Индукция овуляции ингибиторами ароматазы. Механизмы

Обновлено: 06.06.2024

Анастрозол, а нестероидный ингибитор ароматазы и широко используемый препарат при лечении рак молочной железы.

Ингибиторы ароматазы (ИИ) являются классом наркотики используется при лечении рак молочной железы в постменопаузальный женщины и гинекомастия у мужчин. Их также можно использовать не по назначению для снижения конверсии эстрогенов при использовании внешнего тестостерона. Их также можно использовать для химиопрофилактики у женщин с высоким риском.

Ароматаза это фермент который катализирует ключевую стадию ароматизации в синтезе эстроген. Он преобразует Enone кольцо предшественников андрогенов, таких как тестостерон, в фенол, завершая синтез эстрогена. Поскольку гормонально-положительный рак молочной железы и яичников требует для роста эстрогена, ИИ используются для блокирования выработки эстрогена или действия эстрогена на рецепторы.

Содержание

Медицинское использование

В отличие от пременопаузальный женщины, у которых большая часть эстрогена вырабатывается в яичники, в постменопаузальный у женщин эстроген в основном вырабатывается в периферических тканях тела. Поскольку некоторые виды рака молочной железы реагируют на эстроген, снижая выработку эстрогена в месте рака (т. Е. жировая ткань груди) с ингибиторами ароматазы оказалось эффективным средством лечения гормоночувствительного рака груди у женщин в постменопаузе. [1] Ингибиторы ароматазы, как правило, не используются для лечения рака груди у женщин в пременопаузе, потому что до наступления менопаузы снижение уровня эстрогена активирует гипоталамус и ось гипофиза увеличить гонадотропин секреция, которая, в свою очередь, стимулирует увеличение яичников андроген производство. Повышенный уровень гонадотропина также активизирует промотор ароматазы, увеличивая производство ароматазы в условиях повышенного уровня андрогенов. субстрат. Это нейтрализует эффект ингибитора ароматазы у женщин в пременопаузе, так как общий эстроген будет увеличиваться.

Текущие области клинических исследований включают оптимизацию адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с раком груди. Несмотря на то что тамоксифен (а SERM ) традиционно была лекарственной терапией выбора, но ATAC испытание показали, что ИИ дает лучшие клинические результаты у женщин в постменопаузе с локализованными рецептор эстрогена положительный рак груди. [ нужна цитата ] Испытания ИИ в адъювантной среде, когда их назначают для предотвращения рецидива после операции по поводу рака груди, показывают, что они связаны с большей выживаемостью без болезней, чем тамоксифен, но несколько клинических испытаний, проанализированных традиционным способом, показали, что ИИ имеют общее преимущество в выживаемости по сравнению с тамоксифеном, и нет убедительных доказательств их лучшей переносимости. [2]

Гинекомастия

Ингибиторы ароматазы, такие как тестолактон одобрены для лечения гинекомастии у детей и подростков. [3]

Индукция овуляции

Стимуляция яичников ингибитором ароматазы летрозол был предложен для индукция овуляции для лечения необъяснимого женского бесплодия. В многоцентровом исследовании, финансируемом Национальный институт здоровья и развития ребенка, стимуляция яичников летрозолом привела к значительно более низкой частоте многоплодных беременностей (т. е. двойняшек или тройняшек), но также к более низкой частоте живорождений по сравнению с гонадотропин но не с кломифен. [4]

Побочные эффекты

У женщин побочные эффекты включают повышенный риск развития остеопороз и суставные расстройства, такие как артрит, артроз, и боль в суставах. У мужчин не наблюдается такого же неблагоприятного воздействия на здоровье костей. [5] Бисфосфонаты иногда назначают для предотвращения остеопороза, вызванного ингибиторами ароматазы, но также имеют другой серьезный побочный эффект, остеонекроз челюсти. В качестве статины обладают укрепляющим эффектом костей, комбинация статинов с ингибитором ароматазы может помочь предотвратить переломы и предполагаемые сердечно-сосудистые риски, не вызывая остеонекроза челюсти. [6] Наиболее частые побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов ароматазы, включают снижение скорости созревания и роста костей, бесплодие, агрессивное поведение, надпочечниковая недостаточность, почечная недостаточность, потеря волос, [7] [8] и дисфункция печени. Пациенты с аномалиями печени, почек или надпочечников имеют более высокий риск развития нежелательных явлений. [9]

Механизм действия

ИИ, которые часто используются для лечения рака у женщин в постменопаузе, работают, блокируя превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно, которые имеют решающее значение для роста развивающегося рака груди (ИИ также эффективны при лечении рака яичников, но в меньшей степени. обычно так). На диаграмме надпочечник (1) выделяет андростендион (3), а яичники (2) выделяют тестостерон (4). Оба гормона перемещаются в периферические ткани или клетки груди (5), где они были бы преобразованы в эстрон (8) или эстрадиол (9), если бы не AI (7), которые предотвращают действие фермента CYP19A1 (также известного как ароматаза или эстроген-синтаза). ) (6) от катализирования реакции, которая превращает андростендион и тестостерон в эстрон и эстрадиол. На диаграмме часть A представляет собой успешное превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол в печени. Часть B представляет собой блокировку этого превращения ингибиторами ароматазы как в периферических тканях, так и в самой опухоли груди.

Ингибиторы ароматазы действуют, подавляя действие фермента. ароматаза, который конвертирует андрогены в эстрогены процессом, называемым ароматизацией. Поскольку ткань груди стимулируется эстрогенами, снижение их выработки является способом подавления рецидива опухолевой ткани груди. Основным источником эстрогена является яичники в пременопаузальный женщины, в то время как в постменопаузальный у женщин большая часть эстрогена вырабатывается в периферических ткани (вне ЦНС ), а также несколько сайтов ЦНС в различных регионах в пределах мозг. Эстроген вырабатывается и действует в этих тканях локально, но любой циркулирующий эстроген, который оказывает системный эстрогенный эффект у мужчин и женщин, является результатом выхода эстрогена местный метаболизм и распространяется на сердечно-сосудистая система. [10]

Существует два типа ингибиторов ароматазы, одобренных для лечения рака груди: [11]

Ингибиторы ароматазы в лечении бесплодия у пациенток со «слабым» ответом на стимуляцию овуляции

Проблема «слабого» ответа яичников на стимуляцию существует с момента начала широкого применения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с целью лечения бесплодия. От 9 до 25 % циклов ЭКО сопровождается недостаточной ответной реакцией яичников на вводимые извне гонадотропины. В опубликованной за последние годы литературе описано большое количество методов преодоления «слабого» ответа, но результаты исследования их эффективности противоречивы, а единого подхода к выбору оптимального алгоритма лечения нет. В статье описываются возможные пути реализации лечебного действия ингибиторов ароматазы у пациенток со «слабым» ответом на стимуляцию.

Ключевые слова

Полный текст

По мере того как экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), как метод лечения бесплодия, получало все более широкое распространение, все более очевидным становилось то, что далеко не во всех случаях стимуляции супер овуляции ответ яичников на вводимые извне гонадотропины является оптимальным [1, 2]. По различным данным, частота встречаемости этой проблемы в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) составляет от 9 до 25 %, и с каждым годом она увеличивается [3, 4].

В 2010 г. в Болонье рабочей группой Евро пейского общества репродукции человека и эмбриологии было дано определение «слабому» ответу яичников на стимуляцию и сформулированы критерии, позволяющие его прогнозировать. До публикации этого консенсуса в 2011 г. проблема недостаточного ответа яичников в программах ВРТ была очевидна, но не конкретизирована в диагностическом аспекте.

Согласно Болонским критериям «слабого» ответа яичников на стимуляцию, применение этого определения правомочно при соблюдении двух из трех условий [5]:

возраст женщины 40 и более лет или наличие других факторов риска «слабого» ответа на стимуляцию;
сниженный овариальный резерв (число антральных фолликулов < 5–7; антимюллеров гормон (АМГ) < 0,5–1,1 нг/мл);
предшествующий «слабый» ответ яичников на стимуляцию при использовании адекватных доз гонадотропинов (3 и менее полученных ооцитов или отмена протокола в связи с отсутствием ответа яичников на проводимую стимуляцию).

Если в анамнезе у пациентки было 2 и более эпизодов предшествующего «слабого» ответа яичников на стимуляцию при использовании максимальных доз гонадотропинов, то ее можно отнести к категории «слабых ответчиков», несмотря на то, соблюдены ли другие критерии: старший возраст или сниженный овариальный резерв.

В большинстве своем группа пациенток со «слабым» ответом яичников на стимуляцию суперовуляции представлена женщинами старшего возраста (> 50 %) [5]. Отложенное материнство — современная демографическая тенденция, следствием которой является увеличение числа обращений в клиники (отделения) ВРТ вышеназванной категории пациенток [6]. С возрастом не только уменьшается количество ооцитов, но и значительно ухудшается их качество, именно это является причиной того, что у молодых пациенток со «слабым» ответом на стимуляцию значительно выше показатели наступления беременности и родов по сравнению с пациентками старшего репродуктивного возраста [7]. Необходимость деления гетерогенной группы пациенток со «слабым» ответом на более однородные подгруппы послужила основой для разработки и внедрения в клиническую практику системы их категоризации в зависимости от возраста и показателей, характеризующих овариальный резерв, что может позволить в дальнейшем дифференцированно оценивать эффективность лечения теми или иными методами, с большей точностью прогнозировать его исходы, а также персонализированно подходить к преодолению «слабого» ответа [8].

Физиологические процессы, обусловленные естественным угасанием репродуктивной функции и приводящие к снижению овариального резерва, являются не единственным фактором риска «слабого» ответа яичников на стимуляцию. Причины могут иметь наследственный (генетический) или же приобретенный характер. К первым относятся численные и структурные хромосомные аберрации, а также мутации и полиморфизмы генов, ответственных за репродуктивное старение [9]. Характерными примерами являются синдром Шерешевского – Тернера (в его мозаичном варианте) и премутация гена FMR1 (хрупкая Х-хромосома) [10]. Чаще всего такие изменения приводят не только к снижению овариального резерва и «слабому» ответу на стимуляцию, но и к первичной яичниковой недостаточности и преждевременной менопаузе [9].

Среди приобретенных причин «слабого» ответа и сниженного овариального резерва необходимо выделить воспалительные заболевания органов малого таза, аутоиммунный оофорит, наличие в анамнезе перенесенных оперативных вмешательств на яичниках, лучевой терапии или химиотерапевтического лечения, особенно при применении алкилирующих цитостатиков, так как они в значительной степени уменьшают пул примордиальных фолликулов [9, 11–16].

Совершенствование программ вспомогательных репродуктивных технологий в последние годы позволило повысить результативность лечения бесплодия, но, несмотря на это, в группах женщин со «слабым» ответом показатели успешности программ ВРТ остаются по-прежнему неудовлетворительными, в связи чем необходимы более пристальное внимание к этой проблеме и дальнейший поиск методов улучшения ответа яичников на стимуляцию гонадотропинами [7, 17, 18].

C целью преодоления «слабого» ответа в программах ВРТ исследователями в области репродуктивной медицины предлагались различные модификации протоколов стимуляции с использованием антагонистов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), протоколы с использованием лютеинизирующего гормона (ЛГ), стимуляции яичников с применением высоких и чрезвычайно высоких доз гонадотропинов (до 600 МЕ фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в день), протоколы с минимальной стимуляцией и без таковой (в естественном цикле), «короткие» протоколы с применением агонистов ГнРГ (flare-up) [19–25]. Для синхронизации роста фолликулов в программах ВРТ в течение пяти дней до начала стимуляции овуляции назначались антагонисты ГнРГ [26]. Также с целью улучшения ответной реакции яичников на стимуляцию вводимыми извне гонадотропинами в течение двух менструальных циклов на этапе, предшествующем лечению, и во время проведения протокола ЭКО назначался дегидроэпиандростерон (ДГЭА) [27–29]. В качестве подготовки к лечению в программах ВРТ на протяжении различных по продолжительности периодов и в вариабельных дозировках применялся тестостерон, соматолиберин и соматотропный гормон (СТГ), эстрогены, L-аргинин, силденафил и миоинозитол [29–38].

Консенсуса в выборе подхода к лечению бесплодия у пациенток со «слабым» ответом нет, на сегодняшний день отсутствуют однозначные результаты рандомизированных контролируемых исследований по применению столь широкого спектра препаратов и протоколов лечения. В связи с чем практикующему врачу сложно сформировать представление о том, как необходимо действовать в таких клинических случаях на пути к достижению основной цели программ ВРТ — рождение живого ребенка.

Адекватный выбор метода лечения предполагает прежде всего понимание того, какие изменения происходят в организме пациенток, демонстрирующих «слабый» ответ на стимуляцию гонадотропинами. Как уже упоминалось выше, основными представителями этой группы являются женщины старшего репродуктивного возраста.

Отмечено, что с возрастом происходит постепенное снижение уровней тестостерона, андростендиона и ДГЭА в крови женщин [39]. Андрогены уже на начальных этапах участвуют в процессе фолликулогенеза, рецепторы к ним обнаруживаются в первичных фолликулах при вовлечении их в растущий пул и далее на всех этапах созревания. Так, в преантральных фолликулах рецепторы к андрогенам экспрессируются клетками гранулезы, тека-клетками и ооцитами [40, 41]. Также описана экспрессия андрогеновых рецепторов и в клетках стромы яичника, особенно выраженная вокруг небольших растущих фолликулов [42].

Андрогены, помимо их прямого участия в фолликулогенезе, индуцируют экспрессию фолликулами рецепторов к ФСГ (рФСГ). Гипоандрогения приводит к снижению чувствительности яичников к фолликулостимулирующему гормону, как эндогенному, так и экзогенному, что реализуется в сниженном ответе на большие дозы гонадотропинов при стимуляции овуляции [43]. Также было показано, что к снижению экспрессии рФСГ приводит длительное воздействие высоких уровней фолликулостимулирующего гормона [44].

Концентрация андрогенов яичникового генеза в крови коррелирует с показателями, характеризующими ответ яичников на стимуляцию овуляции в протоколах ЭКО: пиковая концентрация эстрадиола, количество фолликулов и количество полученных ооцитов [45].

Интраовариально конверсия андрогенов в эстрогены путем трех каталитических циклов осуществляется овариальной ароматазой, представляющей собой цитохром Р450. Помимо яичников она обнаруживается в печени, мышцах, мозге, коже, костях, жировой ткани, в эндометрии и в ткани молочной железы. Однако активная форма фермента ароматазы в основном определяется в яичниках и в норме не выявляется в эндометрии и миометрии [46]. У женщин, страдающих таким заболеванием, как эндометриоз, продемонстрированы повышенная ароматазная активность и сниженная экспрессия фермента 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 2-го типа в эутопическом эндометрии [47].

Ингибиторы ароматазы представляют собой стероидные или нестероидные соединения, подавляющие процесс конверсии андрогенов. Впервые они были использованы в 1970 г. для лечения гормонзависимого рака молочной железы как альтернатива адреналэктомии [48]. Существует опыт применения этих соединений в программах ЭКО у пациенток с предполагаемым нормальным и «слабым» ответом на стимуляцию, у женщин с повышенным риском развития синдрома гиперстимуляции яичников или тромбоза, страдающих СПКЯ, эндометриозом и/или при проведении программы сохранения фертильности перед началом лечения эстрогензависимого онкологического заболевания [49]. Основным препаратом этой группы, используемым в программах ВРТ, является ингибитор ароматазы 3-го поколения обратимого действия — летрозол.

Ингибиторы ароматазы подавляют конверсию андрогенов в эстрогены в клетках гранулезы яичника, тем самым снижая их содержание в крови. Так, при пероральном приеме летрозола в дозировке 1–5 мг/сут уровень эстрогенов в сыворотке крови снижается на 97–99 % [50]. Далее по механизму отрицательной обратной связи происходит повышение продукции фолликулостимулирующего гормона гипофизом. Интраовариально повышается содержание андрогенов, не подвергнувшихся конверсии в эстрогены. Это способствует увеличению количества и чувствительности фолликулярных рецепторов к ФСГ, а также росту первичных фолликулов, имеющих рецепторы к андрогенам.

В современной репродуктологии ингибиторы ароматазы у пациенток со сниженным ответом на стимуляцию используются в протоколах стимуляции овуляции изолированно или же в сочетании с гонадотропинами и только в цикле, в котором проводится лечение. Результаты такого применения этих препаратов в программах ВРТ противоречивы [26, 49, 51–53]. В большинстве исследований было показано, что эффективность применения ингибиторов ароматазы состоит только в том, что при их использовании происходит снижение необходимой для проведения стимуляции дозы гонадотропинов, а следственно, и уменьшение стоимости лечения, при этом показатели клинической и эмбриологической эффективности остаются сходными с таковыми в протоколах без добавления летрозола [51, 52, 54].

Так как летрозол в вышеназванных исследованиях назначался во время стимуляции яичников (обычно со 2–3-го дня менструального цикла), вполне объяснимыми становятся полученные результаты: по сути происходила реализация лишь одного из механизмов действия препарата — увеличение продукции ФСГ гипофизом по механизму отрицательной обратной связи вследствие снижения уровня эстрогенов, а андрогены, уровень которых повышался, практически не имели точки приложения своего действия на уровне яичника, так как к этому моменту пул растущих фолликулов уже был сформирован.

Привлекательным становится в данном аспекте применение ингибиторов ароматазы в программах ВРТ на предварительном этапе у пациенток со «слабым» ответом для повышения чувствительности яичников к гонадотропинам при проводимой в последующем стимуляции. Назначение препаратов этой группы в циклах, предшествующих лечению в протоколах ЭКО, будет способствовать повышению экспрессии на поверхности фолликулов рецепторов к ФСГ посредством коррекции, существующей при сниженном овариальном резерве и «слабом» ответе гипоандрогении и, следовательно, сенсибилизировать их к эндогенным и экзогенным гонадотропинам. Опосредованное ингибиторами ароматазы повышение продукции фолликулостимулирующего гормона гипофизом вследствие гипоэстрогенемии позволит снизить дозы гонадотропинов, используемых для дальнейшей стимуляции овуляции.

Использование ингибиторов ароматазы в программах вспомогательных репродуктивных технологий имеет еще ряд положительных эффектов. Так, снижение продукции клетками гранулезы эстрогенов позволяет свести к минимуму риск развития тромбозов [49]. В случае имеющегося у пациентки эндометриоза препараты вышеназванной группы подавляют действие ароматазы, содержание которой повышается при данной патологии, чем достигается не только лечебный эффект в отношении эндометриоидных гетеротопий, но и улучшается рецептивность эндометрия [55, 56]. Также было отмечено, что при применении летрозола у пациенток с миомой матки происходит значительное уменьшение объема миоматозных узлов [57].

Все вышеперечисленное позволяет предположить, что использование летрозола с целью улучшения показателей результативности лечения в программах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток со «слабым» ответом на стимуляцию овуляции гонадотропинами является перспективным методом, потенциальные возможности которого используются в настоящее время не в полной мере и имеют ряд практических аспектов реализации в будущем. Очевидно, необходимы контролируемые клинические исследования, направленные на изучение эффективности и безопасности применения летрозола в циклах стимуляции овуляции у пациенток со «слабым» ответом в протоколах ЭКО.

Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 18) 2013

Стимуляция овуляции ингибиторами ароматазы при вторичной гипофункции яичников

Авторы: Фролов С.С., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, НИИ медицинских проблем семьи

Версия для печати

Цель: оценить возможности летрозола стимулировать овуляцию у лиц с нормогонадотропной гипофункцией яичников.
Материал и методы: под нашим наблюдением находились 38 женщин в возрасте от 26 до 34 лет (29,6 ± 1,4 года) с длительностью бесплодия 3,64 ± 1,20 года. Определяли базальный уровень эстрадиола, тестостерона, ДГЭА-с, кортизола, ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Т4 (своб.) и прогестерона на 21–23-й день цикла. Уровень эстрадиола и ФСГ исследовали повторно на 11–13-й день цикла или через 3 дня после применения летрозола.
Измерение базальной температуры проводили в течение 3 менструальных циклов, для проспективной оценки овуляции использовали фолликулометрию и тесты на овуляцию SOLO-mini, прогестерон исследовали на 6–7-й день после пика ЛГ. С целью стимуляции овуляции использовали летрозол в дозе 5 мг/сут с 3-го по 7-й день цикла.
Результаты: успешными стимуляции были у 63,15 % женщин, беременность наступила у 23,68 %. Лучшими были результаты у пациенток с базальным уровнем эстрадиола 120–250 пмоль/л и ИМТ > 27, но 27, але 27, but Ключевые слова

бесплодие, нормогонадотропная гипофункция яичников, стимуляция овуляции, ингибиторы ароматазы, летрозол.

безплідність, нормогонадотропна гіпофункція яєчників, стимуляція овуляції, інгібітори ароматази, летрозол.

infertility, eugonadotropic ovarian insufficiency, ovulation induction, aromatase inhibitors, letrozole.

Ановуляторная дисфункция является наиболее частой проблемой репродукции и обусловливает около 40 % женского бесплодия. Наиболее распространенной причиной является нормогонадотропная недостаточность яичников, обусловленная как регуляторными, так и первичноовариальными факторами.

По решению рабочей группы Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (Салоники, Греция, 2008) на протяжении последних 50 лет препаратом первой линии при индукции овуляции остается кломифен [3, 5, 7]. Кломифен за эти годы хорошо изучен. Механизм действия препарата заключается в том, что он структурно близок к эстрогенам, блокирует эстрогенные рецепторы гипоталамуса, что приводит к невосприимчивости гипоталамогипофизарной оси для эндогенных циркулирующих эстрогенов.

Однако наблюдается значительное расхождение между частотой овуляции и частотой наступления беременности у женщин, применявших кломифен. Несмотря на высокую частоту восстановления овуляции (60–80 %), беременность наступает лишь в 10–20 % случаев [1, 2, 4]. В дополнение к этому 20–25 % женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) резистентны к кломифену. Низкая частота наступления беременности при достаточно высокой частоте овуляции объясняется периферическим антиэстрогенным эффектом кломифена, проявляющимся отсутствием адекватной трансформации эндометрия и/или цервикальной слизи.

К другим недостаткам применения кломифена относится высокая частота многоплодия, которая колеблется в пределах 6–11 % [1, 5], и формирование кист. Поиск альтернативных способов стимуляции овуляции привел к открытию ингибиторов ароматазы.

Ароматаза человека — это белок из 503 аминокислотных остатков. Nконцевой участок молекулы, особенно аминокислотные остатки 10–20, важны для сохранения активной конформации фермента, поскольку если отщепление первых 10 аминокислот не влияет на активность ароматазы, то отщепление 20 аминокислот уже приводит к снижению ее активности более чем на 95 %.

Летрозол относится к неспецифическим конкурентным ингибиторам ароматазы. По химической структуре это производное бензгидринтриазола, действует путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — геном цитохрома Р450. Препарат снижает концентрацию эстрогенов в системном кровотоке на 75–95 % без существенного влияния на синтез кортикостероидов в надпочечниках, а также альдостерона и гормонов щитовидной железы. Летрозол лишен какихлибо антиэстрогенных периферических эффектов, его период полувыведения менее 48 часов, полная элиминация происходит в течение 72 часов в отличие от кломифена, выведение которого из организма может занять до 2 месяцев изза продолжительного периода полувыведения — 2 недели.

Летрозол предотвращает преобразование андрогенов в эстрогены, таким образом освобождая гипоталамогипофизарную ось от влияния эстрогена, что приводит к увеличению секреции ФСГ из аденогипофиза. Накопленные андрогены в яичнике в дальнейшем увеличивают чувствительность фолликула к ФСГ [6, 7]. Летрозол, по данным разных авторов, блокирует эстрогеновые рецепторы у 50–75 % больных. По сравнению с анастрозолом более выраженно (до 98,8 %) блокирует активность цитохрома Р450 ароматазы. Препарат не обладает кумулятивными свойствами. С белками плазмы крови, преимущественно с альбумином, связывается около 60 % летрозола. Летрозол быстро и равномерно распределяется в тканях. Метаболизируется препарат при участии изоферментов цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита. Основной путь элиминации летрозола из организма — через мочевыделительную систему. Не менее 75 % введенной дозы экскретируется в виде глюкуронида карбинолового метаболита, а около 6 % — в виде неизмененного летрозола.

У препарата подкупающая фармакокинетика: полный метаболизм завершается в течение 72 часов, что обеспечивает безопасность препарата для стимуляции овуляции.

Цель настоящего исследования — оценить возможности летрозола стимулировать овуляцию у лиц с нормогонадотропной гипофункцией яичников в рамках НИР «Розробити та впровадити сучасні методи відновлення репродуктивної функції безплідних подружніх пар із застосуванням традиційних репродуктивних технологій».

Материал и методы

Работа выполнена в рамках НИР «Розробити та впровадити сучасні методи відновлення репродуктивної функції безплідних подружніх пар із застосуванням традиційних репродуктивних технологій», 2008–2010 гг. (номер госрегистрации 0107U010170).

На проведение данного исследования имеется разрешение комитета по биоэтике Донецкого национального медицинского университета (протокол № 2 от 16.02.07 г., заключение комиссии по биоэтике № 33/16 от 16.02.07 г.).

Под нашим наблюдением находились 38 женщин в возрасте от 26 до 34 лет (29,6 ± 1,4 года) с длительностью бесплодия 3,64 ± 1,20 года. Трубноперитонеальный фактор бесплодия исключали путем оценки проходимости маточных труб методом кимопертубации или гистеросальпингографии на 7–11й день менструального цикла или методом лапароскопии, производимой в эти же сроки. Сперма половых партнеров соответствовала показателям фертильной про критериям ВОЗ. Возраст менархе не отличался от среднего в популяции и составлял 13,4 ± 1,2 года. У 47 % пациенток период становления менструальной функции характеризовался неустойчивостью цикла в первые 6–12 месяцев, и к 15 годам все пациентки имели четкий регулярный ритм месячных в пределах 25–34 дней (средний цикл 28,3 ± 1,6 дня). Из перенесенных заболеваний в анамнезе наиболее часто встречались частые ОРВИ, ангина, ветряная оспа, корь. У 5 пациенток в прошлом были аппендэктомии, у 6 — тонзиллэктомии. Все пациентки дали информированное согласие на исследование.

Гормональные исследования проводили на 2–3й день цикла — определяли базальный уровень эстрадиола, тестостерона, ДГЭАс, кортизола, ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Т4 (своб.) и прогестерона — на 21–23й день цикла. Уровень эстрадиола и ФСГ исследовали повторно на 11–13й день цикла или через 3 дня после применения летрозола.

Время пика ЛГ определяли с помощью мочевых тестов на овуляцию (SOLOmini, «Фармаско») с чувствительностью 99,9 % концентраций ЛГ выше 25 МЕ/мл. Для тестирования использовали мочу после полудня, за 2 часа перед тестированием пациентки не пили и не принимали пищу.

Менструальный цикл считали овуляторным, если на 7й день пика ЛГ прогестерон в сыворотке крови составлял более 20 нмоль/л, ановуляторным — если уровень прогестерона составлял менее 10 нмоль/л. Все промежуточные значения (более 10, но менее 20 нмоль/л) прогестерона крови считали проявлениями недостаточности лютеиновой фазы цикла. В исследование включены лица с уровнем базального ФСГ больше 3,0, но меньше 12 МЕ/мл, без заболеваний печени и почек, с уровнем тестостерона не более 10 % верхней границы нормы или после коррекции гиперандрогении регулоном в пролонгированном режиме 63 + 7.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили при помощи приборов CCD280 и CCD650 с использованием трансабдоминальной и трансвагинальной методик обследования больных датчиком с частотой 3,5 и 5 МГц на 4й день цикла с подсчетом антральных фолликулов и определением сагиттального размера матки, а также на 12–14й день цикла (фолликулометрия).

Пациенткам было предложено вести дневник самонаблюдений — фиксировать результаты измерения базальной температуры, мочевых тестов на овуляцию, наблюдения за шеечной слизью. Измерение базальной температуры проводили в течение 3 менструальных циклов, для проспективной оценки овуляции использовали фолликулометрию и тесты на овуляцию SOLOmini, прогестерон исследовали на 6–7й день после пика ЛГ. С целью стимуляции овуляции использовали летрозол в дозе 5 мг/сут с 3го по 7й день цикла.

Результаты исследования

По данным гормональных исследований, у 60,5 % пациенток исследуемый цикл был ановуляторным, у 39,5 % — недостаточность лютеиновой фазы.

Результаты гормональных исследований на 2–3й день цикла выявили функциональную гиперпролактинемию у 5 пациенток, надпочечниковую гиперандрогению у 8 пациенток, гиперкортицизм — у 6, латентную гиперандрогению — у 6 пациенток, лабораторные признаки легкого гипотиреоза — у 4 больных. Все пациентки получили гормональную коррекцию выявленных нарушений до назначения летрозола, у остальных 13 отмечались расстройства овуляции.

По результатам фолликулометрии к 12–14му дню цикла размеры доминантного фолликула составили 19,82 ± 1,20 мм, количество фолликулов размерами > 18 мм составило 1,34 ± 1,40, Мэхо — 8,30 ± 0,72 мм. По анализу карт самонаблюдений к 12–13му дню наличие жидкой слизи во влагалище отмечалось у 32 (84,2 %) пациенток в виде ощущения «мокро, скользко». Прирост концентрации эстрадиола в ходе стимуляции составил 2,3–3,6 раза по сравнению с базальным уровнем. Аналогичная динамика и по приросту ФСГ. Данные представлены в табл. 1.

Успешными стимуляции были у 24 (63,15 %), беременность наступила у 9 (23,68 %) пациенток. Лучшими были результаты у пациенток с базальным уровнем эстрадиола 120–250 пмоль/л и ИМТ > 27, но < 30 кг/м 2 .

Побочных явлений в ходе терапии не наблюдалось, отмечалась хорошая переносимость препарата. Одно из объяснений эффекта летрозола было дано в работах Бадауи и др.: в естественных циклах повышение уровня ФСГ в течение перехода от лютеиновой к фолликулярной фазе следующего цикла стимулирует рекрутирование и рост когорты полостных фолликулов. Увеличение производства растущими фолликулами (главным образом доминантным фолликулом) эстрадиола подавляет уровни ФСГ ниже порога, необходимого для роста всех фолликулов, меньше, чем доминантный. Тем временем доминантный фолликул продолжает расти до овуляторной стадии, потому что он более чувствителен к ФСГ. Отсутствие угнетения гипоталамических структур делает использование летрозола перспективным для стимуляции овуляции. Необходимы дальнейшие исследования тех ниш, где применение ингибиторов ароматазы может быть полезным.

Выводы

1. Индукция овуляции летрозолом является эффективным методом стимуляции яичников у больных с нормогонадотропной овариальной недостаточностью: успех стимуляции — 63,15 %, наступление беременности — 23,68 %, что сопоставимо с эффективностью кломифена.

2. Блокада конверсии андрогенов в эстрогены приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула.

3. Препарат не оказывает антиэстрогенного эффекта на эндометрий, шеечную слизь, обеспечивает монофолликулярный рост за счет короткого периода полураспада — 48 часов.

4. Эффективен после блокады андрогенов до субнормальных цифр и при ожирении легкой степени без гиперинсулинемии.

5. Может быть эффективным при кломифенрезистентности.

6. Для применения препарата требуется тщательный отбор пациенток.

1. Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников / Т.А. Назаренко — M.: МедПресс, 2011. — 272 с.

2. Назаренко Т.А. Бесплодие и возраст. Пути решения проблемы / Т.А. Назаренко, Н.Г. Мишиева. — М.: МедПресс, 2010. — 397 с.

3. Extended letrozole therapy for ovulation induction in clomipheneresistant women with polycystic ovary syndrome: a novel protocol / [Badawy A., Mosbah A., Tharwat A., Eid M.] // Fertil Steril. — 2009. — V. 92, № 6. — P. 236239.

4. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation / [AlFozan H., AlKhadouri M., Tan S.L., Tulandi T.] // Fertil Steril. — 2004. — V. 82, № 12. — P. 15611563.

5. Badawy A. Clomiphene citrate or aromatase inhibitors for superovulation in women with unexplained infertility undergoing intrauterine insemination: a prospective randomized trial / Badawy A., Elnashar A., Totongy M. // Fertil Steril. — 2009. — V. 92, № 10. — P. 13551359.

6. Pritts E.A. Letrozole for ovulation induction and controlled ovarian hyperstimulation / E.A. Pritts // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2010. — V. 22, № 4. — P. 289294.

7. Aromatase inhibitors for female infertility: a systematic review of the literature / Polyzos N.P., Tzioras S., Badawy A.M. [et al.] // Reprod. BioMed Online. — 2009. — V. 19, № 4. — P. 456471.

Индукция овуляции у больных синдромом поликистозных яичников

А.Н. Рыбалка, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии; Ю.К. Памфамиров, к.м.н., доцент; В.А. Заболотнов, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой; Д.М. Сидоров; О.И. Боева; кафедра акушерства и гинекологии № 1 Крымского государственного медицинского университета им. С.И. ГеоргиевскогоО.И. Парменов, к.т.н., доцент Таврического национального университета им. В.И. Вернадского

В настоящее время существует множество методов терапии больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) (схема). Подход к лечению этого заболевания зависит от индивидуальных особенностей пациенток и терапевтических целей и заключается в нормализации менструальной и репродуктивной функций, веса, обменных процессов в организме, коррекции гирсутизма.
Главной целью как консервативного, так и оперативного лечения является восстановление полноценной овуляции и снижение степени гиперандрогении. В современной клинике используют консервативные и оперативные методы лечения. У женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в беременности, терапия СПКЯ должна быть направлена на восстановление нарушенной репродуктивной функции. Добиться наступления беременности при СПКЯ можно путем индукции овуляции, для чего предложено множество лечебных подходов: применение кломифена цитрата (КЦ), гонадотропинов, агонистов гонадотропных рилизинг-гормонов (а-ГнРГ) и антагонистов гонадотропных рилизинг-гормонов (ант-ГнРГ), хирургического вмешательства на яичниках.
На протяжении ряда последних лет появились многообещающие данные об эффективности бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов ароматазы, способствующих стимуляции овуляции при СПКЯ и нормализации клинико-биохимических составляющих этого синдрома. Несмотря на значительную результативность этих методов, проблему лечения СПКЯ до настоящего времени нельзя считать окончательно решенной. Широко используемые методы лечения носят в основном симптоматический характер и дают, как правило, временный эффект. Не оптимизирована патогенетически обоснованная терапия, способствующая стойкому восстановлению менструальной и генеративной функций, уменьшению рецидивов заболевания.

Кломифена цитрат
Первым этапом стимуляции овуляции при СПКЯ можно рассматривать применение препарата КЦ (клостилбегит, кломид, серофен) [32, 40]. Механизм его действия связан с блокадой эстрогенных рецепторов на уровне гипоталамуса, благодаря чему возрастает сенсибилизация гипофиза к действию ГнРГ, прерываются сигналы отрицательной обратной связи между яичником и передней долей гипофиза. Происходит увеличение продукции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Это стимулирует рост и созревание доминантного фолликула, а повышение синтеза эстрогена Е₂ в его гранулезных клетках является сигналом положительной обратной связи для овуляторного выброса лютеинизирующего гормона (ЛГ). Таким образом, в реализации эффекта КЦ играют роль механизмы положительной и отрицательной обратной связи (рис. 1).
КЦ применяется в ранней фолликулярной фазе с 5-го по 9-й или до 14-го дня цикла. Повышение дозировки может происходить либо за счет повышения дозы на 50 мг/цикл, либо за счет удлинения интервала приема с 5 до 10 дней. Максимальная доза препарата составляет 150 мг/сут в течение 5 дней. Лечение следует проводить на протяжении 6 циклов подряд. В случае отсутствия овуляции в первом цикле лечения доза повышается до 100-150 мг/сут. Терапия КЦ 150 мг/сут сопряжена с появлением антиэстрогенного эффекта на уровне эндометрия (недостаточная пролиферация) и плотности цервикальной слизи. Именно поэтому параллельно с КЦ назначают препараты, содержащие эстрогены. Во время лечения следует обязательно проводить УЗИ-мониторинг с целью определения доминантного фолликула и диагностики синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ); измерение ректальной температуры, характер которой позволяет оценить функцию яичников и регулировать дозу препарата.
Эффективность лечения КЦ оценивают по наступлению овуляции, которая отмечается примерно в 75-80% случаев, беременность регистрируется значительно реже – в 45-50% случаев. Для усиления эффекта терапия КЦ может сочетаться с применением препаратов хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) (прегнила, профази, хорагона, овитреля), которые обеспечивают необходимый овуляторный пик ЛГ; для этого рекомендовано вводить от 5 до 10 тыс. Ед ХГЧ. Перед назначением препарата необходимо исследовать пациенток на вероятность кломифенрезистентности, которую можно предположить по следующим параметрам: размер яичников > 15 см 3 ; возраст женщины > 35 лет; уровень ЛГ > 15 МЕ/л; уровень Е₂ < 150 пмоль/л; индекс массы тела >30 кг/м 2 . Если после нескольких циклов терапии КЦ овуляция не происходит, пациентка определяется как кломифенрезистентная [34, 37].

Бигуаниды и тиазолидиндионы
Учитывая патогенетическую роль инсулинорезистентности (ИР) и гиперинсулинемии (ГИ) в развитии СПКЯ, можно рассматривать сенситайзеры (бигуаниды и тиазолидиндионы) как препараты группы выбора при лечении метаболических, гормональных нарушений у больных СПКЯ и у тучных КЦ-резистентных женщин [27].
Бигуаниды
В последние годы накопился опыт успешного применения оральных бигуанидов (метформина, сиофора, буформина, глюкофажа, метфогаммы, багомета) для лечения СПКЯ и репродуктивной функции [9, 33].
Основной механизм действия этой группы лекарственных средств заключается в ингибировании глюкогенолиза в печени, повышении чувствительности периферических рецепторов к инсулину. Параллельно с этим усиливаются эффекты инсулина на транскрипцию, трансляцию и синтез фосфатидилинозитол-3-киназы, ответственной за транслокацию переносчиков глюкозы к плазматической мембране, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками. Они оказывают также положительное влияние на липидный профиль и вызывают снижение концентрации атерогенных фракций липопротеинов низкой и очень низкой плотности [26].
Коррекция ГИ сопровождается нормализацией массы тела за счет уменьшения жировой ткани. Помимо этого, препарат снижает скорость абсорбции глюкозы в тонкой кишке и подавляет аппетит. Эти препараты не только повышают чувствительность к инсулину, но и действуют на β-клетки поджелудочной железы, устраняют дефекты секреции инсулина [17]. По данным ряда авторов, терапия метформином приводит к снижению концентрации лептина в крови женщин с СПКЯ при сочетании с избыточной массой тела. Снижение уровня инсулина в крови с сопутствующим улучшением инсулинорезистентности сопровождается снижением активности яичникового энзима Р450с17-a. Метформин воздействует на ключевые ферменты андрогенного стероидогенеза – 17-a-гидроксилазу и 17,20-лиазу [38, 39]. Повышается уровень глобулина, связывающего половые стероиды, посредством ингибирующего влияния на иммунореактивный инсулин, на его синтез в печени [36]. Возможно, этим комбинированным действием объясняется нормализация толерантности к глюкозе. Наряду с коррекцией метаболических нарушений, бигуаниды положительно влияют на функцию гипофизарно-яичниковой системы, хотя данные литературы по этому вопросу носят противоречивый характер. Так, некоторые исследователи продемонстрировали снижение содержания ЛГ в сыворотке крови на фоне терапии сиофором. Однако другие авторы не обнаружили изменения уровня ЛГ. Общим итогом терапии метформином является умеренное снижение уровня тестостерона. Это относится как к группе лиц с ожирением, так и к пациенткам без избыточной массы тела [33]. У 60% пациенток с СПКЯ применение метформина приводит к нормализации МЦ, овуляции и фертильности [44].
С целью сведения к минимуму возникновения побочных эффектов в ходе терапии метформин изначально следует назначать в малых дозах во время еды, постепенно повышая дозу. Оптимальная доза составляет 2000 мг/сут. Продолжительность лечения – 6 мес. Метформин нельзя применять женщинам с патологией почек, нарушением функции печени, тяжелой сердечно-сосудистой недостаточностью, анемией, беременностью, предстоящим введением рентгенконтрастных препаратов. Основным нежелательным эффектом, возникающим у 10-25% пациенток, являются такие желудочно-кишечные расстройства, как тошнота, диарея, редко – кетоацидоз.
Тиазолидиндионы
В конце 90-х годов прошлого века появилась принципиально новая группа антидиабетических препаратов [25, 44], производных тиазолидиндионов – троглитазон, резулин, розиглитазон (авандия), пиоглитазон (актос, пиоглар), мураглитазар. Соединяясь со специфическими ядерными рецепторами РРАR-g (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом-g), тиазолидиндионы способны индуцировать экспрессию генов, кодирующих синтез белков, которые регулируют транспорт глюкозы в клетку и метаболизм липидов, что приводит к снижению ИР, ГИ и уровня тестостерона [22, 31]. Это также ассоциируется со снижением уровня сывороточного ЛГ. Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. Такой эффект можно объяснить с позиции уменьшения стимулирующего влияния ИР на ферментативную активность клеток яичников, в частности на цитохром Р450с17-a и соответственно на секрецию андрогенов [17]. Инсулиносенсибилизирующие препараты значительно улучшают показатели жирового обмена, эффективно восстанавливают овуляторную функцию (50-57%), повышают уровень липопротеидов высокой плотности и снижают концентрацию атерогенных липидов (липопротеинов низкой и очень низкой плотности). Учитывая приведенные данные, можно рассматривать бигуаниды и тиазолидиндионы как препараты группы выбора при лечении метаболических и гормональных нарушений при СПКЯ [4].

Ингибиторы ароматазы
В течение нескольких последних лет сообщалось об успешном применении ингибиторов ароматазы в целях индукции овуляции при СПКЯ [42]. Ароматаза является микросомальным цитохромом Р₄₅₀, гемопротеин-содержащим энзимным комплексом (продукт гена СYP 19), который катализирует ограничивающую реакцию, повышая продукцию эстрона и эстрадиола посредством конверсии андростендиона и тестостерона. Таким образом, при СПКЯ повышение продукции эстрогенов, индуцированное ароматазой, обеспечивает снижение выброса ФСГ гипофизом. На локальном уровне поступление в яичниковый кровоток ингибиторов ароматазы приводит к транзиторной гиперандрогении и стимулирует генную экспрессию рецепторов ФСГ. В подтверждение этого применение ингибиторов ароматазы способствовало уменьшению числа ампул ФСГ, требуемых для индукции овуляции, и снижению риска развития СГЯ, без оказания негативных антиэстрогенных эффектов на эндометрий в группе как с нормальным, так и с плохим ответом на прием ФСГ.
На центральном уровне ингибиторы ароматазы действуют за счет снижения сывороточных уровней эстрогенов, вызывая таким образом положительную обратную связь на гипофизарном уровне и выброс гонадотропинов, индуцирующих фолликулярный рост. Предполагается, что фолликулярный рост и созревание ооцита в ходе применения ингибиторов ароматазы являются следствием повышения внутрифолликулярного уровня андрогенов, усиливающего эффекты ФСГ, и индукции высоких внутрифолликулярных концентраций инсулиноподобного фактора роста-1, синергизирующегося с ФСГ. Ингибиторы ароматазы полностью всасываются при пероральном применении и попадают в кровоток. Средний период полувыведения составляет около 45 ч (от 30 до 60 ч). Они инактивируются в организме, главным образом печенью. Побочные эффекты в основном проявляются желудочно-кишечными нарушениями, хотя из-за них редко ограничивали терапию этими препаратами. Другие неблагоприятные эффекты этой группы лекарственных средств проявляются астенией, приливами, головной болью и болью в пояснице.
Сегодня антиароматазные агенты третьего поколения представлены двумя нестероидными препаратами – анастрозолом (Аримидекс 1 мг/сут), летрозолом (Фемара 2,5 мг/сут) и одним стероидным агентом – экземестаном.
Применяется летрозол в целях индукции овуляции обычно в двух режимах: по 2,5 или 5 мг/сут летрозола, который принимают на 3-7-й день МЦ; в однократной дозе 20 мг на 3-й день МЦ. При обоих режимах лечение приводит к подавлению яичниковой продукции Е₂ (подавление эстрадиола достигает своего максимума между 5-7-м днем МЦ) и уменьшению отрицательной эстрогенной обратной связи в гипофизе и медиобазальной области гипоталамуса. Повышенная продукция ФСГ в передней доле гипофиза приводит к индукции множественного роста фолликулов. В поздней фолликулиновой фазе эффект ингибиторов ароматазы снижен, а увеличение продукции Е₂ происходит в результате фолликулярного роста. Поскольку ингибиторы ароматазы не затрагивают эстрогенные рецепторы на центральном уровне, повышение концентрации Е₂ приводит к нормальному эффекту отрицательной обратной связи на секрецию ФСГ. В результате меньшее число фолликулов достигает размеров доминантного, а основная часть отобранных фолликулов подвергается атрезии, что в большинстве случаев приводит к монофолликулярной овуляции.
Частота наступления беременности колеблется от 9,1 до 44%. Подобная разноречивость полученных результатов свидетельствует как о существовании определенной неоднородности включаемых в исследования пациенток, так и о гетерогенности самого СПКЯ.

Хирургические методы лечения
К настоящему времени в литературе накопилось большое число исследований, касающихся хирургического лечения СПКЯ [2, 5]. Сегодня еще трудно утверждать, что именно является более эффективным средством индукции овуляции у больных СПКЯ – хирургическое вмешательство или консервативная терапия. Обоснованность лечебной тактики должна зависеть от особенности клинического течения болезни. Клиновидная резекция яичников была первым хирургическим методом лечения при СПКЯ. Существуют различные виды хирургического вмешательства на поликистозном яичнике. Однако методом выбора является клиновидная резекция яичников, при которой удаляется до двух третей ткани яичника. Ранее эта операция осуществлялась путем лапаротомии.
Методы хирургического воздействия на яичник в некоторых случаях приводят к спаечному процессу в яичниках, периовариальной области или маточных трубах [23, 28]. До последнего времени обсуждаются показания и противопоказания к хирургическому лечению. Данный метод может быть применен на любом этапе лечения больных СПКЯ в зависимости от результатов ответной реакции на применение КЦ как существенное снижение риска необоснованности применения хирургического лечения.
Показаниями к оперативному лечению являются также гиперпластические процессы эндометрия (рецидивирующая железисто-кистозная, атипическая или аденоматозная гиперплазия эндометрия), а также длительная и неэффективная гормональная терапия [3]. Хирургическое лечение можно считать нерациональным у кломифенрезистентных женщин, а также у пациенток с СПКЯ центрального генеза, ожирением на фоне ИР и ГИ и с гиперандрогенемией надпочечникового генеза.
Метод клиновидной резекции яичников приводит к восстановлению МЦ у 83,2-95% и устранению бесплодия у 63-87% женщин. Операция оказывает незначительное влияние на одно из основных клинических проявлений заболевания – гирсутизм. Механизм положительного эффекта хирургического вмешательства до настоящего времени недостаточно изучен. Большинство исследователей склонны считать, что удаление патологически измененной ткани яичника приводит к нормализации гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, что сопровождается снижением уровня общего тестостерона, нормализацией уровня ЛГ в крови и соотношения ЛГ/ФСГ и создает условия для овуляции [13]. Другая гипотеза, связанная с положительным эффектом операции, основана на том, что снижение концентрации эстрогенов в крови происходит в меньшей степени, чем андрогенов. Восстановление овуляторного цикла, возможно, связано с превалирующим действием эстрогенов над андрогенами, которые, как известно, повышают чувствительность яичников к гонадотропинам.
Широкое внедрение в клиническую практику эндоскопических методов значительно расширило возможности терапии СПКЯ [16]. Альтернативным методом хирургического лечения являются термокаутеризация и электрокаутеризация яичников во время лапароскопии [11]. Механизм благоприятного действия электрокаутеризации яичников, по-видимому, связан с электродеструкцией патологически измененной ткани яичников, что приводит к снижению уровня андрогенов и в конечном счете способствует нормализации функции гипоталамус-гипофиз-яичники [8].
Преимуществом оперативной лапароскопии перед лапаротомией является значительное снижение частоты возникновения в дальнейшем перитонеальной формы бесплодия [29]. По данным ряда авторов, восстановление МЦ после каутеризации наблюдается у 64,9% больных, показатель беременности – 59,2%.
Многочисленными публикациями подтверждена краткосрочная эффективность электро- и термокаутеризации у больных с СПКЯ, показатель рецидива после каутеризации ПКЯ составляет 46,9% по сравнению с клиновидной резекцией (13,8%) [10, 11]. Данных долгосрочной эффективности не только в плане овуляции и частоты наступления беременности, но и относительно восстановления эндокринного профиля крайне мало. Именно поэтому электрокаутеризацию и термокаутеризацию яичников, как и консервативные методы стимуляции овуляции, можно отнести к симптоматической терапии, направленной на кратковременное восстановление овуляции и фертильности, т.к. они не могут дать стойкого эффекта в нормализации эндокринных нарушений [10].
Перспективным хирургическим лечением больных СПКЯ считается эндоскопическая клиновидная резекция и расширенная биопсия поликистозного яичника. Это позволяет считать лапароскопическую клиновидную резекцию яичников методом выбора при хирургическом лечении больных СПКЯ и констатировать стойкое восстановление менструальной и репродуктивной функций по сравнению с другими методами индукции овуляции.
Таким образом, прогресс медицины открывает перед врачами большие возможности и перспективы в использовании новых методов коррекции нарушений функции яичников и метаболических расстройств у женщин с СПКЯ.

Читайте также: