Инвазия, ангиогенез и метастазирование опухолевых клеток - рака

Обновлено: 28.09.2024

Опыт применения стандартных методов лечения злокачественных опухолей, таких как хирургическое лечение, лучевая терапия или химиотерапия, показал ограниченность их возможностей. С их помощью в настоящее время удается излечивать чуть больше 50% всех больных. Если при ранних стадиях заболевания операция позволяет вылечивать 50% оперированных пациентов, то лечение местно-распространенных и диссеминированных форм опухолей представляется нерешенной задачей. Химиотерапия малоэффективна при таких наиболее часто встречаемых опухолях как рак легкого, толстой кишки, желудка, простаты. Причинами этого могут быть врожденная и приобретенная лекарственная резистентность, плохое попадание препарата в опухоль и его ускоренный выброс из опухолевой клетки. Назрела необходимость определения новых мишеней для создания противоопухолевых препаратов с отличным от существующих механизмом действия. Это становится возможным благодаря развитию фундаментальной науки, сделавшей более понятным процесс возникновения и функционирования опухолевой клетки.

Злокачественная опухоль - болезнь, в основе которой лежит повреждение генетического материала клетки, ведущее к ее бесконтрольной пролиферации и метастазированию и утере способности программируемой клеточной смерти (апоптозу).

В жизни клетка делится, подвергается дифференцировке, двигается, погибает в ответ на сигналы, получаемые из внешней среды. Эти сигналы посредством контакта могут передавать клетки-соседи или клетки матрикса, а также различные внешние регуляторные молекулы, гормоны, факторы роста и.д., связываясь со специфичным трансмембранным рецептором (рис.1). Захват мембранной частью рецептора сигнальной молекулы (очень часто фактора роста) приводит к активации цитплазматической части рецептора, которая чаще всего представлена тирозинкиназой С. Это в свою очередь запускает целую серию реакций, приводящих к активации молекул-передатчиков сигнала с последующей активацией факторов транскрипции. Именно факторы транскрипции активируют гены или группы генов, вызывая их транскрипцию, трансляцию и синтез соответствующих белков.

Все гены опухолевой клетки можно разделить на две части: онкогены, активация которых приводит или способствует пролиферации клетки и метастазированию опухоли; гены-супрессоры, ингибирующие процесс пролиферации, стимулирующие дифференцировку и апоптоз. В геноме опухолевой клетке содержится поврежденная генетическая информация (мутации, неправильный обмен хромосомами генетической информации, в результате которой происходит потеря информации или чрезмерная активация того или иного гена и т.д.). В результате таких повреждения в опухолевых клетках наблюдается активация онкогенов, стимулирующих процесс клеточного деления, образования опухоли и ее метастазов. И наоборот, часто происходит ингибирование или полное выпадение функции генов-супрессоров, которые могли бы воспрепятствовать бесконтрольной клеточной пролиферации. Соответственно, белки, которые кодируются определенными генами будут подразделяться на онко-белки, запускающие процесс, клеточного деления, стимулируя расплавление матрикса и образования новых сосудов(ангиогенез) и белки-супрессоры, которые отвечают за ингибирование клеточного деления, запуск процесса дифференцировки и апоптоза. Эти белки могут быть факторами роста или рецепторами к ним, передатчиками сигналов, факторами транскрипции, ферментами, ответственными за поддержание пространственной структуры ДНК и т.д.

Понимание этой цепочки взаимосвязанных событий, представленной на рисунке 1 в упрощенном виде, уже сегодня позволило определить новые перспективные мишени для будущей противоопухолевой терапии.

Опухолевая клетка характеризуется чрезмерной экспрессией или активностью факторов роста и рецепторов к ним. Например, при раке молочной железы у 25-30% больных наблюдается чрезмерная экспрессия рецептора HER-2 из семейства рецепторов к эпидермальному фактору роста. Было показано, что экспрессия HER-2 является неблагоприятным прогностическим фактором и сочетается с высокой пролиферативной активностью опухоли, потерей гормональных рецепторов, высокой частотой метастазирования. Моноклональные антитела специфично связываются с определенным рецептором и блокируют возможность передачи через него стимулирующего сигнала, что приводит к опухолевой регрессии. В клинике у больных диссеминированным раком молочной железы была доказана эффективность назначения моноклональных антител к HER-2 (Герцептин).

Назначение Герцептина в чистом виде больным с прогрессированием болезни после многократных курсов химиотерапии эффективно у 15% больных и сочетается со значительной средней продолжительностью жизни (13 месяцев). Добавление моноклональных антител к проводимой индукционной химиотерапии антрациклин-содержащими комбинациями у больных метастатическим раком молочной железы достоверно увеличило частоту объективного эффекта (с 36% до 62%) и среднее время до прогрессирования (с 5.5 до 8.6 месяцев) по сравнению с химиотерапией только.

Рисунок 1. Схематическая иллюстрация событий, происходящих в клетке в ответ на получение внешнего cигнала.

Синтезированы химические вещества, способные селективно связываться с рецепторами, блокируя их функцию. Например вещество сурамин блокирует рецепторы тромбоцит-выделяемого фактора роста (PDGF), трансформирующего фактора роста-b (TGF-b), эпидермального фактора роста (EGF) и продемонстрировал противоопухолевый эффект у больных раком простаты и яичников.

Не менее перспективным представляется нарушение функции цитоплазматической части рецептора. Во многих рецепторах факторов роста (рецептор колоние-стимулирующего фактора-1 - CSF-1, EGFR, PDFR, рецептор инсулинового фактора роста-IGFR, рецептор фактора роста фибробластов - FGFR, рецептор фактора роста гепатоцитов - HGFR, рецептор фактора роста эндотелия сосудов VEGFR)) цитоплазматическая часть представлена тирозинкиназой С (ТКС). Фосфолизируясь, это фермент становится активным и в свою очередь фосфолизирует и одновременно активирует молекулы-передатчики сигналов. Синтезирован целый ряд химический соединений, способных ингибировать фосфорилизацию ТКС, тем самым прерывая сигнал, передаваемый мембранной частью рецептора. ZD 1839 и CP 358,774 ингибируют ТКС EGFR и в настоящее время проходят I фазу клинических испытаний. Способностью ингибировать ТКС PDGFR обладают SU101 и CGP 57148, изучающиеся в клинике.

Передатчики сигналов.

Одной из самых изученных молекул-переносчиков сигналов является белок Ras, осуществляющий передачу от тирозинкиназных рецепторов в ядро клетки. Было обнаружено, что ген, кодирующий Ras, содержит мутацию, выявляемую у 90% больных раком поджелудочной железы, 40% раком легкого, 50% раком толстой кишки и 50% раком щитовидной железы. В результате мутации гена Ras белок Ras утрачивает способность терять фосфатную группу и постоянно находится в активированном состоянии, имитируя и передавая стимулирующие к пролиферации сигналы. Таким образом, белок Ras представляется перспективной мишенью для прерывания внутриклеточного сигнала.

Белок Ras для выполнения своей функции должен приобрести соотвествующую пространственную структуру и прикрепиться к врутренней поверхности мембраны. Для этого с помощью фермента фарнезилтрансферазы происходит присоединение 15 фарнезиловых групп на CООН-окончание белка. Без фарнелизации Ras не способен фосфорилироваться и передавать сигналы от рецептора к ядру клетки. Были разработаны ингибиторы фарнезилтрансферазы, которые в экспериментальных моделях показали способность специфично блокировать функцию Ras белка, что приводило к торможению опухолевого роста. В настоящее время эти препараты (L 778,123, SCH 66336, R 115777) проходят I фазу клинических испытаний.

Антисенс-терапия.

Антисенс-терапия - это выключение функции конкретного гена за счет ингибирования синтеза кодируемого этим геном протеина. Для этого искусственно синтезируется уникальная последовательность нуклеотидов, которая комплементарно связывается с участком информационной РНК этого гена, тем самым блокируя последующий синтез белка. Последовательность из 15-17 нуклеотидов является единственной во всем человеческом геноме и таким образом обладает абсолютной специфичностью. Уже синтезированы антисенс-олигонуклеотиды, которые блокируют синтез белков, осуществляемый такими онкогенами как bcl-2, c-myb, c-myc, erbB2, Ha-ras, mdm2 и т.д., играющими ключевые функции в канцерогенезе.

Ген с-raf кодирует трионин-специфичную протеинкиназу, которая участвует в передаче пролиферативного сигнала. Была синтезирована последовательность из 34 олигонуклеотидов (ISIS 5132), которая подавляет продукцию белка, кодируемого c-raf. В эксперименте на животных бвло показано, что введение ISIS 5132 обладает минимальной токсичностью, уменьшая продукцию белка с-raf, что существенно замедляет рост опухоли. В настоящее время проводится I фаза клинических испытаний.

У больных неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности отмечается гиперэкспрессия гена bcl2, который блокирует процесс апоптоза. Благодаря этому опухолевые клетки лимфомы быстро приобретают устойчивость к химиотерапии. В настоящее время синтезирован и проходит клинические испытания олигонуклеотид G3139, состоящий из 18 нуклеотидов и ингибирующий продукцию белка bcl2. Было показано, что препарат обладает минимальной токсичностью: повышение уровня глюкозы в крови и кожная реакция в месте введения препарата. Из 8 больных неходжкинскими лимфомами, резистентными к химиотерапии, у 2 отмечены объективные эффекты. Продолжается II фаза изучения препарата.

Генная терапия.

Как уже было сказано, в основе злокачественного роста лежит повреждение генетического материала клетки. С этих позиций логичным выглядит замена поврежденного гена на нормальный с целью восстановления его функции. Примером подобной генной терапии является восстановление функции гена р53. Ген р53 кодирует белок, который блокирует процесс деления клетки в случае повреждения его генетического материала. В злокачественных опухолях человека часто определяется мутированный ген р53, потерявший способность контролировать процесс клеточной пролиферации. Считается, что мутация гена р53 играет ключевую роль в приобретении клеткой злокачественного фенотипа. Напрашивается простой подход-замена дефектного гена р53 на нормальный, что вновь даст возможность контролировать процесс клеточного деления опухолевой клетки. Нормальный ген р53 получен в достаточных количествах с помощью рекомбинантной технологии. Проблема заключается в том, как осуществить его адресную доставку к опухолевой клетке и включение в геном. Для этого используются вирусы, в частности аденовирус, в геном которого встроен нормальный ген р53. Аденовирус проникает и встраивается в геном опухолевой клетки, доставляя туда и нормальную копию гена р53.

В проведенном исследовании 9 больным немелкоклеточным раком легкого с наличием мутированного гена р53 производили интратуморальное введение аденовируса, содержащего нормальный ген р53. Показано, что перенос нормального гена в опухолевые клетки произошел у всех больных, что привело к заметному увеличению апоптоза. Противоопухолевый эффект был зафиксирован у 3 больных и еще у 3 стабилизация опухоли. Таким образом, заместительная генная терапия демонстрирует значительные возможности даже на первых шагах своего развития.

Ингибиторы циклин-зависимых киназ.

Сегодня понятно, что цикл клеточного деления является сложным многоступенчатым процессом, на разных стадиях которого происходит временная активация регуляторных молекул (циклинов), ведущая к активации определенных ферментов и факторов транскрипции. Для активации различных циклинов на различных фазах клеточного цикла необходимы циклоспецифические циклин-зависимые киназы. Комплекс циклин-циклинзависимой киназы активирует различные белки и факторы транскрипции, необходимые клетке для подготовки к клеточному делению. Ингибирование циклин-зависимых киназ приводит к блокированию клеточного цикла. Два представителя этого класса препаратов проходят клинические испытания.

Флавопиридол, синтетический флавиноид, в экспериментах продемонстрировал арест клеточного деления в момент перехода G1-S и G2-M. Показано, что в основе этого лежит ингибиция циклин-зависимой киназы 1,2 и 4, вероятно за счет потери киназами активных центров фосфорилирования. При проведении I фазы препарат вводился в виде постоянной внутривенной инфузии, и дозо-лимитирующей токсичностью была диарея, контролирующаяся приемом лоперамида. Кроме того, препарат вызывал миалгию, слабость, гриппо-подобный эффект. При суточной дозе 98 мг/м 2 в крови была достигнута концентрация флавопиридола, которая в эксперименте была достаточной для ингибирования циклин-зависимых киназ. В настоящее время проводится исследование, в котором инфузия фловопиридола предшествует введению паклитаксела.

Другим препаратом из этой группы является UCN-01, изомер алкалоида стауоспорина, ингибирующий циклин-зависимые киназы 1 и 2. В клинике также испытывается в виде 72-часой постоянной внутривенной инфузии. Дозо-лимитирующей токсичностью являются гипергликемия, тошнота и рвота, легочная недостаточность.

Ингибиторы ангиогенеза.

Ингибиторы металлопротеиназ.

Важнейшим условием для опухолевой инвазии, ангиогенеза и метастазирования является деградация окружающего внеклеточного матрикса. Опухолевые клетки способны разрушать внеклеточный матрикс за счет продукции семейства трансмембранных протеаз из группы матричных металлопротеиназ. Подавление функции металлопротеиназ в эксперименте приводит не к гибели опухоли, а к ограничению или уменьшению ее размеров, подавлению ангиогенеза и метастазирования. Были синтезированы несколько препаратов, ингибирующих металлопротеиназы, которые находятся на этапе клинического изучения. Проведены I фазы клинических испытаний препаратов маримастат, батимастат, BAY12-9566, AG3340. Учитывая, что ингибиторы металлопротеиназ не обладают прямым цитотоксическим эффектом и при их применении можно ожидать лишь торможение опухолевого роста, в настоящее время проводятся рандомизированные исследования, в которых одним больным назначают химиотерапию, а другим-комбинацию химиотерапии и ингибиторов металлопротеиназ.

За 50-летнюю историю развития химиотерапии FDA дала разрешение на клиническое применение 79 противоопухолевым препаратам. В настоящее время только на различных этапах клинического изучения находятся более 300 новых субстанций, обладающих различными механизмами противоопухолевого эффекта. Это стало возможным благодаря развитию фундаментальных наук, которые позволили понять многие процессы функционирования нормальных и опухолевых клеток на молекулярно-генетическом уровне. Даже если 75% из них будут забракованы по тем или иным причинам, в ближайшие годы можно ожидать удвоения числа лекарственных препаратов, действие которых избирательно направлено на имеющиеся генетические или биохимические изменения конкретной опухолевой клетки конкретной опухоли у конкретного больного. Таким образом, от лечения нозологической формы опухоли мы начинаем переходить к лечению фенотипических и генетических изменений имеющихся в опухолевой клетке. В этой связи возрастает значение молекулярной и биохимической диагностики имеющихся в клетках опухоли отклонений, которая придет на смену постановке морфологического диагноза. Именно характер молекулярно-генетических нарушений в скором времени будет определять выбор лекарственных средств в онкологической клинике и, как хотелось бы надеяться, повысит результативность нашей терапии.

1. Bicknell R. New targets for cancer treatment: vessels. Educational book, 23 ESMO Congress, Athens, 1998, p. 61-63.

2. Giavazzi R., Taroboletti G. New targets for cancer treatment: matrix. Educational book, 23 ESMO Congress, Athens, 1998, p. 65-67.

3. GillhamH., Gullick W.J. New targets for cancer treatment: signals. Educational book, 23 ESMO Congress, Athens, 1998, p. 69-84.

4. Kerbel R.S. Some recent advances in preclinical aspects of treating cancer by inhibition of tumor angiogenesis. ASCO Educational book, spring 1999, pp. 4-7.

5. Sausville E.A. Cyclin-dependent kinases: novel targets for cancer treatment. ASCO Educational book, spring 1999, pp. 9-21.

6. Prendergast G.C. Targeting farnesyltransferase: is ras relevant? ASCO Educational book, spring 1999, p.22-28.

7. Shawver L.K. Tyrosine kinase inhibitors: from the emergence of targets to their clinical development. ASCO Educational book, spring 1999, p.29-47.

8. Gallagher W.M., Brown R. P53-oriented cancer therapies: current progress. Ann. Oncol 1999; 10:139-150.

9. Roth J.A. Modification of tumor supressor gene expression in non-small-cell lung cancer with a retroviral vector expressing wildtype (normal) p53. Human Gene Ther 1996; 7:861-74.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO).
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

«Кривое зеркало жизни»

Трудноизлечимые болезни зачастую окружены домыслами и даже конспирологическими теориями, но рак среди них — вероятно, совершенно особенный случай. Онкологические заболевания и их воздействие на человека изучают и описывают с самых разных сторон — как с точки зрения медицинской науки, так и с позиций наук социально-гуманитарных. В книге «Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них» (издательство «Альпина нон-фикшн») молекулярный биолог Мария Кондратова рассказывает о природе раковых заболеваний и современных подходах к их лечению, а также демонстрирует, как реальные научные теории причудливым образом искажаются в «народных» мифах об онкологии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком главы, посвященной принципам распространения опухоли по человеческому организму.


Окружние опухоли и мифы о метастазах

Главное отличие злокачественных опухолей от доброкачественных заключается не в скорости роста — многие доброкачественные опухоли растут быстро и достигают весьма внушительных размеров, с но в их способности распространяться по организму (метастазировать), давая начало все новым и новым опухолям в самых неожиданных местах.

На этой особенности основана классификация стадий рака: от первой, когда опухоль локализована в одном месте, до четвертой — с множественными метастазами по всему организму и с промежуточными этапами в виде оккупации окрестных лимфатических узлов и окружающих органов. Предотвращение инвазии — одна из ключевых задач при лечении рака.

К сожалению, из-за того что многие пациенты обращаются к врачу на поздних стадиях (в том числе по причине страха перед “раковым приговором”), начало лечения часто совпадает с периодом активного метастазирования опухоли. Подобное совпадение дало жизнь следующей идее: “Опухоль метастазирует, только если ее потревожить — операцией или химиотерапией, а если ее «не беспокоить» — метастазов не будет”. Конечно, бывает так (и далеко не только при раке), что неудачно подобранное лечение не облегчает, а ухудшает состояние пациента. Но это досадные и, к счастью, довольно редкие исключения, в то время как распространение злокачественных клеток по организму является “правилом” — закономерным и неизбежным этапом опухолевого роста.

В этой главе мы поговорим о том, какие факторы на самом деле определяют распространение рака по организму и какую роль в этом играют клетки здорового “микроокружения” опухоли.

Раковый рубикон

Чтобы описать процесс распространения злокачественной опухоли по организму, в научной литературе используют два термина: “инвазия” и “метастазирование”. Однозначно провести границу между ними получается не всегда, но обычно об инвазии говорят, наблюдая распространение опухоли в ближайших тканях и органах, а о метастазах — когда речь идет о более удаленном распространении по организму. Существуют два основных пути распространения рака: один связан с усиленным клеточным делением, другой — с активной миграцией опухолевых клеток.

В первом случае речь идет о том, что опухоль прорастает в окружающие ткани, просто раздвигая и продавливая их своим напором, подобно тому как растения, прорастая, взламывают асфальт. Когда такой вырост попадает в лимфатический или кровеносный узел, с него током жидкости начинает “смывать” отдельные клетки или даже фрагменты, состоящие из нескольких клеток, и опухоль разносится по организму. Так процесс инвазии оказывается непосредственно связан с процессом роста новых сосудов в опухоли (ангиогенезом). Чем больше сосудов, тем больше возможностей для метастазирования.

Во втором случае отделившиеся от опухоли клетки поодиночке или группами активно “ползут” в окружающие ткани, а при попадании в кровеносный сосуд также разносятся по организму. Подвижность злокачественных клеток, вероятно, связана с их “омоложением”, которое мы обсуждали в главе, посвященной “клеточному бессмертию”. Клетки опухоли больше похожи на эмбриональные, чем на зрелые, а ткани зародыша гораздо более “мобильны”, чем ткани взрослого организма. “Переползание” клеток с места на место является частью нормального развития в эмбриональном периоде. Лишь позже ткани “успокаиваются” и “оседают” каждая на своем месте.

Чтобы начать активно распространяться по организму, раковые клетки претерпевают превращение, которое получило название “эпителиально-мезенхимальный переход”. Суть его в том, что клетка утрачивает свойства эпителиальной ткани (а именно из нее происходит большинство опухолей-карцином) и приобретает свойства мезенхимальной. Для эпителиальных клеток характерна способность образовывать плотные контакты. Эпителиальная ткань похожа на аккуратно уложенный бордюр — камешек к камешку, то есть клеточка к клеточке, — устойчивый и стабильный. Недаром главная ее функция в человеческом теле — защитная, барьерная. Мезенхимальные клетки, напротив, подвижны и способны к целенаправленному перемещению. Для того чтобы так радикально изменить свойства, клетка “обрывает связи” со своими соседками и для этого перестает синтезировать белок Е-кадгерин, ответственный за образование плотных контактов, а затем перестраивает цитоскелет. Цитокератиновые волокна, пассивно поддерживающие форму эпителиальной клетки, заменяются на актиновые и виментиновые, позволяющие клетке менять свою форму и целенаправленно перемещаться.

Судя по всему, оба процесса — и прорастание путем пролиферации (размножения клеток делением), и “расползание” путем миграции — имеют место в разных опухолях или даже в разных местах одной и той же опухоли. Кроме того, и мигрировать, и распространяться путем деления раковые клетки могут как поодиночке, так и “организованными группами”, что повышает шансы на успешную инвазию.

В последнее время появились данные, что эти два пути распространения метастазов являются, по-видимому, взаимоисключающими. Раковая клетка способна либо интенсивно делиться, либо быстро ползти, но не может заниматься и тем и другим одновременно. Нельзя сказать, что это наблюдение выглядит неожиданным. Оба процесса — размножение и движение — требуют перестройки внутреннего скелета клетки. Одни и те же белки образуют “веретено деления” в М-фазе и формируют выпячивания, позволяющие клетке перемещаться. Возможно, такой конфигурации сети микротрубочек, которая позволяла бы “делиться на ходу”, просто не существует. Однако осознание этого “очевидного”, но неоцененного прежде факта может иметь важные последствия для коррекции методов антираковой терапии. Многие противоопухолевые препараты направлены на то, чтобы остановить деление раковых клеток. Однако в некоторых опухолевых моделях их использование приводит к парадоксальному (и крайне неприятному) результату, когда одновременно с успешным подавлением первичной опухоли вдруг вылезает множество метастазов. Наличие подобных “подводных камней” в традиционной химиотерапии подводит онкологов к мысли, что эффективное лечение рака должно быть направлено одновременно и на снижение опухолевого роста, и на подавление инвазии путем миграции опухолевых клеток.

Изучение стволовых раковых клеток, о которых говорилось в главе, посвященной “клеточному бессмертию”, дает основания полагать, что именно эта небольшая, но очень активная группа злокачественных клеток во многих случаях несет ответственность за распространение опухоли по организму.

Раньше ученые и медики полагали, что способность к инвазии появляется у опухоли лишь на поздних стадиях развития. В общих чертах это наблюдение по-прежнему сохраняет актуальность. У маленькой опухоли, удаленной на первой-второй стадии, меньше шансов дать метастазы, чем у крупного новообразования. Однако, к сожалению, это правило не без исключений. Некоторые опухоли, по-видимому, приобретают способность к метастазированию на самых ранних стадиях существования. Судя по всему, эта повышенная злокачественность тесно связана со способностью раковых клеток разрыхлять межклеточный матрикс, о которой пойдет речь дальше. Более того, бывают случаи, о которых вскользь упоминалось выше, когда первичная опухоль бесследно исчезает сама, побежденная защитными силами организма, но при этом в теле больного продолжают расти и распространяться ее “потомки” — вторичные опухоли, образованные из метастазов. Поэтому, какой бы благополучной ни выглядела ситуация после операции, всем онкологическим больным следует находиться под наблюдением еще по крайней мере несколько лет, чтобы не пропустить возможное возвращение болезни.

Раковая опухоль — суперпаразит и “эффективный менеджер”

Только ли внутренние факторы, такие как скорость деления и (или) подвижность раковых клеток, влияют на распространения опухоли? Ученые убеждены, что нет. Одним из важнейших идейных прорывов в молекулярной онкологии последних десятилетий стало понимание того, что “успех” рака в организме во многом определяется свойствами окружающих опухоль здоровых тканей. “Короля играет свита”, — говорят в театральном мире, когда о появлении на сцене важного персонажа нам сообщает реакция актеров второго плана. Вот так и злокачественную опухоль “играет” ее клеточное окружение.

В патологическом разрастании, которое мы называем опухолью, больше половины клеточной массы составляют здоровые ткани: эндотелиальные клетки, формирующие тончайшие сосуды — капилляры, фибробласты — клетки соединительной ткани, лимфоциты и т. д. Именно от их поведения зависит, будет ли опухоль расти и распространяться по организму, или, напротив, его защитные силы объединенными усилиями уничтожат злокачественное новообразование.

Проблема заключается в том, что большинство раковых опухолей демонстрируют завидные “лидерские качества”. Посылая специальные молекулярные сигналы во внешнюю среду, они подчиняют себе клетки окружающих тканей и заставляют их обеспечивать свои непрерывно растущие нужды. Ученые используют термин “перепрограммирование”, чтобы подчеркнуть глубину изменений, происходящих с нормальными клетками, которые подпадают под влияние опухоли. Они, словно жертвы тоталитарной религиозной секты, полностью “забывают о себе” и начинают прислуживать злокачественному новообразованию.

Взаимодействие рака с организмом до жути похоже на поведение продвинутых паразитов, способных настолько ловко встраиваться в жизненный цикл своего хозяина, что тот, даже стоя на краю гибели, не замечает подвоха. “В глазах Ланкестера воплощением идеи паразита стало несчастное существо под названием Sacculina carcini. Вылупляясь из яйца, это существо имеет голову, рот, хвост, разделенное на сегменты тело и ноги — все, что положено иметь ракообразному. Но, вместо того чтобы вырасти в существо, которое само занималось бы поисками и добыванием пищи, саккулина находит краба, прикрепляется к нему и ввинчивается в панцирь. Оказавшись внутри краба, саккулина быстро дегенерирует, теряя сегментированное тело, ноги, хвост и даже рот. Вместо всего этого она отращивает себе корнеподобные усики, пронизывающие все тело краба. И начинает при помощи этих усиков высасывать из краба питательные вещества, дегенерировав практически до растительного состояния”, — так описывает “идеального паразита” Карл Циммер в книге “Паразит — царь природы. Тайный мир самых опасных существ на Земле”*.

С точки зрения устройства, саккулина настолько же примитивнее своего хозяина, насколько опухоль примитивнее породившего ее организма. Однако ее приспособленность к условиям существования (телу краба) почти совершенна. Саккулина не просто питается и растет за счет организма хозяина — она изменяет его поведение так, что он начинает заботиться о ее личинках, как о собственных детях. Точно так же перепрограммированные клетки опухолевого окружения обеспечивают не только рост первичной опухоли, но и распространение рака по организму — метастазирование. Основными объектами перепрограммирования со стороны рака становятся клетки сосудов и соединительной ткани, а также иммунные клетки, которым будет посвящена следующая глава.

Факт: даже здоровые (лишенные раковых мутаций) клетки в опухолевом окружении демонстрируют патологические свойства.

Тайны крови — ангиогенез

“Четыре литра тайны и безостановочного движения” — так охарактеризовал жидкость, текущую в человеческих жилах, писатель Эрих Мария Ремарк. На протяжении столетий и тысячелетий образ крови был неотделим для человека от образа жизни как таковой. Человек терял кровь — и умирал, человек терял жизнь, и ток крови в его теле прекращался. Во многих религиозных традициях эта жидкость воспринималась как нечто священное и одновременно “нечистое”. Так, в Ветхом Завете говорится, что “душа тела в крови”, и на этом основании запрещается вкушать кровь убитых животных (правило, которому до сих пор следуют иудеи и мусульмане). О значении крови человечество догадалось за много веков до того, как узнало о существовании гемоглобина.

Снабжение питательными веществами и кислородом жизненно важно для любой здоровой ткани. В органе (или части органа) с нарушенным кровообращением клетки начинают отмирать уже через несколько минут — в этом основная причина разрушительных последствий инфарктов и инсультов. Но парадоксальным образом “больная” раковая ткань нуждается в регулярном кровоснабжении даже больше, чем здоровая. Как было сказано в главе, посвященной энергетическому обмену, раковая клетка переключает свой обмен на более древний и менее эффективный путь биохимических пре вращений, называемый гликолизом. В связи с этим по сравнению со здоровой клеткой ей требуется тратить больше глюкозы, чтобы получить такое же количество энергии. Необходим раковым клеткам и кислород — вскоре после того, как опухоль начинает расти, в ней появляются зоны, страдающие от кислородного голодания, “гипоксии”, и дальнейшая судьба новообразования зависит от того, сможет ли оно одновременно с увеличением клеточной массы наращивать рост сосудов для обеспечения своего полноценного питания и аэрации.

Тончайшие сосуды кровеносной системы — капилляры — формируются слоем плоских эндотелиальных клеток, окруженных плотной базальной мембраной из белковых волокон. Так получается трубочка — нежная и мягкая внутри, но жесткая снаружи. Клетки опухоли, которые испытывают нехватку кислорода, начинают активно производить белки двух видов — протеазы, способные расщепить базальную мембрану, и специальные факторы роста, стимулирующие рост сосудов. Среди последних самыми важными и хорошо изученными являются белки VEGF. Через дырки, “проеденные” протеазами в непроницаемой для белков базальной мембране, факторы роста добираются до оголившихся эндотелиальных клеток, связываются с соответствующими рецепторами и таким образом передают сигнал о необходимости нарастить сосудистую сеть.

В ответ клетки эндотелия начинают делиться и расти в направлении источника сигнала, образуя как бы вырост из уже существующего сосуда. Примерно так же, в направлении источника влаги и питательных веществ, растут корни растений. Ветвящаяся система капилляров даже внешне похожа на переплетение тоненьких корешков. Так опухоль побуждает сосуды расти в своем направлении и обеспечивает себе снабжение кислородом и питательными веществами, а также возможности для метастазирования.

Изучив механизмы опухолевого ангиогенеза, ученые высказали предположение, что нарушение этого процесса может замедлить рост опухоли, а возможно, и привести к полному ее исчезновению. Лишенная питания и особенно кислорода опухоль должна просто погибнуть, как погибают обескровленные ткани мозга или сердца при инсульте или инфаркте.

Может быть, вот она — волшебная таблетка, способная разом вылечить многие виды рака? Исследователи с энтузиазмом взялись за испытания потенциальных ингибиторов ангиогенеза. В настоящее время к использованию в клинической практике уже допущен целый ряд препаратов, блокирующих сигнальный путь VEGF, например, “Бевацизумаб” (“Авастин”). К сожалению, чуда не произошло: ни один из этих препаратов не прекращает процесс прорастания сосудов полностью, как рассчитывали ученые. Будучи основным фактором ангиогенеза, VEGF тем не менее не является единственным сигнальным белком, направляющим этот процесс. Вероятно, другие белки — факторы роста способны отчасти компенсировать его отсутствие в опухоли. Однако в сочетании с другими средствами анти-VEGF-терапия показывает высокую эффективность при лечении некоторых разновидностей онкологических заболеваний, например, рака почки. А ученые тем временем продолжают изучать молекулярные механизмы роста сосудов в поисках менее очевидных, но, возможно, более эффективных молекулярных объектов для разработки новых лекарственных средств.

Факт: вещества, сдерживающие ангиогенез, присутствуют в зеленом чае, томатах, соевых продуктах и т. д., поэтому некоторые ученые полагают, что все это обязательно должно входить в состав “антираковой диеты”. Другие считают, что эффективность такого диетического подхода не доказана, но и вреда от включения вышеперечисленных продуктов в диету не видят.

Подробнее читайте:
Кондратова, М. Кривое зеркало жизни. Главные мифы о раке, и что современная наука думает о них / Мария Кондратова. — М.: Альпина нон-фикшн, 2019. — 312 с.

Метастазы. Пути метастазирования

Автор: Герасимов А. С., ветеринарный диагностический центр «Прайд», г. Санкт-Петербург.

Введение. Метастазы. Пути метастазирования

Метастаз – отдаленный вторичный очаг опухоли, возникший при перемещении клеток из первичной опухоли через ткани организма.

Метастазы отягощают течение заболевания, могут нарушить функции жизненно важных органов и систем, затрудняют процесс лечения, ухудшают общее состояние организма.

Механизмы метастазирования

Метастазы являются конечным результатом сложного, многоступенчатого взаимодействия опухоли и организма. Прерывание последовательности на любом этапе может прервать рост метастаза. Предполагаемый общий механизм развития метастазов называют теорией опухолевого каскада.

Этапы опухолевого каскада:

Инвазия. Злокачественные клетки проникают в межклеточное вещество (базальные мембраны, интерстициальную строму, хрящи, кости).

Ангиогенез. Прорастание кровеносных сосудов в опухоль. Этот процесс индуцируется на уровне посткапиллярных венул. Скорость роста клеток эндотелия сосудов в опухоли может превышать обычную в 20 - 2000 раз.

Интравазация. Проникновение опухолевых клеток в просвет сосуда. Собственные сосуды опухоли часто имеют дефекты стенок, что способствует интравазации. По краю опухоли возможна инвазия в постоянный сосуд.

Циркуляция. Обособление клеток опухоли и их перемещение с током крови/лимфы по просвету сосуда. Клетки опухоли или агрегации этих клеток (опухолевые эмболы) могут осесть в капиллярах целевого органа.

Оседание. Циркулирующие опухолевые клетки оседают в капиллярах благодаря нескольким механизмам: механическому застреванию, связыванию с тромбоцитами и фибрином, прикреплению к эндотелию органа-мишени посредством специфических рецепторов опухолевой клетки. У разных опухолей механизмы различны, отсюда определенный тропизм метастазов.

Экстравазация. В месте контакта со связанной опухолевой клеткой клетки эндотелия расступаются, обнажая базальную мембрану, которая разрушается и позволяет опухолевой клетке выйти за пределы сосуда. Измененные ткани в месте травмы, хирургической раны, биопсийного прокола, рубца могут способствовать выходу опухолевой клетки за пределы сосуда.

Рост. Вышедшие за пределы сосуда опухолевые клетки размножаются, колонии клеток растут. Колониям, насчитывающим несколько сотен клеток, требуются собственные сосуды. Опухолевые клетки могут синтезировать и секретировать специфические вещества – аутокринные факторы роста, которые заставляют организм формировать сосуды в метастазе.

Из быстрорастущей опухоли размером до 1 см в кровоток могут попадать миллионы клеток в сутки. Подавляющее количество их погибнет на каком-либо этапе опухолевого каскада (организм обладает огромным количеством механизмов контроля за неправильными клетками). Очень небольшая часть опухолевых клеток даст начало росту метастатической колонии.

Пути метастазирования

Путями распространения опухоли в организме являются ткани, лимфатические сосуды, кровеносные сосуды, целомические и эпителиальные полости тела, цереброспинальные пространства.

Инфильтрация тканевых пространств

Это первичный основной путь распространения опухолей. Опухоли легко распространяются в рыхлой соединительной ткани, например по фасциальным пространствам. Плотная фиброзная ткань (брюшина, капсулы органов брюшной полости, надкостница, хрящ) может сдерживать распространение опухоли какое-то время, но в конце концов разрушается.

Лимфатические сосуды

В опухолях обычно отсутствует лимфатическая сеть. Связь опухоли с лимфатическими сосудами есть только на периферии опухоли. Лимфатические сосуды не имеют базальной мембраны, что упрощает интравазацию опухолевых клеток.

С током лимфы по афферентному (приносящему) сосуду опухолевые клетки попадают в регионарный лимфоузел и связываются в нем, давая метастатический рост. Образующиеся в метастазе клетки попадают в подкапсульный синус лимфоузла и в эфферентные (выносящие) лимфатические сосуды, а затем в регионарный или системный венозный кровоток. То есть лимфоузел не является барьером для опухоли. Зачастую распространение метастазов идет одновременно по лимфатической и кровеносной системам. Кроме того, непосредственно из лимфоузла метастазы могут попасть в кровоток (через лимфатические притоки вен или при инвазии метастаза в прилегающий сосуд).

Пораженный лимфатический узел со временем перестает выполнять свои функции. Афферентная лимфа направляется по коллатеральным сосудам в другие лимфоузлы, доставляя в них опухолевые клетки. При обширной обструкции лимфатических путей может развиться ретроградный ток лимфы по довольно длинным и непредсказуемым обходным путям с ретроградным распространением метастазов.

Именно ретроградным током лимфы объясняют вовлечение контралатерального лимфатического узла (то есть находящегося на противоположной стороне тела по отношению к расположению первичной опухоли). Это чаще всего проявляется при опухолях в области головы и шеи.

Самые серьезные изменения лимфотока возникают при обструкции опухолевыми массами грудного и шейного лимфатических протоков и цистерны хили. В этом случае могут поражаться отдаленные лимфоузлы.

Артерии

Считается, что опухоль крайне редко может инвазировать в просвет артерии из-за того, что эластические волокна, окружающие артерии, выделяют факторы, ингибирующие ферменты опухолевых клеток. В том случае, когда опухоль инвазирует в просвет артерии, опухолевые эмболы с током крови поступают в более тонкие артериальные капилляры. Оседая в просвете капилляра, они вызывают инфаркт, что делает невозможным развитие метастаза.

Инвазия опухоли в просвет вен происходит в большей или меньшей степени практически при любом опухолевом процессе. В первую очередь страдают прилегающие к опухоли капилляры.

Опухолевые клетки, попавшие в просвет системных вен, чаще всего оседают в капиллярах легких.

Опухолевые клетки, не задержавшиеся в капиллярах легких, возвращаются в большой круг кровообращения и могут задержаться в любом органе или ткани.

Опухолевые клетки, попавшие в просвет воротной вены, чаще всего задерживаются в капиллярах печени.

При обструкции магистральной вены и развитии венозных коллатералей опухолевые клетки будут распространяться по коллатералям.

Венозная сеть позвоночника сообщается с полыми венами и непарной веной. Коллатеральный венозный кровоток часто реализуется через позвоночные вены. При смене положения, движении, кашле давление и направление тока крови в венах позвоночного канала кратковременно меняется, при этом опухолевые эмболы могут ретроградно забрасываться в венозную сеть тел позвонков и оседать в капиллярах.

Целомические полости (брюшная, плевральная, перикард)

Опухолевые клетки попадают в полость и распространяются по ней с полостной жидкостью. Зона поражения определяется количеством жидкости и ее перемещением под действием силы тяжести, движения органов, смены положения тела. Из полостной жидкости опухолевые клетки могут попадать в подсерозные лимфатические сосуды.

Ликворные пространства

Опухолевые клетки, проникшие в ликворные пространства, разносятся спинномозговой жидкостью по всей центральной нервной системе. Опухоли получают доступ к этим пространствам при инвазии в мягкую и паутинную оболочки или эпендимную глию желудочков. Экстракраниальные и экстравертебральные опухоли проникают в мягкую и паутинную оболочки через венозные синусы, периневральные и периваскулярные лимфатические сосуды. Распространение по оболочкам может начинаться из первичной внутричерепной опухоли или метастаза.

Эпителиальные поверхности

Распространение опухоли по эпителизированной поверхности может идти путем поступательного роста, контактно или имплантацией. Имплантация на эпителий желудочно-кишечного тракта или дыхательных путей крайне маловероятна (из-за наличия слизи, бактерий, ферментов). Распространение имплантацией возможно по слизистой мочеточников и эпителию матки.

Визуальные методы при диагностике метастазов

Методы визуальной диагностики важны для постановки первичного диагноза, для навигации при взятии биопсийного материала, при планировании лечения (хирургического вмешательства, лучевой терапии), оценке ответа на терапию и последующем контроле.

Любой из методов (рентгенография, УЗИ, КТ, МРТ, методы ядерной медицины) имеет свои плюсы и минусы.

Рентгенография – доступный метод, используемый как скрининговый в группах риска или как контрольный во время и после лечения (рис. 1).

Рентгенография – это проекционный метод, результатом которого является двухмерное изображение трехмерного объекта, то есть каждая точка получающегося изображения несет суммарную информацию обо всей толще тканей, через которую прошли рентгеновские лучи.

Какой-либо объект будет визуализирован на рентгенограмме в том случае, если его плотность отличается от плотности окружающих его тканей.

Исходя из этого, нужно осознавать, что могут не визуализироваться многие метастазы, окруженные схожей по плотности тканью или закрытые тенями плотных органов. На практике это означает, что на рентгенограмме лёгких у собаки средних размеров и средней упитанности может быть неразличим метастаз размером около 1см.

Кроме того, скопление жидкости в плевральных и брюшной полостях резко ухудшает визуализацию.

Компьютерная томография (КТ)

Для получения КТ-изображения, как и при рентгенографии, используется свойство различных тканей по-разному поглощать рентгеновское излучение. Но результатом исследования в этом случае является не двухмерная проекционная картинка, а набор последовательных изображений срезов, благодаря чему можно визуализировать более мелкие структуры, невидимые на рентгенограммах из-за наложения/суммации теней. Теоретически при КТ можно различить мягкотканный узел в легких, если его размеры составляют больше половины толщины среза.

В отличие от рентгенографии КТ позволяет оценить взаиморасположение патологических очагов и анатомических структур, определить границы увеличенного лимфоузла и сравнить его с контралатеральным (рис. 2).

При внутривенном введении рентгеноконтрастных препаратов и получении нескольких серий изображений в разные фазы прохождения болюса контрастного препарата можно оценить перфузию патологических очагов, визуализировать просвет сосудов, что важно для определения инвазии опухоли в просвет крупных сосудов или выявления тромбоэмболии (рис. 3).

Во время проведения КТ часто берут биопсию из обнаруженных патологических очагов, контролируя положение иглы по томограмме.

Ультразвуковое исследование (УЗИ)

Прохождение, рассеивание, отражение ультразвука в различных тканях и на границах различных сред отличается. Для получения изображения используется измерение отраженного ультразвукового сигнала.

УЗИ позволяет оценивать внутреннюю структуру паренхиматозных органов (рис. 4), полостей тела, просвета трубчатых органов. С развитием ультразвуковой диагностики рентгенография брюшной полости потеряла свое прежнее значение (рис. 5). Наличие выпота в плевральных и брюшной полостях не только не мешает УЗИ, но и нередко позволяет увидеть больше. Наличие в области исследования твёрдых объектов и свободного газа делает сложным или невозможным УЗИ этой области.

УЗИ, по сравнению с рентгенографией, позволяет не только визуализировать большее количество лимфатических узлов, но и измерить, охарактеризовать каждый из них по плотности и однородности.

Под контролем УЗИ можно брать биопсию. Допплеровское сканирование позволяет оценить кровоток в сосудах опухолей. Иногда при УЗИ применяют контрастирование.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Метод основан на свойстве атомов водорода менять свою ориентацию в магнитном поле, что может быть считано и визуализировано различными способами. Это, пожалуй, наиболее быстро развивающийся метод, позволяющий очень хорошо визуализировать мягкие ткани.

В ветеринарной медицине МРТ используют чаще всего для исследования центральной нервной системы. При этом могут быть диагностированы опухоли и метастазы в головном и спинном мозге, позвонках (рис. 6).

В гуманной медицине МРТ используют гораздо шире, ведь при МРТ не задействованы ионизирующие излучения и изотопы. Для быстрого исследования всего тела (например, при поиске метастазов) требуются наиболее мощные (то есть наиболее современные) МР-томографы.

МРТ с контрастированием позволяет оценить перфузию опухолей.

Разрабатываются методы оценки злокачественности опухолей и прогнозов лечения по МРТ.

Ядерная медицина

Сюда относят сцинтиграфию, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ).

Пациенту вводят радиофармпрепарат (РФП), состоящий из молекулы-вектора и радиоактивного маркера (изотопа). Молекула-вектор поглощается определенной структурой организма (орган, ткань, жидкость). Радиоактивная метка испускает гамма-лучи, которые регистрируются гамма-камерой. При сцинтиграфии получают двухмерное изображение, при ОФЭКТ и ПЭТ – трехмерное.

Получаемые изображения дают информацию об аномалиях в распределении радиофармпрепарата в органах и тканях.

Эти методы пока не получили распространения в ветеринарии в РФ (да и российские медицинские учреждения оснащены соответствующим оборудованием на порядок хуже европейских и американских клиник), но применяются зарубежными ветеринарами.

Поскольку изображения, получаемые с помощью ОФЭКТ и ПЭТ, не дают высокого пространственного разрешения, применяют также комбинированные комплексы ПЭТ-КТ или ПЭТ-МРТ, при этом с КТ или МРТ получают изображение (костей, органов, сосудов) с высоким пространственным разрешением, а с ПЭТ – информацию о распределении в организме радиоизотопа.

Withrow S., Vail D., Page R. Withrow and MacEwen's Small Animal Clinical Oncology, 5th Edition, Saunders/Elsevier, 2013.

Villalobos A., Kaplan L. Canine and Feline Geriatric Oncology: Honoring the Human-Animal Bond, 2nd Edition, Wiley-Blackwell, 2017.

Morgan-Parkes J. H. Metastases: mechanisms, pathways, and cascades. AJR Am. J. Roentgenol. 1995 May;164 (5):1075-82. DOI: 10.2214/ajr.164.5.7717206.

Клеточная и молекулярная основа опухолевого роста

Многие факторы вовлечены в процесс возникновения нерегулируемой пролиферации клеток, возникающей при раке.

Клеточная кинетика

Время деления – время, необходимое клетке для совершения полного цикла клеточного деления (см. рисунок Клеточный цикл [The cell cycle] Клеточный цикл ) и для появления 2 дочерних клеток. Раковые клетки, в особенности происходящие из красного костного мозга или лимфатической системы, обычно имеют более короткий жизненный цикл, и, как правило, меньшее количество клеток находится в фазе G0 (фазе покоя). За начальным экспоненциальным ростом опухоли следует фаза плато, где смертность клеток и образование дочерних клеток находятся примерно на одном уровне. Замедление роста клеток может быть связано с истощением запасов питательных веществ и кислорода в быстрорастущей опухоли. В мелких опухолях доля активно делящихся клеток гораздо выше, чем в опухолях больших размеров.

Субпопуляция клеток в новообразовании часто имеет свойства стволовых клеток. Таким образом, эти клетки способны переходить в стадию пролиферации. Они также менее восприимчивы к воздействию противоопухолевых препаратов и лучевой терапии. Предполагается, что именно они ответственны за рост раковых опухолей после химиотерапиии и/или лучевой терапии.

Клеточная кинетика отдельных видов рака является важным фактором при разработке режимов назначения антинеопластических препаратов и может влиять на схемы дозирования и временные интервалы приема медикаментов. Многие противоопухолевые препараты, например, антиметаболиты, наиболее эффективны, при активном делении клеток. Некоторые препараты действуют только в определенной фазе клеточного цикла, требуя длительного назначения, чтобы поймать клетки в фазу наибольшей чувствительности.

Клеточный цикл

G0 = фаза покоя (отсутствие деления клеток); G1 = фаза начального роста (от 12 часов до нескольких дней); S = Синтез ДНК (обычно от 2 до 4 часов); G2 = подготовка клетки к митозу (от 2 до 4 часов) - в клетках имеется удвоенное количество ДНК ; M1 = митоз (от 1 до 2 ч).

Рост раковой опухоли и метастазирование

По мере роста рака, питательные вещества поступают к нему путем прямой диффузии из кровотока. Местный рост обеспечивается ферментами (например, протеазами), которые уничтожают прилежащие ткани. По мере увеличения объема раковая опухоль может выделять факторы ангиогенеза, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), которые способствуют формированию новых кровеносных сосудов, необходимых для дальнейшего роста.

Раковая опухоль может высвобождать клетки в кровоток на очень ранней стадии развития. В моделях на животных опухоль размером 1 см в среднем выбрасывает > 1 млн клеток/24 часа в венозное русло. Циркулирующие раковые клетки обнаруживаются у многих пациентов с поздними стадиями рака и в некоторых случаях даже при отсутствии распространения опухоли. Хотя большинство циркулирующих раковых клеток погибают, отдельные клетки могут проникать в ткани, вызывая метастазы в отдаленных местах. Метастазы растут по тому же принципу, что и первичные раковые опухоли, и в последствии могут порождать другие метастазы. Большинство пациентов с раком умирают от метастазов, а не от первичного рака.

Эксперименты показывают, что к важнейшим особенностям клеток относятся способности к инвазии, миграции, успешной имплантации и стимуляции роста новых кровеносных сосудов, что, вероятно, отражает особенности отдельного клона клеток в первичной опухоли.

Иммунная система и рак

Раковые клетки часто имеют на своей клеточной поверхности опухолевые антигены (неоантигены), которые могут быть распознаны иммунной системой как "чужие", что приводит к иммунной атаке. Если иммунная атака эффективна, рак может никогда не развиться. При полном уничтожении злокачественных клеток рак никогда не возникнет. Однако некоторые раковые клетки обладают способностью (или приобретают ее) избегать обнаружения и/или разрушения иммунной системой, что позволяет им размножаться.

Остается непонятным, почему люди с врожденным или приобретенным иммунодефицитом Первичные иммунодефициты Иммунодефицитные состояния связаны или предрасполагают пациентов к осложнениям различного рода, в том числе к инфекциям, аутоиммунным нарушениям, лимфомам и другим онкозаболеваниям. Первичные. Прочитайте дополнительные сведения имеют повышенный риск возникновения только некоторых малораспространенных типов раковых заболеваний (таких как меланома, почечно-клеточный рак, лимфома), а не более распространенных видов рака легких, молочной железы, простаты, толстой кишки. При эффективной работе иммунной системы большинство злокачественных опухолей вызываются вирусами.

Под селективным (например, эволюционного отбора) давлением раковые клетки могут экспрессировать белки контрольных точек. Белки контрольных точек – это молекулы клеточной оболочки, которые оповещают Т-клетки о том, что клетка, на которой они находятся, нормальна и не должна подвергаться атаке. Примером является лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1), белок, который распознается молекулой PD-1 на Т-лимфоцитах; когда PD-L1 связывается с PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов, иммунная атака предотварщается. Лечение рака с использованием моноклональных антител, известных как ингибиторы контрольных точек, блокирующих PD-L1 или PD-1, позволяет иммунной системе атаковать защищенные раковые клетки. Антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) – это еще один белок контрольной точки, предотвращающий атаку иммунной системы, который может аналогичным образом блокироваться специфическим антителом. Поскольку белки контрольной точки могут присутствовать и в нормальных клетках, терапия с использованием ингибиторов контрольной точки может индуцировать аутоиммунный ответ.

Генетически модифицированные Т-клетки (известные, как Т-клетки с химерными рецепторами антигена [CAR-T]) также могут быть использованы в иммунотерапии. Во время данного процесса Т-клетки забираются у пациента и генетически модифицируются для экспрессии рецепторов, содержащих домен распознавания специфического антигена, связанного с внутриклеточными сигнальными доменами, которые активируют Т-клетку. После реинфузии модифицированные Т-клетки могут атаковать клетки, несущие этот антиген-мишень. Как правило, таргетный антиген является линиеспецифическим, но не онкоспецифичным. CAR-T-клеточная терапия наиболее эффективна против В-клеточных раковых заболеваний, таких как В-клеточный острый лимфобластный лейкоз Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является наиболее частым онкологическим заболеванием у детей, но поражает также и взрослых всех возрастов. Злокачественная трансформация и неконтролируемая. Прочитайте дополнительные сведения и плазмоклеточная миелома Множественная миелома Множественная миелома является злокачественной плазмоклеточной опухолью, продуцирующей моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее. К характерным. Прочитайте дополнительные сведения

Молекулярные нарушения

Причиной появления злокачественных клеток являются генетические мутации, и поэтому они имеют место при всех видах рака. Они изменяют количество или функцию белковых структур, которые регулируют рост и деление клеток, а также репарацию ДНК. Две большие группы мутировавших генов:

Читайте также: