Карбапенемы и их свойства. Монобактамы - азтреонам

Обновлено: 18.05.2024

Из монобактамов, или моноциклических β-лактамов, в клинической практике применяется один антибиотик - азтреонам . Он имеет узкий спектр антибактериальной активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой.

Механизм действия

Азтреонам обладает бактерицидным эффектом, который связан с нарушением образования клеточной стенки бактерий.

Спектр активности

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим β-лактамазам , продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается β-лактамазами стафилококков, бактероидов и БЛРС .

Клиническое значение имеет активность азтреонама в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli , энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa , в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам , уреидопенициллинам и цефалоспоринам .

Азтреонам не действует на ацинетобактер, S.maltophilia , B.cepacia , грамположительные кокки и анаэробы.

Фармакокинетика

Азтреонам применяется только парентерально. Распределяется во многих тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, через плаценту и проникает в грудное молоко. Очень незначительно метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно почками, на 60-75% в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек и печени составляет 1,5-2 ч, при циррозе печени может увеличиваться до 2,5-3,5 ч, при почечной недостаточности - до 6-8 ч. При проведении гемодиализа концентрация азтреонама в крови понижается на 25-60%.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Печень: желтуха, гепатит.

ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница.

Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других β-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок.

Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

Показания

Азтреонам является препаратом резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями:

Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с АМП , активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин , цефалоспорины , линкозамиды , ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).

Противопоказания

Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе.

Предупреждения

Аллергия. Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (крапивница, анафилактический шок) на другие β-лактамы. Перекрестная аллергия на пенициллины нехарактерна, однако описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим .

Нарушение функции печени. При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%.

Изменения лабораторных показателей. Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.

Лекарственные взаимодействия

Не рекомендуется применять азтреонам в сочетании с карбапенемами ввиду возможного антагонизма. Не следует смешивать азтреонам в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Информация для пациентов

Во время лечения информировать врача об изменении самочувствия или появлении новых симптомов.

Таблица. Препараты группы монобактамов.
Основные характеристики и особенности применения
МНН Лекформа ЛС Т ½ , ч * Режим дозирования Особенности ЛС
Азтреонам Пор. д/ин. 0,5; 1,0 г во флак. 1,5-2 В/в или в/м
Взрослые: 3,0-8,0 г/сут в 3-4 введения;
при синегнойной инфекции - до 12,0 г/сут;
при инфекциях МВП - 1,0-3,0 г/сут в 2-3 введения
Дети:
до 1 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»;
старше 1 мес: 30 мг/кг каждые 6-8 ч;
при муковисцидозе - 50 мг/кг каждые 6 ч		 Препарат резерва при инфекциях, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями.
Доза корригируется при нарушении функции почек (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).
При циррозе печени доза уменьшается на 20-25 %

* При нормальной функции почек и печени

Азтреонам -- бактерицидный моноциклический -лактамный антибиотик с высокой устойчивостью к действию -лактамаз грамотрицательных бактерий (разрушается -лактамазами стафилококков). Может использоваться после антибиотиков аминогликозидов, имеющих подобный спектр действия. Наиболее активен в отношении бактерий семейства Епterobactericeae, умеренно активен в отношении Р. аеruginosа, слабо активен в отношении Асinetobacter sрр., В. сеpacia. Не действует на грамположительные микроорганизмы, анаэробы, S. maltophilia.

В отличие от многих цефалоспоринов и имипенема не стимулирует выработку -лактамаз микроорганизмами. При приеме внутрь не всасывается.

Фармакокинетика монобактамов

Азтреонам применяется только парентерально. После в/в введения в дозе 0,5; 1 и 2 г максимальные концнтрации в крови составляют 58; 125 и 242 мг/л. Связь с белками плазмы 60 %.

Хорошо проникает в различные биологические жидкости, органы и ткани. Не метаболизируется, выводится преимущественно почками (55-74%), Т 1/2 составляет 1,5 - 2 ч, практически не изменяется при циррозе печени; при почечной недостаточности Т 1/2 увеличивается до 6 - 8 ч, что определяет необходимость коррекции дозы азтреонама.

Карбапенемы состоят из В-лактамного кольца, соединенного с 5-членным, содержащим углерод пенемовым кольцом. Вслед за первыми двумя карбапенемами, имипенемом и меропенемом, был получен эртапенем, введенный в практику в США в 2002 г.
Карбапенемы - это бета-лактамы, обладающие бактерицидными свойствами в результате подавления синтеза клеточной стенки бактерий.

Из всех доступных антибиотиков обладают наиболее широким спектром действия и устойчивостью к большинству В- . Они активны против стрептококков, стафилококков, Enterohacteriaceae, P. aeruginosa, видов Haemophilus и анаэробных бактерий, в том числе В. fragilis. Карбапенемы действуют также на многие штаммы Епterococcus faecalis, но не на другие виды Enterococcus. Подобно цефалоспоринам, карбапенемы не обладают активностью против L. monocytogenes или стафилококков, резистентных к метициллину.

Имипенем метаболизируется в почках В-лактамазой человека, называемой дегидропептидазой-1, с образованием нейротоксического метаболита - специфического ингибитора почечной В-лактамазы. Эту проблему снимает циластатин (ингибитор пептидазы), вводимый вместе с имипенемом в определенном соотношении.

Меропенем и эртапенем не расщепляются почечной дегидропептидазой, поэтому одновременное использование циластатина не требуется. Из всех карбапенемов эртапенем обладает наиболее длительным Т1/2; эртапенем применяют 1 раз в день, тогда как имипенем - каждые 6 час, а меропенем - каждые 8 час. При почечной недостаточности дозы карбапенемов снижают, т.к. они выводятся почками.

Токсичность карбапенемов соответствует таковой других В-лактамов. Карбапенемы вызывают тошноту, рвоту и реакции гиперчувствительности с риском возникновения перекрестных реакций с другими В-лактамами. Имипенем способен вызывать судороги (частота 0,9%) у чувствительных пациентов, особенно страдающих почечной недостаточностью. Меропенем (но не имипенем) можно использовать для лечения бактериального менингита.

Карбапенемы эффективны при пневмониях, внутрибрюшных инфекциях, эндокардите, бактериемии и остеомиелите. Они особенно полезны при лечении инфекций, вызванных бактериями, резистентными к другим антибиотикам. Чрезвычайно широкий спектр действия карбапенемов дает возможность использовать их для лечения полимикробных инфекций вместо применения двух или более других антибиотиков.

Монобактамы - азтреонам

Термин «монобактам » применяют в качестве условного обозначения моноциклического антибиотика группы В-лактамов. Монолактамы состоят из одиночной кольцевой структуры, В-лактамного кольца, присоединенного к сульфоновой кислоте.
Азтреонам - единственный применяемый монобактам.

Азтреонам активен только против аэробных грамотрицательных бактерий, включая P. aeruginosa. В отличие от других В-лактамов азтреонам не действует на грамположительные бактерии, он неактивен против анаэробов. Азтреонам можно вводить только парентерально.

Особенное свойство азтреонама заключается в том, что он в сущности не относится к аллергенам и его можно применять у пациентов с аллергией к пенициллинам и/или цефалоспоринам.

Из монобактамов, или моноциклических?-лактамов, в клинической практике применяется один антибиотик - азтреонам. Он имеет узкий спектр антибактериальной активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой.

Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим?-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается?-лактамазами стафилококков, бактероидов и БЛРС.

Клиническое значение имеет активность азтреонама в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa, в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам.

Азтреонам не действует на ацинетобактер, S.maltophilia, B.cepacia, грамположительные кокки и анаэробы.

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Печень: желтуха, гепатит.

ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница.

Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других?-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок.

Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

Инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония);

Инфекции органов малого таза;

Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;

Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с АМП, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).

Аллергия. Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (крапивница, анафилактический шок) на другие?-лактамы. Перекрестная аллергия на пенициллины нехарактерна, однако описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим.

Беременность. Азтреонам проходит через плаценту и проникает в системный кровоток плода. Безопасность препарата при беременности не установлена, и его применение в этот период нежелательно.

Кормление грудью. Азтреонам проникает в грудное молоко в концентрации менее 1% уровня в сыворотке крови матери. Не всасывается в ЖКТ.

Педиатрия. Нежелательные реакции на азтреонам у детей могут быть сходными с таковыми у взрослых.

Гериатрия. У людей пожилого возраста в связи с понижением функции почек может потребоваться уменьшение дозы азтреонама.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек экскреция азтреонама замедляется, поэтому требуется уменьшение его дозы (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).

Нарушение функции печени. При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%.

Изменения лабораторных показателей. Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.

Информация для пациентов

Таблица. Препараты группы монобактамов. Основные характеристики и особенности применения

Нарушение функции почек . У пациентов с нарушениями функции почек экскреция азтреонама замедляется, поэтому требуется уменьшение его дозы (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).

Нарушение функции печени . При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама , поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%.

Изменения лабораторных показателей . Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.
Лекарственные взаимодействия

Информация для пациентов

Таблица . Препараты группы монобактамов.
Основные характеристики и особенности применения

77. Карбапенемы и монобактамы

Карбапенемы: Imipinem — фл. по 0,5 и 1,0 г — в/м ч/з 6 час в 3 мл NaCl; примаксин (имипенем + циластастин), меропенем.

группы β-лактамных антибиотиков.

2) цефалоспорины и цефамицины

наиболее активные антибиотики группы монобактамов и карбапенемов.

Монобактамы: азтреонам.

Карбапенемы: имипенем (тиенам), меропенем.

Показания к назначению карбапенемов.

тяжелые инфекции, в том числе нозокомиальные, вызванные полирезистентными микроорганизмами, а также смешанной микрофлорой:

нижних дыхательных путей (нозокомиальная пневмония, абсцесс легкого)

интраабдоминальные и тазовые инфекции

кожи, мягких тканей, костей и суставов

Побочные эффекты карбапенемов.

1. Аллергические реакции

2. Местно раздражающее действие

3. Обратимые нарушения лейкопоэза

4. Головная боль

5. ЖКТ: тошнота, рвота (чаще при быстром внутривенном введении), в редких случаях диарея.

7. Нейротоксичность: судороги (при быстром внутривенном введении у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЦНС, почечной недостаточностью), головная боль.

Имипенем, меропенем, азтреонам.

ИМИПЕНЕМ (Imiреnеm).

N-Формимидоилтиенамицин, или (5S, 6R)-3-[[2-(формимидоиламиноэтил)тио]-6[R]-1-гидроксиэтил]-7-оксо-1-азабицикло[3.2.0]-гепт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Имипен является антибиотиком широкого спектра действия. Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Оказывает сильное бактерицидное действие. Устойчив в отношении b -лактамазы грамотрицательных бактерий. Действует на Рsеudоmоnas аеruginosа, Saratia, Еnterobacter, устойчивые к большинству b -лактамных антибиотиков.

Для медицинского применения выпускается комбинированный препарат, содержащий имипенем в сочетании со специфическим ингибитором фермента дигидропептидазы почек - циластатином. Такое сочетание тормозит метаболизм имипенема в почках и значительно повышает концентрацию неизмененногоантибиотика в почках и мочевыводящих путях.

Этот комбинированный препарат носит название "Тиенам".

78. Макролиды и азалиды.

а) биосинтетические: Erythromycinum — т. по 0,1 и 0,25 г — 4 р/д д/е, мазь 1% 10,0 — 2-3 р/д; олеандомицин;

б) полусинтетические: карбомицин; Azithromycini dihydras — капс. по 0,125 и 0,25 г — 1 р/д, т. по 0,5 г, сусп. по 0,002 и 0,004 г в 1 мл; спирамицин; рокситромицин; кларитромицин; китасамицин.

наиболее активные антибиотики макролиды и азалиды.

Макролиды и азалиды:

а) с 14-членным кольцом: эритромицин, кларитромицин

б) с 15-членным кольцом (азалиды): азитромицин

в) с 16-членным кольцом: спирамицин

Побочные эффекты макролидов.

3. Местные реакции: флебит, тромбофлебит

Антибиотики этой группы в основе своей молекулы содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.

Эритромицин (эритран, эритроцин). Наиболее чувствительны к нему грамположительные кокки и пато­генные спирохеты. Однако в спектр его действия входят также грамотрицательные кокки, палочки дифтерии, патогенные анаэробы, риккетсии, хламидии, микоплазмы, возбудители амебной дизентерии и др. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза белка рибосомами бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы.

Применение эритромицина ограничено, так как к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов. Поэтому его относят к антибиотикам резерва и используют в тех случаях, когда пенициллины и другие антибиотики оказы­ваются неэффективными. Назначают эритромицин внутрь (основание эритро­мицина) и местно.

Эритромицин малотоксичный антибиотик и относительно редко вызывает побочные эффекты. Иногда возникают диспепсические нарушения, аллергиче­ские реакции, возможна суперинфекция.

Аналогичными свойствами и показаниями к применению обладает олеандо­мицин.

За последние годы в медицинскую практику внедрен ряд полусинтетиче­ских макролидов — кларитромицин, рокситромицин и другие. По механизму действия и антимикробному спектру они аналогичны эритромицину.

Эффективным полусинтетическим макролидом является также рулид. Обладает широким антибактериальным спектром. Хоро­шо всасывается при приеме внутрь.

Эритромицин, кларитромицин, азитромицин, спирамицин.

ЭРИТРОМИЦИН (Erythromycinum).

Эритромицин является антибактериальным веществом, продуцируемым Streptomyces erythreus или другими родственными микроорганизмами.

Относится к группе макролидов - соединений, содержащих в молекуле макроциклическое лактонное кольцо. К этой же группе относится олеандомицин.

Синонимы: Eritrocina, Ermycin, Erycinum, Erythran, Erythrocin, Erythromycin, Etromycin, Ilotycin, Lubomycin, Pantomicina и дp.

По спектру антимикробного действия эритромицин близок к пенициллинам. Он активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (стафилококки, пневмококки, стрептококки, гонококки, менингококки). Действует также на ряд грамположительных бактерий, бруцелл, риккетсий, возбудителей трахомы и сифилиса. Слабо или совсем не действует на большинство грамотрицательных бактерий, микобактерий, мелкие и средние вирусы, грибы.

Эритромицин переносится больными лучше, чем пенициллины, и может применяться при аллергии к пенициллинам.

В терапевтических дозах эритромицин действует бактериостатически. Устойчивость к антибиотику развивается быстро, причем с другими антибиотиками группы макролидов (олеандомицин) наблюдается перекрестная устойчивость. При комбинированном применении со стрептомицином, тетрациклинами и сульфаниламидами наблюдается усиление действия эритромицина.

Применяют эритромицин при пневмонии, пневмоплевритах, бронхоэктатической болезни и стадии обострения и при других инфекционных заболеваниях легких, вызванных чувствительными к антибиотику микроорганизмами; при септических состояниях, рожистом воспалении, мастите, остеомиелите, перитоните, гнойном отите и других гнойно-воспалительных процессах. Его назначают также больным сифилисом при непереносимости антибиотиков группы пенициллина. Через гематоэнцефалический барьер эритромицин не проникает, поэтому при менингите его не назначают.

Местно (в виде мази) применяют эритромицин при гнойничковых поражениях кожи, инфицированных ранах, пролежнях и т.п., а также при конъюнктивите, блефарите, трахоме.

При тяжелых формах инфекционных заболеваний, когда прием препарата внутрь малоэффективен или невозможен, прибегают к внутривенному введению растворимой формы эритромицина - эритромицина фосфата.

Побочные явления при лечении эритрамицином наблюдаются относительно редко (тошнота, рвота, понос). При длительном применении возможны нарушения функции печени (желтуха). В отдельных случаях может наблюдаться повышенная чувствительность к препарату с появлением аллергических реакций.

При длительном применении эритромицина возможно развитие устойчивости микроорганизмов.

Препарат противопоказан при индивидуальной повышенной чувствительности к нему и при тяжелых нарушениях функции печени.

Эритромицин повышает концентрацию в плазме крови карбамазепина, теофиллина и усиливает их токсический эффект (тошноту, рвоту и др.).

Карбапенемы и монобактамы

Имипенем является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия, оказывает сильное бактерицидное действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы (угнетает синтез клеточной стенки). Устойчив к р-лактамазам, однако в почечных канальцах разрушается ферментом дегидропептидазой-1, поэтому применяется совместно с ингибитором этого фермента — циластатином. К таким комбинированным препаратам относятся тиенам и примаксин. В ЖКТ имипенем не всасывается, вводят его внутривенно при различных инфекционных заболеваниях.

К карбапенемам относится также антибиотик меропенем, обладающий значительной устойчивостью к дегидропептидазе-I, что избавляет от необходимости его сочетания с ингибиторами этою фермента. Вводят внутривенно и внутримышечно. Возможны побочные явления: аллергические реакции, лейкопения, дисбактериоз, головная боль.

К монобактамам относится синтетический препарат азтреонам, обладающий высокой бактерицидной активностью. В отличие от пе- нициллинов и цефалоспоринов, он имеет не бициклическую, а мо- ноциклическую лактамную систему. Вводят парентерально при инфекциях мочевыводящих органов, дыхательных путей, кожи.

Побочное действие: диспептические явления, кожные аллергические реакции, головная боль. Возможны нарушения функции печени.

Противопоказания: аллергия, беременность, период лактации. Нельзя смешивать раствор азтреонама с растворами других антибиотиков.

Макролиды и азалиды

К группе антибиотиков макролидов относятся эритромицин, рок- ситромицин, клоритромицин, спирамицин, олеандомицин, а азалидов — азитромицин. Основной химической структурой всех макролидов является макроциклическое лактонное кольцо, отличающееся по величине у разных антибиотиков этой группы. Основной особенностью полусинтетических макролидов являются улучшенные фармакокинетические свойства при высокой противомикробной активности. Они хорошо всасываются из ЖКТ и создают в крови и тканях высокую концентрацию довольно продолжительное время.

Макролиды, угнетая синтез белка, оказывают в основном бактериостатическое действие. По спектру антимикробного действия они близки к пенициллинам. Наиболее чувствительны к макролидам грам- положительные бактерии и патогенные спирохеты. Макролиды способны подавлять размножение микроорганизмов, устойчивых к пенициллину и другим антибиотикам. Однако многие микроорганизмы довольно быстро приобретают устойчивость к макролидам, поэтому они относятся к резервным антибиотикам.

Макролиды малотоксичны и сравнительно редко вызывают побочное действие в виде диспептических явлений и аллергических реакций.

Азалиды химически отличаются от макролидов, но по основным свойствам сходны.

Эритромицин был первым биосинтетическим антибиотиком — макролидом, вошедшим в медицинскую практику. При комбинированном применении с тетрациклином его действие усиливается. Назначают внутрь и местно в виде мази. Противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени и повышенной чувствительности.

Кларитромицин и рокситромицин являются полусинтетическими макролидами, а спирамицин, олеандомицин и эритромицин — биосинтетическими. Олеандомицин выпускают в сочетании с тетрациклином (олететрин, тетраолеан).

Азтреонам (Aztreonamum)

Моноциклический бета-лактамный антибиотик, выделенный из культуры Chromobacterium violaceum. Имеет одно (бета-лактамное) кольцо, структурно отличается от других бета-лактамов.

Белый кристаллический порошок без запаха. Очень незначительно растворим в этаноле, слабо растворим в метаноле, растворим в диметилформамиде, диметилсульфоксиде. Практически нерастворим в толуоле, хлороформе, этилацетате. Молекулярная масса 435,44.

Фармакологическое действие

Фармакология

Взаимодействует с пенициллинсвязывающим белком 3, ингибирует синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий и вызывает гибель чувствительных микроорганизмов. Устойчив к бета-лактамазам большинства грамотрицательных бактерий.

Активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Citrobacter spp., включая C. freundii, Enterobacter spp., включая E. сloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая ампициллиноустойчивые и другие пенициллиназопродуцирующие штаммы), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia species, включая S. marcescens.

По данным in vitro исследований, азтреонам активен (МПК≤8 мкг/мл) в отношении большинства (≥90%) штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Aeromonas hydrophila, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы), Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Yersinia enterocolitica. Клиническая значимость этих полученных in vitro данных не определена. В комбинации с аминогликозидами in vitro активен в отношении большинства штаммов P. aeruginosa, некоторых штаммов Enterobacteriaceae и других грамотрицательных аэробных бактерий.

Между азтреонамом и аминогликозидами существует перекрестная резистентность. Редко вызывает дисбактериоз.

После в/м введения здоровым добровольцам азтреонама в дозе 500 мг или 1 г Тmах — 1 ч. После однократного в/в или в/м введения одинаковых доз (500 мг или 1 г) сывороточные концентрации через 1 ч (1,5 ч после начала в/в вливания) сходны, при этом динамика сывороточных концентраций в последующем аналогична. Проходит через гистогематические барьеры и хорошо проникает в ткани. У пациентов с нормальной функцией почек T1/2 составляет 1,7 ч (1,5–2,0 ч) независимо от дозы и способа введения (удлиняется при нарушении выделительной функции и в пожилом возрасте). У здоровых добровольцев, массой тела приблизительно 70 кг, сывороточный клиренс — 91 мл/мин, почечный клиренс — 56 мл/мин, кажущийся объем распределения в равновесном состоянии — 12,6 л (что примерно эквивалентно объему внеклеточной жидкости). Проникает через ГЭБ при воспалении мозговых оболочек, через плаценту, выделяется с грудным молоком (в молоке обнаруживается менее 1% одновременно определяемой концентрации в крови матери). Незначительно метаболизируется в печени. 60–70% выводится почками в неизмененном виде и в виде неактивного продукта гидролиза бета-лактамного кольца, 12% — через кишечник. Фармакокинетические параметры у взрослых и детей (9 мес и старше) сопоставимы.

Карбапенемы

В молекуле карбапенемов β-лактамное кольцо соединено с пятиатомным кольцом. Последнее, в отличие от аналогичного кольца у пенициллинов, не насыщено и вместо атома серы содержит атом углерода. Из всех бета-лактамных антибиотиков у карбапенемов самый широкий спектр действия.

Этот антибиотик выпускается в виде комби нированного препарата, который содержит также ингибитор почечной дипептидазы циластатин, замедляющий распад имипенема.

Имипенем, или N -формимидоилтиенамицин, получают из тиенамицина — нестабильного соединения, вырабатываемого Streptomyces cattleya. Структурная формула имипенема следующая:


Как и другие β-лактамные антибиотики, имипенем соединяется с пенициллинсвязывающими белками, нарушает синтез клеточной стенки и вызывает гибель чувствительных микроорганизмов. Он высокоустойчив к большинству β-лактамаз.

Имипенем высокоактивен in vitro в отношении многих аэробных и анаэробных микроорганизмов. К нему чувствительны стрептококки (в том числе пенициллиноустойчивый Streptococcus pneumoniae), энтерококки (кроме Enterococcus faecium и пенициллиноустойчивых штаммов, не вырабатывающих β-лактамазы), стафилококки (включая штаммы, вырабатывающие пенициллиназу) и Listeria spp. На большинство (хотя и не на все) метициллиноустойчивых стафилококков имипенем не действует. Препарат высокоактивен в отношении энтеробактерий, в том числе устойчивых к цефалоспоринам за счет β-лактамаз расширенного спектра, кодируемых хромосомными или плазмидными генами. Имипенем действует на большинство штаммов Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., высокоактивен в отношении Bacteroides fragilis и других анаэробов. Stenotrophomonas maltophilia к нему устойчивы.

Имипенем не всасывается из ЖКТ. Препарат быстро гидролизуется дипептидазой щеточной каемки проксимальных почечных канальцев (Кгорр et al., 1982), поэтому концентрация его в моче невелика. В связи с этим имипенем применяют вместе с ингибитором почечной дипептидазы циластатином. Комбинированный препарат имипенем/циластатин содержит эти два вещества в равных количествах.

При в/в введении 500 мг имипенема (в составе имипенема/циластатина) максимальная сывороточная концентрация достигает 33 мкг/мл. Т1/2 и циластатина, и имипенема составляет около 1 ч. При приеме имипенема/циластатина около 70% имипенема выводится с мочой в неизмененном виде. При почечной недостаточности дозу уменьшают.

Среди побочных эффектов чаще всего встречаются тошнота и рвота (1—20%). В 1,5% случаев отмечались эпилептические припадки, особенно при введении больших доз имипенема/циластатина больным с поражением ЦНС или почечной недостаточностью. При аллергии к другим β-лактамным антибиотикам могут развиться аллергические реакции и на имипенем.

Имипенем/циластатин используют при лечении многих инфекций (Егоп et al., 1983), в том числе инфекций мочевых путей и органов брюшной полости, кожи и мягких тканей, костей и суставов, пневмонии, бронхита и гинекологических инфекций. Препарат высокоэффективен при больничных инфекциях, вызванных устойчивыми к цефалоспоринам микроорганизмами (например, Citrobacter freundii и Enterobac-ter spp.). Имипенем/циластатин целесообразно назначать для эмпирической терапии тяжелых больничных инфекций у больных, которым недавно вводили другие р-лактамные антибиотики, — у таких больных высок риск устойчивости возбудителя к пенициллинам и цефалоспоринам. Имипенем/циластатин нельзя использовать для монотерапии инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, так как во время лечения часто появляются устойчивые к имипенему штаммы.

Меропенем — диметиламинокарбамоилпирролидиновое производное тиенамицина — не разрушается почечной дипептидазой, и его можно назначать без циластатина. Побочные эффекты те же, что у имипенема/циластатина, но меропенем реже вызывает эпилептические припадки (1,5 и 0,5% соответственно). Активность обоих препаратов in vitro примерно одинакова. Меропенем активен в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к имипенему, но уступает ему по действию на грамположительные кокки. Меропенем показан в тех же случаях, что и имипенем/циластатин.

Азтреонам — это моноциклический β-лактамный препарат (из группы монобактамов), выделенный из культуры Chromobacterium violaceum (Sykes et al., 1981). Его структурная формула следующая:

Азтреонам взаимодействует с пенициллинсвязывающими белками чувствительных микроорганизмов, в результате последние принимают нитевидную форму. Препарат устойчив к р-лактамазам большинства грамотрицательных бактерий.

По антимикробной активности азтреонам отличается от других β-лактамных антибиотиков, скорее напоминая аминогликозиды. Грамположительные и анаэробные бактерии к нему устойчивы. Тем не менее азтреонам высокоактивен в отношении энтеробактерий и Pseudomonas aeruginosa, a in vitro обладает бактерицидным действием на Haemophilus influenzae и гонококки.

Азтреонам назначают в/м или в/в. При в/м введении 1 г препарата максимальная сывороточная концентрация достигает 50 мкг/мл. Т 1/2 равен 1,7 ч, большая часть препарата в неизмененном виде выводится с мочой. У больных с отсутствующими или нефункционирующими почками Т1/2 возрастает до 6 ч.

Азтреонам обычно хорошо переносится. Интересно, что перекрестных аллергических реакций на пенициллины и цефалоспорины, с одной стороны, и на азтреонам, с другой, не наблюдается (Saxon et al., 1984).

При тяжелых инфекциях азтреонам назначают по 2 г в/в 3—4 раза в сутки. Больным с почечной недостаточностью дозу уменьшают. Препарат с успехом применяют при различных инфекциях. Замечательное свойство азтреонама — отсутствие перекрестных аллергических реакций с другими β-лактамными антибиотиками. Поэтому его используют для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, у больных с аллергией к пенициллинам и цефалоспоринам.

Читайте также: