Хондросаркома основания черепа - лучевая диагностика

Обновлено: 26.05.2024

Список сокращений

АВМ — артерио-венозная мальформация

ВСС — верхний сагиттальный синус

ТМО — твердая мозговая оболочка

Хондросаркома (ХС) — редкая и медленно растущая злокачественная опухоль, происходящая из хрящевой ткани. Почти 75% внутричерепных ХС обнаруживают на основании черепа, где местом их роста являются синхондрозы костей. Другие, более редкие локализации опухоли — большой серповидный отросток, намет мозжечка, сосудистые сплетения желудочков, IV желудочек, конвекситальная поверхность мозга и др. Дифференциальную диагностику проводят со злокачественными менингиомами, гемангиоперицитомами, хондромиксоидными фибромами, метастазами опухолей других органов и артериовенозными мальформациями (АВМ).

Несмотря на имеющееся сходство клинико-визуализационных данных с описанными новообразованиями, ряд особенностей позволяют отличить ХС от других опухолей. В нашей статье представлено клиническое наблюдение лечения пациентки с хондросаркомой большого серповидного отростка (falx cerebri), или фалькс-хондросаркомой.

Клинический случай

Пациентка М., 31 год, в течение 3 лет отмечает ощущение «приливов жара» в заднелобной области с обеих сторон, снижение памяти на текущие события. В июне 2018 г. появилась интенсивная головная боль. По настоянию пациентки выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга, обнаружено объемное образование, прилегающее к большому серповидному отростку и верхнему сагиттальному синусу (ВСС). Обратилась к нейрохирургу. При первичном осмотре отчетливой неврологической симптоматики не было. Дифференциальную диагностику проводили между гистиоцитомой, гистиоцитозом Лангерганса, хондромой, менингиомой, астроцитомой. С учетом необходимости гистологической верификации, а также размеров опухоли 06.08.18 г. проведена операция удаления этого новообразования с ультразвуковой навигацией в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко».

Трепанация в заднелобной области размерами 6×8 см. Твердая мозговая оболочка (ТМО) не повреждена, инфильтрирована опухолью. Произведен дугообразный разрез ТМО справа от ВСС. С другой стороны ТМО вскрыта крестообразно. С обеих сторон обнаружено твердое патологическое образование. Опухоль имела внемозговой характер роста, исходила из боковой стенки ВСС и большого серповидного отростка, была светло-серого цвета, с неровной поверхностью и имела хрящевидно-костную плотность. Опухоль отделили от окружающей мозговой ткани тупым путем и удалили кускованием при помощи высокоскоростного бора и костных кусачек. Образовавшиеся в процессе удаления вследствие инфильтративного роста опухоли в ТМО дефекты стенки синуса ушиты, стенки ВСС дополнительно смоделированы при помощи прилегающей ТМО. Проходимость ВСС сохранена. Участки пораженной опухолью конвекситальной ТМО иссечены. Пластика образовавшихся здесь дефектов выполнена свободными надкостничными лоскутами. Неизмененный костный лоскут уложен на место, фиксирован швами. Объем кровопотери — около 600 мл.

Послеоперационный период протекал гладко, пациентка выписана в удовлетворительном состоянии на 9-е сутки после операции (см. рисунок).

Предоперационные магнитно-резонансные томограммы в T1 (а); T2 (б); T1 с контрастным усилением (в—д). Гистологическая картина микропрепарата (е), окраска гематоксилином и эозином, увеличение ×100. Компьютерные томограммы с контрастным усилением через 6 мес после операции (ж—и).

Результат патологоанатомического исследования биопсийного материала — атипическая хрящевая опухоль/ХС WHO Grade I (ICD-0 code 9220/1).

ХС — редкая и медленнорастущая злокачественная опухоль, происходящая из хрящевой ткани. Обычно ХС локализуется в эпифизах трубчатых костей и костей таза [1]. Она является третьей по частоте среди первичных злокачественных новообразований костей после миелом и остеосарком [2]. Первичные внутричерепные ХС крайне редки и составляют около 0,15% всех внутримозговых опухолей, при этом частота их выявления составляет 0,02 на 100 тыс. населения в год [3—5]. Почти 75% внутричерепных ХС происходят из синхондрозов костей основания черепа [5]. Другими, более редкими локализациями могут быть большой серповидный отросток, намет мозжечка, сосудистые сплетения желудочков, IV желудочек, конвекситальная поверхность мозга, таламус [5—7], орбита [8, 9]. Большой серповидный отросток является наиболее редкой локализацией для ХС, не связанных с основанием черепа [6]. При этом у детей и взрослых ХС указанных, наиболее часто встречающихся внескелетных локализаций, выявляются с одинаковой частотой, кроме позвоночного канала и орбит. Опухоли этих образований встречаются чаще у детей, с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [10].

Пик выявления приходится на 2—3-ю декады жизни с наибольшим преобладанием частоты у женщин [11], в 4-й и 5-й декадах жизни опухоль встречается с одинаковой частотой у мужчин и женщин [1, 12].

Несмотря на то что большинство ХС — первичны, эти опухоли также часто встречаются у пациентов с болезнями Оллье и Педжета, синдромом Маффуччи и остеохондромами [5, 13]. Синдром Маффуччи часто путают с болезнью Оллье, синонимично названной «множественным энхондроматозом», составляющими которой являются множественные энхондромы без гемангиом [14].

Гистогенез ХС до сих пор не до конца ясен. Предполагается, что ХС основания черепа происходят из низкодифференцированных клеток или хондроцитов синхондрозов основания черепа [13], а опухоли более редких внескелетных локализаций (большой серповидный отросток, сосудистые сплетения) — из плюрипотентных клеток ТМО [5, 15] или из фибробластов ТМО [16]. Некоторые авторы считают, что источником возникновения первичных паренхиматозных ХС могут быть эктопированные эмбриональные предшественники хондроцитов или примитивные мультипотентные мезенхимальные клетки в оболочке или стенке сосудов [7, 16]. В целом клиническая картина ХС не отличается от других внемозговых опухолей и может быть представлена общемозговой (головная боль, головокружение) [4, 13] и очаговой неврологической симптоматикой (глазодвигательные нарушения, парезы, эпилептические приступы и др.) [4, 6, 13, 17—19].

По данным нейровизуализации можно отметить несколько отличительных признаков ХС. На компьютерных томограммах эти опухоли выглядят изоденсными или иногда гиперденсными с различной гетерогенностью сигнала [5, 6].

Согласно данным литературы, на магнитно-резонансных томограммах эти опухоли чаще всего имеют гипоинтенсивный сигнал на T1 и гиперинтенсивный на T2-взвешенных изображениях с очагами низкого сигнала. Окружающий вазогенный отек, как правило, умеренно выражен. На снимках, выполненных с контрастным усилением, имеется характерная картина отчетливого гетерогенного контрастирования, которое большинство авторов описывают как вид «пчелиных сот» [3, 5, 7, 15, 16, 20—23].

Для ХС характерно наличие очагов кальцификации, видимых при нейровизуализации, однако у ХС большого серповидного отростка они могут быть менее выражены [15]. В соответствии с полученными клиническими и рентгенологическими данными, дифференциальный диагноз ХС проводится со злокачественными менингиомами, гемангиоперицитомами, хондромиксоидными фибромами, метастазами опухолей других органов и АВМ [5, 6]. Мезенхимальные ХС хорошо васкуляризованы и могут потребовать предварительной эмболизации [16].

Несмотря на имеющееся сходство с описанными новообразованиями, ряд конкретных признаков позволяют отличить ХС большого серповидного отростка от других опухолей. В частности, ХС имеют неоднородно интенсивный сигнал на T2-взвешенных изображениях с очагами низкого сигнала в зонах высокой дифференцированности хрящевой ткани (несмотря на отсутствие кальцификации), видимую границу с мягкой мозговой оболочкой, вид «пчелиных сот» и низкую перфузию. Эти признаки отличают ХС от менингиом и гемангиоперицитом. Невыраженный вазогенный отек позволяет отличить их от глиобластом и метастазов, для которых он характерен, а низкая васкуляризация или практически полное ее отсутствие у типичных ХС — от АВМ [5, 19, 21, 23—25].

Хирургическое лечение является приоритетным методом лечения ХС. Его цель — максимально радикальное удаление и гистологическая верификация с определением степени злокачественности опухоли, что является важным прогностическим фактором. Большинство авторов рекомендуют проводить адъювантное лучевое лечение (стереотаксическую радиохирургию, протонную терапию, радиохирургию с использованием установки Гамма-нож), что доказанно увеличивает безрецидивную выживаемость, особенно у пациентов, у которых не достигнуто полное удаление опухоли [5, 15, 16, 20, 22]. Химиотерапевтическое лечение не проводится вследствие нечувствительности опухоли к нему [10].

Согласно более ранней классификации, гистологически ХС разделяли на классический, мезенхимальный и миксоидный подтипы [7]. В современных публикациях выделяют 4 подтипа этой опухоли: типичный, мезенхимальный, светлоклеточный и дедифференцированный (conventional, mesenchymal, clear cell и dedifferentiated в иностранной литературе) [26].

Типичный подтип содержит гиалиновые или миксоидные зоны или их комбинации. Гиалиновый компонент описывается как новообразованные хондроциты, которые находятся в лакунарных пространствах, окруженных гиалиновым матриксом. Миксоидный компонент включает в себя области, окруженные пенисто-муцинозным матриксом [27, 28]. Мезенхимальный и дедифференцированный подтипы более редкие, характеризуются большей анаплазией и являются более агрессивными. Светлоклеточный подтип («злокачественная хондробластома») выявляется чрезвычайно редко (описано всего несколько клинических случаев опухолей головы и шеи, которые чаще встречались у мужчин среднего возраста) [26, 28—30].

ХС в зависимости от их плотноклеточности и ядерной атипии разделяются на 3 категории (Grade): Grade I — высоко дифференцированные, Grade II — умеренно дифференцированные и Grade III — низко дифференцированные [26, 28].

ХС с различной частотой могут давать локальные рецидивы. Частота и выживаемость зависят от подтипа опухоли. Так, по данным некоторых обзоров, у пациентов с мезенхимальным подтипом ХС 5-летняя летальность выше, чем у пациентов с типичным подтипом. Показатели 1-, 3- и 5-летней безрецидивной и общей выживаемости при типичном подтипе ХС составили 86, 53, 42% и 93, 70, 56% соответственно [20]. Это совпадает с данными других авторов, которые указывают на 5-летнюю общую выживаемость 42—68%, а 10-летнюю — от 28 до 32% [16].

Описанная выше классификация ХС по степени злокачественности очень важна, поскольку отражает прогноз заболевания, основанный на совокупности данных о биологии опухоли. Наименее часто локальные рецидивы встречаются у опухолей Grade I (15%), наиболее часто — у опухолей Grade III (33%). Частота рецидивов опухолей Grade II составляет 16% [16, 31].

Пятилетняя безрецидивная выживаемость у пациентов, получивших стереотаксическое радиохирургическое лечение после хирургического удаления опухоли, составила 88,9%, что выше, чем у пациентов, получивших после операции радиотерапию в стандартном режиме (58,3%) и не получавших ее (51,7%) [3]. При сравнении групп пациентов, получивших только лучевое лечение и комбинированное лечение (хирургическое и лучевое), выявлено, что частота рецидивов статистически значимо выше в первой из них (44% по сравнению с 9%) [31]. Отмечено, что ХС чрезвычайно редко дают отдаленные метастазы. При этом существуют описания этих редких клинических случаев, в которых обнаруживались дистантные метастазы в поясничные позвонки, ребра, сердце, органы брюшной полости. Предполагается, что метастазирование возможно по экстракраниальным кровеносным сосудам, поврежденным в процессе операции. Не исключена и возможность метастазирования по венозным синусам при их повреждении. Описан также случай лептоменингеальной диссеминации опухоли после лечения [12, 16, 32].

В таблице представлен список публикаций в мировой литературе, включающих описание клинических случаев ХС большого серповидного отростка [1, 5, 6, 15, 16, 23, 33—46].

Публикации в мировой литературе, включающие описание клинических случаев фалькс-хондросаркомы

Обзор онкологических заболеваний хордомы

Наверняка Вы задаётесь вопросом: что же теперь делать?

Подобный диагноз всегда делит жизнь на «до» и «после». Все эмоциональные ресурсы пациента и его родных брошены на переживания и страх. Но именно в этот момент необходимо изменить вектор «за что» на вектор «что можно сделать».

Предлагаем Вашему вниманию краткий, но подробный обзор одной из разновидностей опухолей головного мозга.

Ежегодно в России выявляют более 8 тысяч новых заболеваний опухолей мозговой оболочки, головного и спинного мозга и других частей центральной нервной системы. Почти такое же количество граждан умирает от данных локализаций.

Филиалы и отделения, где лечат хордомы

МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Отделение нейроонкологии
Заведующий – к.м.н. ЗАЙЦЕВ Антон Михайлович

Отдел лучевой терапии
Заведующий - д.м.н. ХМЕЛЕВСКИЙ Евгений Витальевич

Тел: 495 150 11 22

МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Отделение протонной и фотонной терапии
Заведующий – д.м.н. ГУЛИДОВ Игорь Александрович

Тел: 8 (484) 399 31 30

Хордомы (ХД)

Хордомы (ХД) и хондросаркомы (ХС) являются редкими опухолями, разрушающими основание черепа. Лечение хордомы и хондросаркомы – и сложная проблема из-за вовлечения в процесс деликатных нервных и сосудистых структур, а также из-за высокого уровня рецидивов после хирургического удаления. Хордома – гистологически доброкачественная опухоль мозга, была впервые описана Вирховым еще в 1856 г. Хордома локализуется преимущественно в крестцово-копчиковом сегменте позвоночника или же в затылочно-базилярной области черепа. Кости черепа поражаются редко, примерно в 0.1-0.2% всех случаев внутричерепных опухолей, а чаще всего эти опухоли развиваются в других костях скелета. Хордомы встречаются с одинаковой частотой у мужчин и женщин, обычно между 5-м и 6-м десятилетием жизни. Как правило, клиника хордомы обусловлена поражением нервов, возникающим при росте опухоли. Хордомы основания черепа не имеют специфической симптомов, но наиболее часто встречаются диплопия, головные боли, тригеминальная невралгия. Типичная локализация хордомы – скат затылочной кости, верхушка пирамидки височной кости и Мекелева ямка. Лечение хордомы преимущественно хирургическое, необходимо полное иссечение опухоли вместе с капсулой; лучевая терапия (Кибер-нож) может быть применена на втором этапе лечения.

Хондросаркомы (ХС) – злокачественные хрящевые опухоли, встречаются еще реже (примерно в 0.02% внутричерепных опухолей). Значительно чаще они поражают длинные кости скелета. Мужчины болеют в 3 раза чаще женщин. Заболевание развивается обычно в конце 4-го десятилетия жизни. Наиболее частые симптомы – головная боль, парезы черепно-мозговых нервов, снижение слуха, нарушение походки. Типичная локализация – петрокливальная область и вдоль каменисто-затылочной щели. Ранее доминировавшая тактика первоначального хирургического лечения с последующим наблюдением, в последнее десятилетие уступила место практике сочетания хирургии с последующим облучением, для которого используется фракционированное фотонное или протонное облучение, в том числе Кибер-ножом.

Концепция, которой придерживаются большинство специалистов, заключается в первоначальной максимально возможной резекции опухоли, но с обеспечением защиты сосудистых и нервных структур. Последующее облучение должно быть максимально конформным, для уменьшения вероятности лучевого повреждения прилежащих структур. Учитывая тот факт, что средняя продолжительность безрецидивного периода после операции составляет менее 6 месяцев, оптимальное время для лучевой терапии – через 2-3 месяца после хирургического удаления опухоли. Обусловлено это тем, что в более ранние сроки, в области оперативного вмешательства, имеется значительное количество артефактов, затрудняющих разграничение опухоли и здоровых структур по данным МРТ.

Филиалы и отделения, в которых лечат опухоли головного и спинного мозга, а также отделы центральной нервной системы

ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России обладает всеми необходимыми технологиями лучевого, химиотерапевтического и хирургического лечения, включая расширенные и комбинированные операции. Все это позволяет выполнить необходимые этапы лечения в рамках одного Центра, что исключительно удобно для пациентов.

Опухоли в синусах,
в основании черепа,
хордомы,
хондросаркомы

ДОБРО ПОЖАЛОВАТЬ В СРЕДИЗЕМНОМОРСКИЙ ИНСТИТУТ ПРОТОННОЙ ТЕРАПИИ

БРОШЮРЫ

КАК ДОБРАТЬСЯ

227 avenue de la Lanterne
06200 NICE/Ницца (Франция)

ОПИСАНИЕ

Опухоли, возникающие в основании черепа (расположенные на кости), в синусах или рядом с синусами (которые представляют собой костные полости на лице) встречаются крайне редко. Как правило, такие опухоли плохо поддаются хирургическому лечению, а в случае операции полностью удалить опухолевую массу удается далеко не всегда.

Еще одна особенность этих опухолей – высокая резистентность к лучевой терапии, что обуславливает применение повышенных доз облучения. Протонная терапия отличается более высокой точностью по сравнению с классической лучевой терапией и поэтому может дать лучшие результаты при лечении опухолей, часто расположенных рядом со здоровыми тканями, которые особенно чувствительны к высоким дозам облучения.

КАК ПРОВОДИТСЯ ЛЕЧЕНИЕ

Консультация, компьютерное моделирование лечения, консилиум с привлечением специалистов разного профиля

Каждый пациент будет направлен на консультацию к радиационному онкологу для сбора всей клинической, радиологической и гистологической информации. Затем консилиум, в котором участвуют специалисты разного профиля (RCP), выносит решение о том, показана ли пациенту протонная терапия.

В отсутствие явных клинических показаний и до консультации можно провести компьютерное моделирование лечения, чтобы оценить все преимущества протонной терапии по сравнению с традиционной лучевой терапией фотонами или электронами. Дело в том, что в определенных ситуациях стоит отдать предпочтение классической терапии, и необходимости в протонной терапии нет.

Для моделирования лечения при правильном положении тела выполняется компьютерная томография (так называемая «разметочная компьютерная томография»). Это исследование позволяет уточнить локализацию зоны, которую необходимо облучить. Возможно, в ходе исследования потребуется ввод рентгеноконтрастного препарата. Чтобы надежно зафиксировать облучаемую зону, могут использоваться специальные удерживающие устройства, например, термопластическая маска при опухолях головного мозга. Эта компьютерная томография выполняется не в целях диагностики, а для получения снимков, где радиотерапевт обозначит зону, которую необходимо облучить, а также зоны, которые следует обойти. После этого на компьютере моделируется план лечения и оптимальное сочетание пучков заряженных частиц для наиболее эффективного облучения опухоли при максимально щадящем воздействии на прилегающие здоровые ткани.

Разметочная компьютерная томография позволяет получить снимки зон, которые необходимо облучить, а также зон, которые следует обойти.
При опухолях головного мозга используется маска (см. иллюстрацию), которая фиксирует голову пациента на время сеанса. Отметки на маске используются для точного наведения лазеров, которые с помощью этих меток корректируют свое положение в процессе облучения.

Необходимо проконсультироваться в своем родном городе и/или в Ницце по поводу прохождения химиотерапии, если она назначена в сочетании с лучевой терапией.

Ход лечения

Суммарная доставляемая доза делится на множество небольших доз (чаще всего от 1,8 до 2 Гр). Эти дозы доставляются ежедневно (одна доза в день) кроме выходных и праздников.
Соответственно, общая продолжительность курса лучевой терапии составляет несколько недель (от одного до полутора месяцев).
Раз в неделю (а при необходимости чаще) пациента осматривает врач, чтобы выявлять и излечивать симптомы, связанные с облучением.

Через несколько недель после завершения курса лучевой терапии всех пациентов также осматривает врач (в Ницце или направляющей клинике), чтобы проконтролировать переносимость лечения в краткосрочной перспективе.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Побочные эффекты зависят от зоны, которую необходимо облучить, и от чувствительности конкретного пациента, которую прогнозировать невозможно. У одних пациентов побочных эффектов не будет вообще, у других они проявятся. Приведенные ниже перечни не являются исчерпывающими. Возможны другие побочные эффекты в зависимости от размера и положения опухоли. Подробную информацию об этих изменениях предоставляет радиотерапевт в ходе консультации. Более точно оценить вероятность возникновения побочных эффектов можно после выполнения дозиметрии.

В ходе лучевой терапии опухолей в синусах, в основании черепа, хордом и хондросарком могут возникнуть следующие осложнения:

– усталость, головные боли,
– воспаление слизистой оболочки полости рта, которое в отдельных случаях сопровождается временной потерей вкуса,
– уменьшение слюноотделения, повышенный риск образования кариеса по причине хронического уменьшения слюноотделения, в редких случаях – спонтанный перелом челюсти после лечения зубов в зоне облучения даже спустя несколько лет после облучения (в таких случаях необходимо получить необходимую стоматологическую помощь до начала лучевой терапии),
– возможное поражение центра, контролирующего гормоны (половые, щитовидной железы, кортизол, гормон роста), в зависимости от локализации опухоли,
– если опухоль расположена очень близко к нервным окончаниям, возможно поражение нервов, чтобы максимально увеличить шансы на подавление опухоли (чаще всего поражение нервов происходит в любом случае на фоне роста опухоли). В зависимости от пораженных нервов — ослабление зрения, слуха, моторики, чувствительности и лица и т. д.
– затруднения при глотании из-за необходимости облучения глотательных мышц, что приводит к поперхиванию,
– в очень редких случаях и через много лет — сосудистые расстройства вплоть до инсульта или спровоцированные облучением вторичные злокачественные опухоли. Риск этих токсических воздействий снижается при использовании протонной терапии.

Возможности протонной терапии. Клинические аспекты.

Первый в России клинический центр протонной терапии, оборудованный поворотным Гентри, начал работу в IV квартале 2017 года. Строительство центра заняло 4 года. Сегодня центр функционирует в рабочем режиме, проводя лечение на протонном ускорителе как взрослых, так и маленьких пациентов с злокачественными опухолями различных локализаций.

Воробьев Н.А. 1,2,3 , Михайлов А.В. 1 , Смирнова Е.В. 1,3 , Гуцало Ю.В. 1 , Мартынова Н.И. 1

ООО “ЛДЦ МИБС” 1 , Санкт-Петербург

Санкт-Петербургский Государственный Университет 2 , Санкт-Петербург

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова 3 , Санкт-Петербург

Воробьев Н.А. к.м.н.

Смирнова Е.В. к.м.н.

Резюме.

Протонная терапия - это новый способ лечения злокачественных опухолей, который может обладать определенными преимуществами перед стандартной фотонной лучевой терапией. Это связано с возможностью создания максимальной дозы излучения в зоне мишени без превышения толерантных доз для нормальных тканей, даже если мишень вплотную прилежит к критическим структурам организма.

В настоящее время идет активное накопление опыта клинического применения протонной терапии. Представленные в статье исследования свидетельствуют о потенциальном преимуществе протонной терапии при лечении опухолей ЦНС, хордом и хондросарком основания черепа и скелета, опухолей головы и шеи, злокачественных опухолей у детей. Активно изучается роль протонов при раке прямой кишки, желудка, предстательной железы, поджелудочной железы. Полученные результаты должны помочь определить группы пациентов, для которых протонная терапия будет иметь решающее значение в улучшении контроля над заболеванием, повышении общей выживаемости и сохранении качества жизни.

Ключевые слова: протонная терапия, хордома, хондросаркома, злокачественные опухоли у детей, радиоиндуцированные опухоли.

Рентгеновское излучение в терапии онкологических заболеваний применяется более 100 лет. На протяжении всего периода существования радиационная онкология постоянно совершенствуется: место гамма-аппаратов заняли высокоэнергетические линейные ускорители, многолепестковые коллиматоры дают возможность создавать поля сложной формы. Методика модулированной по интенсивности лучевой терапии (IMRT) позволяет существенно снизить лучевую нагрузку на здоровые ткани. Интеграция с компьютерной и магнитно-резонансной томографией помогает улучшить визуализацию, определение объемов и зон облучения. Синхронизация облучения с дыханием пациента позволяет компенсировать смещения мишени и органов риска, тем самым повышая эффективность и безопасность лечения.

Противоопухолевый эффект лучевой терапии в большей степени определяется дозой ионизирующего излучения. В тоже время безопасность лечения напрямую зависит от того, насколько удалось снизить лучевую нагрузку на здоровые ткани. Несмотря на технический прогресс, в некоторых случаях методика фотонной терапии не позволяет подвести необходимую тумороцидную дозу таким образом, чтобы избежать тяжелых лучевых повреждений.

В отличии от других излучений, глубинное распределение дозы для протонов имеет зону медленного подъема с увеличением глубины проникновения, называемую “плато”, за которым следует дозовый максимум, называемый “пиком Брэгга”. Амплитуда этого пика в три-четыре раза превышает дозу на поверхности среды. За пиком Брэгга доза очень быстро падает практически до нуля. Протонная терапия является в настоящее время наиболее мощным средством для получения высокой конформности дозных распределений. На рисунке 1 показаны глубинные распределения доз для ионизирующих излучений. Пониженная величина дозы в области плато по сравнению с дозой в максимуме и быстрый спад дозы за пиком Брэгга создают принципиально новые возможности для формирования “идеальных”распределений дозы. Такая особенность протонной терапии позволяет значительно уменьшить лучевую нагрузку на нормальные ткани по сравнению с традиционными методами лучевой терапии пучками фотонов и электронов. В результате создаются условия для безопасного повышения дозы в объеме мишени (без превышения толерантных доз для нормальных тканей), даже если мишень вплотную прилежит к критическим структурам организма. Более высокая доза приводит, соответственно, к повышению вероятности гибели раковых клеток [1].

Несмотря на очевидные преимущества протонной терапии, клиническая значимость и экономическая эффективность данной методики по-прежнему активно изучаются. С каждым годом проводится все больше исследований по сравнительной оценке протонной и фотонной терапии у пациентов со злокачественными опухолями различных локализаций.

Опухоли центральной нервной системы

У пациентов с опухолями центральной нервной системы (ЦНС) лучевая терапия может применяться на всех этапах лечения – в качестве самостоятельной методики, в послеоперационном периоде, в комбинации с химиотерапией, с радикальной и паллиативной целью. Особенности расположения опухоли существенно ограничивают возможности фотонной лучевой терапии. Доза, необходимая для достижения стойкого контроля над опухолью, зачастую превышает значения, допустимые для органов риска. В подобной ситуации радиотерапевту приходится принимать сложные клинические решения, делая выбор между подведением высокой дозы, способной обеспечить противоопухолевый эффект, и риском повреждения жизненно важных структур. Даже в том случае, если удастся избежать летальных лучевых повреждений, существует высокий риск развития тяжелых нейрокогнитивных расстройств, которые могут быть временными у взрослых, но у детей часто носят необратимый характер. В подобных случаях любые методики, повышающие конформность облучения и позволяющие снизить нагрузку на органы риска (IMRT, протонная терапия), являются предпочтительными. Исследования по сравнению протонной и фотонной лучевой терапии у пациентов с опухолями ЦНС показывают, что применение пучка протонов позволяет значительно снизить нагрузку на здоровые ткани [2].

Хордома, хондросаркома

Таблица 1. Обзор исследований, посвященных применению протонной терапии при хордомах и хондросаркомах.

Rombi и соавт., 2013 [7]

Хордомы и хондросаркомы основания черепа

Хирургия, протонная терапия. Средняя доза 74 Гр для хордомы, 66 Гр для хондросаркомы

5-летний ЛК 81% для хордомы, 80% для хондросаркомы. 5-летняя ОВ 89% и 85%

Токсичности IV-V ст. не отмечено

Высокие показатели ЛК при приемлемой поздней токсичности

McDonald и соавт., 2013 [8]

Хордомы основания черепа и позвоночника после хирургического и лучевого лечения

Повторное облучение протонами, 71,2-79,2 Гр

Некроз височной доли – 3 пациента. Ишемический инсульт – 1 пациент.

Повторное облучение протонами возможно рассматривать в качестве метода лечения у пациентов с рецидивами хордом

Ares и соавт., 2009 [6]

Хирургия, протонная терапия. Средняя доза 68,4 Гр

5-летний ЛК 81% для хордомы, 94% для хондросаркомы, 5-летняя БРВ 81% и 100%; 5-летняя ОВ 62% и 91% соответственно

Повреждения зрительного нерва III-IV ст. у 2 пациентов. При 5-летнем наблюдении токсичность IV-V ст. отсутствует у 95% пациентов

Протонная терапия безопасна и достаточно эффективна

Rutz и соавт., 2008 [9]

Хордомы и хондросаркомы основания черепа и позвоночника

Хирургия, протонная терапия. Средняя доза 66-74 Гр ± химиотерапия

3-летний ЛК, БРВ и ОВ 100%

Поздняя токсичность у 3-х пациентов (алопеция, повреждение гипофиза, снижение слуха)

Модулированная по интенсивности протонная терапия позволяет подводить более высокие дозы

Noel и соавт., 2005 [10]

Хордомы основания черепа и позвоночника

Хирургия, комбинированное облучение протоны+фотоны. Средняя доза 67 Гр

2-х летний ЛК 86%, 4-х летний ЛК 54%. 2-х летняя ОВ 94%, 5-летняя ОВ 81%

Поздние осложнения у 42 пациентов (потеря зрения, снижение слуха, повреждение гипофиза)

Гомогенное распределение дозы в мишени является важным прогностическим фактором

Munzenrider и соавт., 1999 [11]

Хордома и хондросаркома основания черепа

Хирургия, комбинированное облучение протоны+фотоны. Средняя доза 66-83 Гр

5-летняя БРВ 73% для хордом, 98% для хондросарком. 5-летняя ОВ 80% и 91% соответственно

3 пациента погибли вследствие повреждения ствола мозга. Также отмечалась потеря слуха, гормональная недостаточность

Протонная терапия в послеоперационном периоде является методом выбора при хордоме и хондросаркоме основания черепа

ОВ – общая выживаемость, ЛК – локальный контроль, БРВ – безрецидивная выживаемость

Поскольку для хордом и хондросарком свойственна высокая частота рецидивирования, пациенты часто нуждаются в проведении повторных курсов облучения. В 2013 году McDonald и соавторы опубликовали результаты проведения повторного курса протонной терапии у 16 пациентов с рецидивом хордомы. У 8 пациентов перед повторным облучением было выполнено частичное удаление опухоли. Двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 85%, двухлетняя общая выживаемость – 80%. Нежелательные явления 4 степени были отмечены у 1 пациента, токсичности 5 степени отмечено не было. Полученные результаты свидетельствуют о том, что протонная терапия может эффективно применяться при необходимости проведения повторных курсов облучения по поводу рецидивов, демонстрируя высокие показатели локального контроля и выживаемости в тех ситуациях, когда выбор лечебных методик ограничен [8].

Рак легкого

Стандартом лечения неоперабельных форм местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является проведение комбинированной химиолучевой терапии. При этом показатели выживаемости нельзя назвать удовлетворительными, в то время как большинство пациентов страдают от выраженной токсичности, связанной с лечением. При проведении лучевой терапии в дозах 60-64 Гр в комбинации с химиотерапией 5-летняя выживаемость не превышает 18%, частота рецидивов достигает 80%. Более чем у 50% пациентов отмечаются серьезные, жизнеугрожающие токсические реакции, такие как пневмонит и эзофагит [12,13]. Исследования по изучению эскалации дозы фотонов до 74 Гр показали, что наряду со снижением риска рецидива, существенно возрастает частота летальных осложнений [14]. Как следствие, смертность от лучевых реакций превышает возможные положительные эффекты при использовании высоких доз излучения [15,16]. Эти результаты свидетельствуют о том, что дальнейшее повышение дозы при использовании фотонов у пациентов с местнораспространенным НМРЛ, по всей видимости, невозможно.

В тоже время, в исследовании, проведенном в клинике MD Anderson Cancer Center, было продемонстрировано, что применение протонной терапии в дозе 74 Гр позволяет повысить медиану выживаемости (29,4 месяца), снизив частоту рецидивов до 20%, а также значительно снижает частоту и выраженность лучевых реакций (дерматит 11%, эзофагит 11%, пневмонит 2%) [17].

Полученные результаты свидетельствуют в пользу возможной эскалации дозы при помощи протонной терапии с целью увеличения выживаемости, снижения частоты рецидивов, снижения токсичности и возможной интенсификации химиотерапии. В клинике MD Anderson Cancer Center в настоящее время идет набор пациентов в исследование 3 фазы по сравнительной оценке фотонной и протонной лучевой терапии у пациентов с местнораспространенным НМРЛ.

Рак предстательной железы

Преимущества применения протонной терапии в лечении рака предстательной железы (РПЖ) на сегодняшний день не очевидны. Конкуренция с другими лечебными методиками (простатэктомия, брахитерапия, 3D-конформная лучевая терапия с IMRT, высокодозная стереотаксическая лучевая терапия) и высокая стоимость пока не позволяют назвать протонную терапию методом выбора при РПЖ.

Результаты клинических исследований показывают, что с увеличением дозы излучения снижается риск развития рецидива РПЖ. В тоже время снижение лучевой нагрузки на стенку мочевого пузыря и прямой кишки значительно снижает частоту и выраженность осложнений. Предполагается, что современные технологии, позволяющие обеспечить высокую конформность, такие как IMRT и протонная терапия, позволят повысить дозу излучения для повышения эффективности терапии без существенного ущерба для здоровых тканей.

Сегодня, благодаря методике IMRT, при помощи фотонной терапии возможно подводить до 80 Гр к предстательной железе без значимого повышения токсичности. Так в исследовании, проведенном в клинике Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 561 пациенту было выполнено облучение предстательной железы в дозе 81 Гр. При этом токсичность второй и более степени со стороны прямой кишки составила лишь 1,6%, со стороны мочевого пузыря – 12% [18]. В тоже время известно, что доза свыше 82 Гр существенно повышает риск кровотечений из прямой кишки, что является существенным лимитирующим фактором [19]. Пока нет ответа на вопрос, возможно ли при помощи протонной терапии существенно повысить дозу излучения, оставаясь при этом в пределах толерантных значений для здоровых тканей.

Одним из возможных путей для обоснованного и более широкого применения протонной терапии при РПЖ, позволяющим не только повысить эффективность и безопасность облучения, но и снизить стоимость лечения, является сокращение количества фракций и укорочение курса лучевой терапии с 7 – 9 недель до одной [20]. Для определения места протонов в лечении РПЖ необходимо проведение проспективных рандомизированных исследований.

Опухоли головы и шеи

В большом количестве работ по сравнительной оценке планов облучения и дозного распределения при использовании протонной и фотонной терапии у пациентов с опухолями головы и шеи отмечено существенное снижение лучевой нагрузки на органы риска в случае применения протонов [21,22,23,24,25,26,27].

Предпочтительной тактикой терапии опухолей полости носа и околоносовых пазух является комбинация хирургического лечения с последующим курсом лучевой терапии. Однако эффективность подобного лечения не может считаться удовлетворительной. Безрецидивная 5-летняя выживаемость при стадиях T1-T3 не превышает 82%, при стадии T4 – 50% [28]. В тоже время частота и тяжесть осложнений, связанных с лечением, заставляет снижать дозу, проводить незапланированные перерывы в облучении и заканчивать курс ранее запланированного срока. Подведение тумороцидных доз к опухолям, расположенным в области основания черепа, затруднено, а в некоторых случаях невозможно по причине близкого расположения ствола головного мозга. Применение фотонной 3D-конформной лучевой терапии при опухолях околоносовых пазух приводит к слепоте вследствие ретинопатии или нейропатии зрительного нерва у 24-40% пациентов [29,30,31]. Работы по сравнительной оценке дозного распределения показали явное преимущество протонной терапии по сравнению с 3D-конформной лучевой терапией и IMRT у пациентов с опухолями полости носа и околоносовых пазух [32]. В исследование Okano и соавт. было включено 13 пациентов с синоназальной карциномой T4b стадии, которым проводилась химиотерапия с последующим курсом протонной лучевой терапии. Полный регресс был отмечен у 85% пациентов, потери зрения или некроза головного мозга не выявлено ни у одного пациента [33]. В другом исследовании оценивались возможности протонной терапии в комбинации с хирургическим и лекарственным лечением у пациентов с опухолевым поражением клиновидных пазух. Показатели двухлетнего локального контроля при дозе 76 Гр составили 86%, 2-летняя безрецидивная выживаемость 31%, 2-летняя общая выживаемость 53%. У 6 пациентов отмечен мукозит 3 степени, офтальмопатии 3-4 степени не выявлено [34].

В терапии опухолей носоглотки и ротоглотки предпочтение отдается химиолучевому лечению. Современная фотонная терапия с применением методики IMRT позволяет снизить частоту таких осложнений, как ксеростомия и дисфагия. Однако исследования по сравнительной оценке дозного распределения показали существенное преимущество протонной терапии, заключающееся в лучшем покрытие мишени предписанной дозой излучения и снижении нагрузки на здоровые ткани [35,36,37,38,39]. Ввиду данного обстоятельства протонная терапия может применяться не только в терапии первичных опухолей носо- и ротоглотки, но и у пациентов с рецидивом после лучевого лечения. В исследовании Lin и соавторов представлен опыт лечения 16 пациентов с рецидивом опухоли носоглотки после курса фотонной лучевой терапии. Облучение протонами проводилось в дозах 60-70 Гр. Показатели двухлетнего локального контроля и безрецидивной выживаемости составили 50% [40]. Из серьезных нежелательных явлений отмечены язва слизистой носоглотки (1 пациент) и остеонекроз (1 пациент). Осложнений со стороны органов центральной нервной системы не отмечено.

Обзор исследований, посвященных применению протонной терапии при опухолях головы и шеи, представлен в таблице 2.

Таблица 2. Обзор исследований, посвященных применению протонной терапии при опухолях головы и шеи

Опухоли полости носа и околоносовых пазух

Fukumitsu и соавт., 2012 [41]

T4 + рецидивные опухоли

Протонная терапия. Средняя доза 78 Гр, ограничение на хиазму и ствол мозга 50 Гр

Хондросаркома — Протонная терапия: лечение в лучших клиниках мира

Отделение взрослой и детской протонной терапии предлагает полный спектр лечения протонами и является одним из ведущих и наиболее прогрессивных медучреждений такого рода не только в Германии, но и во всем мире. Чаще всего протонная терапия применяется для лечения опухолей глаза, головного мозга, позвоночника и органов таза. Также протонная терапия является отличным методом лечения опухолей у детей, поскольку оказывает минимальное негативное воздействие на незрелые, чувствительные ткани детского организма.

Проф. Доктор мед. Дирк Йегер

Университетская клиника Гейдельберг

Гейдельбергский национальный онкологический центр

Гейдельбергский национальный онкологический центр предлагает полный спектр диагностики и лечения различных онкологических заболеваний. С момента основания в 2004 году центр завоевал репутацию одного из ведущих в Германии. Центр функционирует при поддержке Немецкого центра исследования рака (DKFZ) и Немецкой организации по борьбе с раком (Deutschen Krebshilfe). Центр ежегодно принимает на лечение около 60000 пациентов из 45 стран мира. Благодаря выдающейся исследовательской деятельности здесь доступны новейшие терапевтические возможности, спасающие жизни тысячам людей.

Проф. Доктор Дитер Кёрхольц

Университетская клиника Гиссен

Центр протонной терапии

Центр протонной терапии специализируется на проведении инновационного вида лучевой терапии у детей – протонной терапии. Медицинское учреждение является одним из четырех центров Германии, в которых предлагается проведение протонной терапии для лечения онкологических заболеваний у маленьких пациентов. Центр ведет свою работу с октября 2015 года в тесном сотрудничестве с Марбургским центром ионно-лучевой терапии и на сегодняшний день обладает исключительным клиническим опытом в сфере своей компетенции. Протонная терапия значительно превосходит обычную лучевую терапию в отношении контроля дозы облучения, распределения дозы облучения и профиля побочных эффектов. Таким образом, она является отличной альтернативной формой лечения рака. Главное преимуществом протонной терапии заключается в том, что она имеет потенциально меньше непосредственных и отдаленных побочных эффектов по сравнению с классической лучевой терапией. Вредное воздействие на здоровые ткани во время протонной терапии сводится к минимуму, что особенно важно для детей, поскольку их головной мозг и тело находятся на этапе роста. Кроме того, протонная терапия проводится в амбулаторных условиях и является абсолютно безболезненным видом лечения, что также важно для маленьких пациентов.

Проф. Доктор мед. Березина Наталья Александровна

Центр протонной лучевой терапии Медицинского института им. Березина Сергея (МИБС) Санкт-Петербург

Отделение протонной терапии

Отделение протонной терапии специализируется на лечении рака у взрослых и детей с применением инновационной системы Probeam производства компании Varian. Протонная терапия является наиболее точным, безопасным и максимально щадящим методом лучевого лечения рака. Техника позволяет эффективно разрушать злокачественные клетки за счет повышения дозы радиации и при этом оказывает минимальное негативное воздействие на здоровые органы и ткани. Специалисты отделения ежегодно принимают на лечение более 800 пациентов из России и других стран мира, включая Австралию, Канаду, Великобританию, Израиль и Кувейт. Отделение ведет свою работу с 2017 года, но за такое недолгое время сумело завоевать отменную репутацию в области своей компетенции. Показатели успешности лечения сопоставимы с показателями лучших клиник Европы и США.

Доцент, Доктор мед. Йиржи Кубеш

Центр протонной терапии Прага

Отделение взрослой и детской протонной терапии

Отделение взрослой и детской протонной терапии предлагает самый современный и точный из доступных на сегодняшний день вид лучевой терапии для лечения различных типов рака. В отделении есть 5 специализированных процедурных кабинетов, оборудованных по последнему слову техники, в том числе аппаратами IBA Proton Technology, Pencil Beam Scanning, Patlog™ от шведской компании ONCOlog и т. д. В отделении также имеется специально спроектированный кабинет для лечения глаз. Особенностью отделения является то, что оно принимает на лечение пациентов всех возрастов. Каждый из работающих здесь специалистов ставит перед собой целью не только обеспечить превосходное качество лечения, но и сделать пребывание пациентов в отделении комфортным благодаря высоким стандартам ухода.

Хондросаркома – это злокачественная опухоль хондроидного ряда. Она растет из хрящевой ткани. Хондросаркомы могут быть первичными (появляются de novo) и вторичными (образуются в зоне патологического процесса, обычно на месте доброкачественной хондроидной опухоли). Хондросаркомы бывают 3 степеней злокачественности: низкой, промежуточной и высокой.

Опухоли могут появляться везде, где есть хрящевая ткань. Часто встречается хондросаркома коленного сустава, хондросаркома тазобедренного сустава. Но наибольшие сложности возникают в лечении опухолей основания черепа. Хондросаркомы этой локализации обычно требуют применения протонной терапии, потому что она позволяет облучать новообразования с минимальными рисками для здоровья.

Особенности лечения хондросаркомы основания черепа

Опухоли, появляющиеся в основании черепа, с трудом поддаются лечению. Они могут расти как в сторону лицевого скелета, так и в полость черепа, поражая головной мозг. В любом случае хондросаркома поражает функционально важные органы, располагается в непосредственной близости от них, поэтому такие опухоли не всегда можно безопасно удалить хирургическим способом.

Хондросаркома может поражать придаточные пазухи носа, орбиту, верхнюю челюсть, слуховую трубу и носовую полость. Она часто прорастает в черепные нервы, вызывая зрительные, обонятельные, глазодвигательные нарушения, боли и вегетативные расстройства.

Особенностью хондросаркомы является высокая частота местных рецидивов после лечения при низком риске метастазирования за пределы черепа, которое наблюдается только у 10% пациентов. Они чувствительны к лучевой терапии, поэтому облучение применяется практически у всех больных.

По возможности первым методом лечения становится операция, а облучение применяют для снижения риска рецидива. У некоторых пациентов хирургическое лечение невозможно, и тогда лучевая терапия становится основным методом контроля заболевания.

Протонная терапия после хирургии

Два основных подхода к лечению хондросаркомы:

Частичное удаление опухоли с сохранением основных анатомических структур. После такой операции требуется облучение и химиотерапия.
Радикальное удаление опухоли с реконструкцией основания черепа аутотрансплантатами или искусственными материалами. После такой операции требуется облучение, но нет необходимости в химиотерапии.

Решение принимается, исходя из стадии и степени злокачественности опухоли. Обычно при более агрессивных новообразованиях требуется удаление большего объема тканей.

Независимо от того, выполнено тотальное или субтотальное удаление опухоли, послеоперационное облучение проводится при хондросаркоме всегда. Существуют разные его варианты, включая дистанционную лучевую терапию (в том числе стереотаксическую) и брахитерапию.

Но проблема в том, что лучи до того как достичь мишени проходят через здоровые ткани. Поэтому используемая в большинстве клиник фотонная лучевая терапия часто дает осложнения, может повредить структуры зрительного тракта, а у части пациентов возникают летальные осложнения из-за повреждения ствола мозга.

Снизить риски помогает облучение протонами. Протонная терапия хондросаркомы более безопасна, так как позволяет облучать опухоль с минимальной дозой радиации для здоровых тканей. Это связано с тем, что протоны высвобождают большую часть энергии только по достижению мишени.

Протонная терапия без хирургии

У многих пациентов хондросаркомы основания черепа признаются неоперабельными. Если операция слишком рискованная, основным методом лечения становится лучевая терапия.

К сожалению, обычное фотонное облучение не позволяет доставить достаточную дозу радиации к опухоли, так как возникает угроза осложнений, в том числе летальных. Облучение проводится в дозе 50-60 Гр. В результате показатели пятилетней безрецидивной выживаемости после такого лечения не превышают 25%.

Гораздо лучшие результаты достигаются при использовании протонов. Швейцарское исследование в Институте Пауля Шеррера показало, что модулированная по интенсивности протонная терапия при хондросаркоме позволяет добиться 5-летней выживаемости 94%. Лучшие результаты лечения связаны с возможностью повышения дозы излучения. При этом лечение хондросаркомы методом протонной терапии оказалось более безопасным: токсичность 3 степени и выше выявлена только у 6% больных в течение 5 лет наблюдений.

Куда обратиться

выбор центра протонной терапии, врачи которого имеют большой опыт в лечении хондросаркомы;
прямая коммуникация с врачом;
уменьшение сроков ожидания протонной терапии и запись на удобные для вас даты;
снижение стоимости курса протонной терапии за счет отсутствия коэффициентов для иностранных пациентов;
подготовка медицинской программы без необходимости повторения ранее выполненных исследований;
коммуникация с клиникой после завершения программы;
покупка и пересылка препаратов;
организация дополнительной диагностики или лечения рака за рубежом.

Специалисты Booking Health предоставляют качественные сервисные услуги. Мы забронируем для вас гостиницу и авиабилеты, организуем трансфер из аэропорта в клинику и обратно.

Мохаб А., Оман
Мохаб А., Оман, Сентябрь 2021, Бета-Клиник Бонн, Проф. Доктор мед. Кристиан Е. Эльгер

Вильем Е., США
Вильем Е., США, Ноябрь 2018, Университетская клиника Саарланда Хомбург, Доктор медицины Мишель Аль Газаль.

Муштарийбону С., Узбекистан
Муштарийбону С., Узбекистан, Февраль 2021, Университетская клиника Рехтс дер Изар Мюнхен, Проф. Доктор мед. Крис Патрик Ломанн.

Наталья В., Россия
Наталья В., Россия, Октябрь 2021, Клиника Марта-Мария Мюнхен, Проф. Доктор мед. Маркус Зукфюлль.

Фредерик А., Южная Африка
Фредерик А., Южная Африка, Апрель 2021, Клиника расширенной биологической медицины Франкфурт на Майне, Доктор мед. Герхард Зибенхюнер.

Валерий Л., Россия
Валерий Л., Россия, Декабрь 2019, Клиника ГЕЛИОС Крефельд, Профессор, Доктор медицины Юрген Эннкер.

Ольга Б., Казахстан
Ольга Б., Казахстан, Январь 2021, Клиника расширенной биологической медицины Франкфурт на Майне, Доктор мед. Герхард Зибенхюнер.

София А., Россия
София А., Россия, Июль 2022, Клиника расширенной биологической медицины Франкфурт на Майне, Доктор мед. Герхард Зибенхюнер

Ирина Д., Украина
Ирина Д., Украина, Сентябрь 2020, Клиника Нойверк Мёнхенгладбах, Доктор мед. Бернард Ферхештратен.

Марва Набиль Абдельмаксуд М., Египет
Марва Набиль Абдельмаксуд М., Египет, Июль 2017, Многопрофильная клиника Превентикум.

Вильем Е., США
Вильем Е., США, Ноябрь 2018, Университетская клиника Саарланда Хомбург, Профессор, Доктор медицины Замер Эззиддин.

Марина Т., Казахстан
Марина Т., Казахстан, Январь 2020, Специализированная пульмонологическая клиника Асклепиос Мюнхен-Гаутинг.

Маия Г.С., Румыния
Маия Г.С., Румыния, Февраль 2021, Университетская клиника Эрлангена, Проф. Доктор мед. почетный доктор Хайнрих Иро.

Ирина К., Беларусь
Ирина К., Беларусь, Август 2017, Университетская клиника Бонн, Профессор, Доктор Фингер.

Йонис Талиб Йалал С., Ирак
Йонис Талиб Йалал С., Ирак, Август 2017, Урологическая частная клиника, Профессор, Доктор медицины Х. Шульдес.

Маргит Х., Дания
Маргит Х., Дания, Июль 2020, Университетская клиника им. Гёте Франкфурт на Майне, Проф. Доктор мед. Томас Фогль.

Читайте также: