Генетическое консультирование при витреоретинальных дисплазиях у ребенка

Обновлено: 16.06.2024

1 Медико-генетическое отделение Московского областного НИИ акушерства и гинекологии,
2 Кафедра медицинской генетики ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва.

Фронтоназальная дисплазия (ФНД) - порок развития средней части лица, заключающийся в нарушении перемещения глаз по направлению к носу в процессе эмбриогенеза. Впервые был описан в 1967 г. W. De Myer [1]. Автор изучал больных с единообразным пороком развития и назвал это заболевание синдромом срединной расщелины лица. В 1970 г. S. Sedano и соавт. предложили переименовать этот синдром в синдром фронтоназальной дисплазии, так как расщелина лица не была облигатным признаком, строго определяющим этиопатогенез синдрома [2]. Этими же авторами был описан эмбриопатогенез ФНД: порок формируется с 19-го по 21-й день эмбрионального развития из-за нарушения миграции мезодермы, обусловленного мутацией в ALX3 гене [3].

Синдром ФНД характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования с различной пенетрантностью (проявляемостью) и экспрессивностью (степенью выраженности). При этом чаще всего встречаются спорадические случаи, как проявление мутации de novo [4].

Манифестные (часто встречаемые) признаки синдрома ФНД или синдромальное "ядро" заболевания (рис. 1):

Рис. 1. Патогенез синдрома ФНД [6].

Глаза: узкие глазные щели, гипертелоризм, эпи-, телекант, катаракта, дегенерация сетчатки, колобома нижнего века.

Лоб: клиновидный рост волос на лбу ("мыс вдовы"), срединный дефект лобной кости (скрытая расщелина черепа, лобное менингоэнцефалоцеле).

Нос: расщелины разной степени тяжести (от раздвоенного кончика носа до полной расщелины, возможно, в сочетании с широкой срединной расщелиной верхней губы), расщелины крыльев носа, широкая переносица, отсутствие кончика носа, назальные кожные привески.

Патология центральной нервной системы: агенезия мозолистого тела.

К редким симптомам, описанным при ФНД, относят: носовые и ушные привески, микрофтальм, низко расположенные уши, кондуктивную тугоухость, липомы на лбу и в мозолистом теле. В исследовании, посвященном синдрому ФНД [6], было установлено, что агенезия мозолистого тела встречалась в 57% случаев, липома мозолистого тела - в 19% случаев. Также описаны дефект межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло, поли-, син-, брахидактилия, расщелина позвоночника, омфалоцеле, крипторхизм [7].

Прогноз для жизни и здоровья при синдроме ФНД зависит от наличия и тяжести сопутствующих аномалий. Пороки развития лица устраняются обычно серией пластических операций. По данным литературы [6, 7], интеллект у больных ФНД обычно сохранен. Однако W. De Myer отмечает умственную отсталость у 8% и легкое снижение интеллекта у 12% больных [1].

Пренатальная диагностика синдрома фронтоназальной дисплазии

Несмотря на то что изменения фенотипа при синдроме ФНД, казалось бы, очевидны: расщелина лица, агенезия мозолистого тела, патология мягких тканей носа, гипертелоризм и др. и не должны вызывать затруднений у врача ультразвуковой пренатальной диагностики, в литературе встречается ограниченное количество публикаций, посвященных пренатальной диагностике синдрома ФНД. Редкие работы о пренатальной диагностике единичных случаев синдрома посвящены в основном применению новых технологий 3D/4D с методиками поверхностной реконструкции 10. Этот факт объясняется, скорее всего, тем, что врачи выставляют диагноз отдельных симптомов данного заболевания (чаще всего это расщелина губы/неба, лобная черепномозговая грыжа, агенезия мозолистого тела, патология развития мягких тканей носа) с перечислением всех найденных при ультразвуковом исследовании пороков без попытки провести клинико-синдромальный поиск. Такой "однобокий" подход к диагностике найденных аномалий не позволяет выставить правильный клинический диагноз синдрома ФНД, что в дальнейшем приведет к неполному и неадекватному медико-генетическому консультированию (МГК) семьи, которое заключается как в определении прогноза на данную беременность, так и в формировании тактики репродуктивного поведения семьи в дальнейшем и выработке специфических мер профилактики патологии.

Медико-генетическое консультирование при синдроме ФНД

При диагностике патологии с аутосомнодоминантным типом наследования изучение фенотипа/генотипа родителей позволяет установить, явилось ли данное заболевание следствием новой мутации (de novo) либо патологический ген унаследован от кого-то из родителей.

Если у одного из родителей находят даже малейшие признаки синдрома ФНД (учитывая различную пенетрантность и экспрессивность генов, которые определяют клиническую выраженность симптомов), риск повтора данной патологии составит 50%, в случае возникновения мутации de novo этот риск не превышает уровень общепопуляционного (1%), так как члены семьи здоровы.

Клиническое наблюдение 1

При проведении пренатальной эхографии в 34 нед беременности (настоящая беременность вторая, в семье один здоровый ребенок) в медико-генетическом отделении МОНИИАГ были выявлены лицевые дизморфии у плода женского пола - гипертелоризм, раздвоенный кончик широкого носа, образование в области переносицы (лобное менингоцеле малых размеров). Выставлен пренатальный диагноз синдрома ФНД, имеющей аутосомно-доминантный тип наследования, полностью подтвержденный после родов при осмотре новорожденного генетиком-синдромологом (рис. 2).

Дисплазия соединительной ткани» - диагноз все чаще и чаще встречающийся в заключениях врачей . Попытаемся разобраться с таким частым, но практически непонятным для родителей пациентов термином.

« Дисплазия » обозначает неправильное формирование, развитие, в конкретном случае, соединительной ткани. Соединительная ткань широко представлена в нашем организме. Она присутствует в коже, хрящах, сухожилиях, связках, кровеносных сосудах и мышцах, включая сердечную.
Коллаген — основной белок в составе волокон соединительной ткани, процесс его образования сложен, и если возникают изменения (мутации), то образуется аномальный коллаген. Если мутации серьезные, поражения органов существенны. Такими людьми занимаются генетики. Но гораздо чаще встречаются мутации, когда наследуются отдельные признаки, например, избыточно подвижные суставы. В семье этот признак передается по наследству, нередко к нему присоединяются другие признаки — ранимость и избыточное растяжение кожи, связок, сколиоз , близорукость . Людей с дисплазией соединительной ткани немало, а аномальный коллаген не так безобиден.

Действительно, такие дети встречаются часто. Как правило, они энергичны, гиперактивны, но при этом их родители полны тревог и недоумения из-за ощущения проблем со здоровьем.

Вот типичный пример из врачебной практики. Ребенок высокий, худой, светловолосый, голубоглазый. «Доктор, нам кажется, с ним что-то не так, — говорят родители. - У него болят ночью ножки, еще хрустят суставы, мышц совсем нет, устает быстро. Постоянно какие-то травмы. В родах - травма шеи». Данные осмотра: кожа тонкая, прозрачная, с просвечивающими голубыми венами, кое-где заметны маленькие пятнышки-синячки. Грудная клетка узкая и длинная, выпирают ключицы и грудина, стопы уплощены, избыточная подвижность суставов, нарушение осанки. Выписки из истории болезни - заключение офтальмолога: спазм аккомодации. Хирург - пупочная грыжа. По электрокардиограмме (ЭКГ) — нарушение в проводящей системе сердца, по данным УЗИ сердца— пролапс митрального клапана и дополнительные хорды в полости левого желудочка. А еще невропатолог - ВСД, ЛОР - аденоиды, гастроэнтеролог - хронический гастродуоденит… Просто букет заболеваний!

У Вас еще не возник вопрос: как со всем этим можно жить?
Оказывается, можно, причем, вполне нормальной, активной жизнью.

Поскольку дисплазия соединительной ткани - частично генетически обусловленное и системное заболевание, зачастую многие врачи относят таких пациентов к условно здоровым лицам, правда, с определенными врожденными отклонениями. Можно согласиться с коллегами, хотя бы потому, что пока в арсенале медиков нет методов эффективной помощи таким пациентам. Вместе с тем, дети с дисплазией соединительной ткани нуждаются во всестороннем и систематическом контроле состояния органов и тканей, являющихся главными мишенями данного заболевания.

Чаще всего это касается зрения ( близорукость , астигматизм ), суставов и костей (сколиоз, плоскостопие, подвывихи, ранний остеохондроз , остеопороз ), желудочно-кишечного тракта (дискенезии желчевыводящих путей, гастродуодениты, нарушения всасывания). Однако наиболее опасны осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. При дисплазии соединительной ткани возникают нарушения сердечного ритма и распространения электрического импульса по миокарду. Особое внимание заслуживает клапанный аппарат сердца и наличие дополнительных хорд, иначе, аномальных соединительно-тканных тяжей в камерах сердца, соединяющих между собой различные регионы сердечной стенки.

Следовательно, дети с дисплазией соединительной ткани требуют диспансерного наблюдения педиатром как можно с более раннего возраста, и, при необходимости, регулярного диспансерного наблюдения у узких специалистов.

Пристальное внимание стоит уделять физической нагрузке детей с дисплазией. Тоненьких, гибких детей родители часто направляют учиться балету или фигурному катанию. Высокие, худощавые подростки занимаются волейболом, баскетболом. Причем в спорте такие люди достигают порой значительных высот. Задумывались ли Вы, какой ценой даются рекорды вашему ребенку? Думали ли Вы узнать больше про себя, прежде чем подвергать себя и близких чрезмерным нагрузкам и испытаниям? Детям с дисплазией соединительной ткани противопоказаны : тяжелая атлетика, художественная гимнастика, фигурное катание, футбол, легкая атлетика, спортивная гимнастика. При гипермобильности суставов запрещены растяжки, висы, чрезмерное вытяжение позвоночника. Категорически запрещен спорт высоких достижений.

Но при этом, дети обязательно 3-4 раза в неделю должны заниматься физкультурой, хореографией, общефизической подготовкой, как в медицинских условиях, так и в учреждениях дополнительного образования. Рекомендованы ежедневные (по 20-30 минут) умеренные физические тренировки, направленные на укрепление мышц спины, живота и конечностей.

Показаны тренировки сердечно-сосудистой системы (ходьба пешком, путешествия, катание на велосипеде, игра в настольный теннис, ходьба на лыжах, дозированная нагрузка на тренажерах и др.). Желательны гидропроцедуры, лечебное плавание, снимающее статическую нагрузку на позвоночник. Рекомендованы ограничения (не более 3-х кг) в ношении тяжестей, при подъеме которых использовать в качестве подъемника ноги, а не спину. Обувь должна быть жесткой, с фиксированным задником, желательно наличие профилактических стелек.

Детям с дисплазией соединительной ткани в школе занятия физкультурой проводятся по ослабленной программе (подготовительная, спецгруппы, ЛФК)

В диете показаны продукты питания, обогащенные белками (мясо, рыба, кальмары, фасоль, орехи), при отсутствии противопоказаний со стороны желудочно-кишечного тракта 2-3 раза в неделю — крепкие бульоны, заливные блюда из мяса и рыбы, желе; витаминами «С», «А», «Е», «РР», группы «В», микроэлементами (кальцием, фосфором, магнием, медью, цинком, селеном). Необходим постоянный дополнительный прием комплексных поливитаминно-минеральных препаратов, соответствующих возрасту ребенка.

При профессиональной ориентации нежелательны профессии, связанные с большими физическими и эмоциональными нагрузками, вибрацией, контактами с химическими веществами, воздействием высоких температур и радиации. Желательно медико-генетическое консультирование перед вступлением в брак.

Генетическое консультирование при витреоретинальных дисплазиях у ребенка

Витреоретинальные дисплазии генетически гетерогенные заболевания, которые приводят к схожим глазным проявлениям; их часто не удается различить только по клинической картине и патологическим изменениям в глазах, поэтому диагностика зависит от системных изменений или данных молекулярной генетики, однако семейный анамнез может подтверждать наследственный характер заболевания. В зависимости от цели генетического консультирования семьи выделяют две группы.

а) Группа 1. Диагноз, и, следовательно, тип наследования больного ребенка ясны. Когда один ребенок родился с трисомией, то риск поражения ребенка от будущей беременности составляет 1%, но может быть и выше, если у одного из родителей имеется структурная хромосомная аномалия или ее мозаичность. Таким родителям может быть предложено проведение пренатальной диагностики.

У детей с системными проявлениями синдрома Уокера-Варбурга или синдрома остеопороза-псевдоглиомы аутосомно-рецессивный тип наследования.

У женщин-носителей с болезнью Норри при генетическом консультировании не выявлены клинические проявления. При наличии родственника мужского пола, пораженного заболеванием, мать можно считать носителем.

У отдельных мальчиков, статус матерей которых неизвестен, вопрос, обычно, может быть разрешен при помощи молекулярно-генетического исследования. При выявлении мутации у больного ребенка можно провести скрининговое исследование матери и всех женщин из группы риска для выявления у них мутации. Большинство матерей будут отнесены к носителям.

Однако у части матерей не выявляется носительства мутации гена болезни Норри: у их больных детей может быть новая мутация. Мозаицизм зародышевой линии возможен, но встречается редко. В этой ситуации, следует проинформировать мать о повышенном, но небольшом риске рождения ребенка с болезнью Норри в будущем.

б) Группа 2. Консультирование семьи со здоровым в остальных отношениях ребенком с двухсторонней дисплазией сетчатки намного сложнее. Изолированная дисплазия сетчатки встречается редко, поэтому фактических данных недостаточно для поведения консультирования. Если больной ребенок девочка, то дисплазия сетчатки может иметь аутосомно-рецессивный тип наследования или негенетический характер.

Аутосомно-рецессивная дисплазия встречается редко; при отсутствии единокровных родителей риск манифестации, вероятно, будет низким. Дисплазия сетчатки у детей мужского пола может быть аутосомно-рецессивной, Х-сцепленной или носить негенетический характер. У большинства пораженных мужчин разовьется болезнь Норри, что можно подтвердить при помощи молекулярно-генетического исследования. В небольшом числе случаев при отсутствии выявленной мутации в гене NDP, исключении наличия единокровных родителей и других мультисистемных заболеваний, риск проявления заболевания, вероятно, низок.

Синдром Уокера-Варбурга:
(А) Мелкая передняя камера и ретролентальный конгломерат.
(Б) На КТ видна гидроцефалия, лиссенцефалия и кольпоцефалия.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Читайте также: