 час.

Вещества, индуцирующие ферменты CYP450 (включая сам циклофосфамид), могут усиливать как активацию, так и инактивацию циклофосфамида, причем влияние на уровень в сыворотке непредсказуемо.
Т1/2 ифосфамида в сыворотке равен 15 час; эта величина больше, чем у циклофосфамида, и повышается при увеличении дозы (4-5 г/м2). Стерические препятствия при гидроксилировании боковых хлорэтильных цепей играют клинически важную роль для активации (кольцевое гидроксилирование) ифосфамида.

Резистентность к алкилирующим препаратам

Резистентность к алкилирующим препаратам обусловлена несколькими факторами:
• снижением транспорта через мембрану (например, мелфалан, цисплатин);
• связыванием препарата посредством глутатион-S-трансферазы или металлотионеинами в цитоплазме и инактивированием;
• метаболизмом с образованием неактивных продуктов (например, такими ферментами, как дегидрогеназа I, или же могут быть гидроксилированы хлорэтильные группы активных связывающих участков циклофосфамида или мелфалана).

Дозозависимый побочный эффект всех алкилирующих агентов — миелосупрессия (снижение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Часто возникают тошнота и рвота, а также тератогенез и атрофия гонад, хотя в последнем случае эффект варьирует в зависимости от типа лекарства, лечения, схемы применения и пути введения. С лечением сопряжен также основной риск развития лейкозов и канцерогенеза. Другие побочные эффекты:
• алопеция при использовании циклофосфамида;
• интерстициальный пневмонит, вызываемый нитрозомочевиной и бусульфаном;
• токсические явления со стороны почек и мочевого пузыря при введении циклофосфамида и ифосфамида.

Индивиды с генетическими дефектами систем репарации ДНК, например при атаксии-телеангиэктазии, синдроме Блума и пигментной ксеродерме, высокочувствительны к действию агентов, повреждающих ДНК. До облучения или применения алкилирующих агентов у таких лиц миелосупрессия может быть повышенной.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Химиотерапия является одним из ведущих методов лечения онкологических заболеваний. В современной онкологической практике используется несколько групп химиотерапевтических препаратов:

Алкилирующие агенты
Антиметаболиты
Противоопухолевые антибиотики
Антимитогенные препараты
Ингибиторы топоизомераз

Первыми препаратами, которые начали использовать в терапии опухолевых заболеваний, являются алкилирующие агенты, и именно о них пойдет речь в данной статье. Алкилирующие препараты до сих пор используются для борьбы с онкологическими заболеваниями, и более 50 лет применения в практике позволили полностью разобраться в механизме их действия.

Существует несколько групп алкилирующих агентов: производные хлорэтинамина, азиридина, эфиры дисульфоновых кислот, производные нитрозомочевины, триазины, комплексные соединения платины и еще несколько недавно разработанных групп.

Цитостатическое действие алкилирующих агентов реализуется независимо от фазы клеточного цикла. Препараты этой группы повреждают макромолекулы (ДНК, РНК) путем реакции алкилирования — атом водорода замещается на алкильную группу. В итоге образуются поперечные сшивки и разрывы ДНК, нарушается процесс репликации, возникают мутации, клетки гибнут.

Как известно, любой цитостатик не действует избирательно на опухолевые клетки, поэтому помимо них страдают и нормальные, быстро пролиферирующие клетки организма, чем и объясняются побочные эффекты данной терапии.

На примере некоторых представителей каждой из групп разберем фармакокинтетику, фармакодинамику, область клинического применения, побочные эффекты и дозолимитирующую токсичность.

Начнем с производных хлорэтиламина — ифосфамида и циклофосфамида. Метаболизм этих препаратов происходит в печени при помощи цитохрома Р450. Цитотоксическим эффектом обладают промежуточные соединения — «фосфорамид мустард» и акролеин.

Циклофосфамид применяют как per os, так и внутривенно, тогда как ифосфамид вводят только внутривенно. Малое количество ифосфамида и циклофосфамида в неизменном виде, а также их метаболиты выводятся почками. Биодоступность циклофосфамида составляет более 75 %, период полувыведения от 3 до 12 часов. У ифосфамида период полувыведения достигает 15 часов.

Производные хлорэтиламина обладают широким спектром действия и используются в лечении таких заболеваний, как неходжкинская лимфома, саркомы мягких тканей, рак молочной железы и др.

Типичным осложнением для данной группы цитостатиков является геморрагический цистит, иногда приводящий к фиброзированию мочевого пузыря. Причиной этих проявлений служат эффекты акролеина. Для профилактики нежелательных эффектов назначают высокую водную нагрузку и месну — антидот акролеина. Высокодозной терапии ифосфамидом свойственна нейротоксичность, причиной которой служит метаболит этого препарата — хлорацетальдегид.

К производным нитрозомочевины относятся кармустин и ломустин. В механизм действия помимо типичной для этой группы реакции алкилирования включается реакция карбамоилирования аминокислот, результатом чего становится ингбирование ключевых ферментных процессов. Биодоступность кармустина — 25 %, а период полувыведения — 30 минут.

Кармустин применяют в виде имплантов, также его вводят внутривенно. Ломустин применяют перорально. Благодаря своей высокой липофильности, препараты распределяются по всему организму, но что наиболее важно — они проникают через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер). Исходя из этого, основными показаниями для применения препаратов данной группы являются опухоли мозга. Экскреция происходит за счет почек.

Представителем триазинов является дакарбазин. Свой противоопухолевый эффект он осуществляет за счет активного метаболита — 5-амино-имидазол-4-карбоксамида, который формирует метилкарбоновые ионы, связывающие нуклеофилы в молекуле ДНК. Период его полувыведения составляет 5 часов. Применяется дакарбазин в терапии меланомы и лимфогранулематоза.

Стоит упомянуть еще одно производное триазинов — темозоломид. В отличие от дакарбазина, в его метаболизме не участвует цитохром Р450. Еще одной отличительной особенностью является способность темозоломида проникать через ГЭБ, что определяет рамки клинического использования — он эффективен в лечении глиобластомы и анапластической астроцитомы. Применяется он перорально и внутривенно, выводится почками, период полувыведения — 1,8 часа.

Ярким представителем эфиров дисульфоновых кислот является бусульфан. Применяется перорально, биодоступность достигает 80 %, период полувыведения — 2,5 часа. Обладает выраженным миелосупрессивным действием. Показания к применению — хронический миелолейкоз, подготовка к трансплантации костного мозга. У пожилых людей при применении данного препарата может наступить легочной фиброз — так называемое «бусульфановое легкое».

Азиридины по своему строению схожи с производными нитрозомочевины. Тиотепа и его активный метаболит триэтиленэтиофосфорамид (ТЕПА) обладают цитотоксическим эффектом в лечении опухолей молочной железы и яичников, некоторых опухолях ЦНС (центральной нервной системы). Экскретируется почками, период полувыведения составляет 2,5 часа, возможна кумуляция препарата при нарушении функции мочевыделительной системы.

Комплексные соединения платины иногда выделяют в отдельную группу, но механизм действия у них такой же, как и у других представителей алкилирующих агентов. Цисплатин был первым производным платины, введенным в онкологическую практику, но ввиду его высокой токсичности возникла необходимость в создании менее опасных и столь же эффективных препаратов платины. Так появился карбоплатин — вещество с идентичной эффективностью, но с гораздо менее выраженной токсичностью. Он является отличной альтернативой цисплатину у пациентов с противопоказаниями к проведению активной гидратации, что является необходимым условием при применении последнего. Также карбоплатин показан пациентам со сниженной функцией почек, а также подверженным ото- и нейротоксическому влиянию препаратов. Спектр применения данной группы распространяется на метастазирующие опухоли яичек, яичников, опухоли мочевого пузыря.

Оксалиплатин — еще один представитель группы, применяемый при колоректальном раке.

Препараты данной группы вводятся внутривенно, иногда внутриартериально. Оксалиплатин применяется перорально. При новообразованиях яичника показано интраперитонеальное введение лекарства.

Дозолимитирующей токсичностью для всех представителей алкилирующих агентов является угнетение кроветворения, часто имеющее стойкий характер. Применение этих препаратов оказывает мутагенное и тератогенное действие. Возможно развитие вторичных лейкозов. Наиболее распространенными нежелательными эффектами являются тошнота, рвота, иногда алопеция, сухость кожи. Противопоказаниями к применению служат различные инфекционные заболевания, лейкопения, а также беременность. Кормление грудью на время лечения следует исключить.

Ввиду выраженного тератогенного эффекта женщинам фертильного возраста следует использовать надежные методы контрацепции. Нужно быть аккуратным при ежедневных гигиенических манипуляциях: во время бритья, маникюра, чистки зубов — есть опасность развития кровотечений ввиду развития тромбоцитопении.

Читайте также: