Классификация ахондрогенеза плода. Диагностика ахондрогенеза

Обновлено: 09.06.2024

Ахондрогенез так же, как и танатофорная дисплазия, является заболеванием скелета, которое по Международной классификации скелетных дисплазий относится клетальным остеохондродисплазиям. В морфологической основе этого заболевания лежит нарушение продукции хряща хондроцитами, что приводит к нарушению оссификации.

По встречаемости среди всех ВПР ОДС ахондрогенез стоит на II месте после танатофорной дисплазии (0,23:10 000).
Основными признаками ахондрогенеза являются выраженное укорочение трубчатых костей по типу микромелии, их утолщение, макроцефалия и укорочение туловища. Главное отличие ахондрогенеза от рассмотренной выше танатофорной дисплазии состоит в нарушении оссификации позвоночника.

Известно, что ядра окостенения тел позвонков появляются сначала в поясничном и грудном отделах, затем оссификация быстро распространяется вверх по позвоночнику и несколько медленнее-вниз к крестцу и копчику. К середине II триместра (но не ранее 16 нед) во всем позвоночнике должны сформироваться центры оссификации. При ахондрогенезе оссификация нарушается преимущественно в позвоночнике.

По клиническим, радиологическим и гистологическим особенностям выделяют два типа ахондрогенеза. Первый тип характеризуется отсутствием центров оссификации позвоночника, нарушением оссификации костей свода черепа и наличием множественных переломов ребер. Грудная клетка в большинстве случаев уменьшена в размерах. При втором типе нарушение окостенения костей свода черепа и позвоночника, как правило, менее выражено, переломы ребер отсутствуют. Грудная клетка может быть уменьшена в размерах.

Международная рабочая группа по врожденным заболеваниям скелета, исходя из рентгенологических и гистопатологических изменений, дополнительно разделила I тип ахондрогенеза на формы IA и IB, отнеся первую к перинатальным спондилодисплазиям, а вторую - к диастрофическим дисплазиям. Ахондрогенез II типа, согласно этой классификации, был отнесен к коллагенопатиям II типа.

В настоящее время установлено, что причиной ахондрогенеза являются генетические изменения. Ахондрогенез I типа - это аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее в результате мутации гена DTDST (diastrophic dysplasia), расположенного на длинном плече хромосомы 5. Тип II возникает в результате спорадических доминантных мутаций гена СOL2А1 тип II (type II procollagen gene) в хромосоме 12. Мутация становится причиной возникновения метаболического дефекта, приводящего к нарушению образования коллагена II типа хондроцитами.

Все главные признаки ахондрогенеза могут быть выявлены с помощью эхографии во II триместре беременности. Подозрение на эту патологию должно возникать у врача при обнаружении макроцефалии в сочетании с микромелией и нарушением оссификации позвоночника и черепа, однако выраженность основных изменений может быть различной, что затрудняет постановку ультразвукового диагноза.

Профессор Ph. Jeanty- один из мэтров пренатальной диагностики - считает, что пренатальная диагностика ахондрогенеза и определение его типа должны основываться на наличии или отсутствии оссификации костей свода черепа. При отсутствии оссификации черепа патология должна быть отнесена к I типу, при ее наличии -ко II типу ахондрогенеза. Одновременно он подчеркивает, что окончательно о наличии оссификации костей или ее отсутствии можно судить только после проведения постнатальной рентгенографии.

Эхография не дает ложноположительных результатов, т.е. постнатальная рентгенография всегда подтверждает отсутствие оссификации в тех случаях, когда этот диагноз был поставлен при ультразвуковом исследовании. Уровень ложноотрицательных результатов эхографии достаточно высок, поскольку далеко не во всех случаях недостаточная оссификация костей свода черепа приводит к выраженному снижению эхогенности. По мнению Ph. Jeanty, это свойство эхографии неизбежно приводит к повышению пренатальной регистрации ахондрогенеза II типа.

В качестве примера пренатальной диагностики ахондрогенеза Ph. Jeanty и S. Silva приводят описание двух типов этой патологии скелета. В первом наблюдении при ультразвуковом исследовании плода в 21 нед были обнаружены отсутствие оссификации костей черепа, выраженное укорочение трубчатых костей по типу микромелии (длина бедренной кости - 13 мм), гипоплазия грудной клетки с компрессией легких. На основании полученных данных был установлен диагноз ахондрогенеза I типа. Беременность прервана по медицинским показаниям.

При рентгеновском исследовании абортуса была подтверждена сниженная минерализация позвоночника и костей черепа. При патологоанатомическом исследовании выявлены характерные изменения костей конечностей. Во втором наблюдении был диагностирован ахондрогенез II типа. При ультразвуковом исследовании плода в 21 нед были обнаружены сниженная оссификация позвоночника, нормальная оссификация костей черепа, выраженное укорочение костей конечностей (длина бедренных и плечевых костей - 10 мм), гипоплазия грудной клетки и легких. Беременность прервана по медицинским показаниям. При рентгеновском исследовании абортуса и гистологическом изучении ткани бедренных костей подтвержден диагноз ахондрогенеза II типа.

Ахондрогенез нередко сопровождается патологией других органов и систем. Описаны его сочетания с гидроцефалией, синдромом Денди -Уокера, кистознои гигромои, расщелиной лица, пороками сердца, атрезией ануса, аномалиями мочевыделительной системы.

Так же, как и при танатофорной дисплазии, при подозрении на ахондрогенез дифференциальный диагноз следует проводить со всеми скелетными дисплазиями, сопровождающимися укорочением конечностей, однако ведущим ультразвуковым симптомом остается изменение эхогенности костей. Кроме того, необходимо помнить, что ахондрогенез - это патология, при которой укорочение трубчатых костей достигает максимальной выраженности. Тем не менее Е. Косакос и A. Kiris описали случай диагностики ахондрогенеза II типа в сроке 29 нед беременности при нормальной длине трубчатых костей. Подозрение на патологию у плода возникло при изучении позвоночника, когда не были найдены типичные центры оссификации.
Диагноз был подтвержден при рентгенологическом исследовании после прерывания беременности по медицинским показаниям.

Классификация ахондрогенеза плода. Диагностика ахондрогенеза

С.В. Whitley и R.J. Gorlin предложили новую классификацию, подразделяющую ахондрогенез на четыре типа, однако она пока не получила широкого распространения.
Ахондрогенез 1А типа (Houston-Harris) характеризуется микромелией, отсутствием оссификаци тел позвонков, но с оссификацией их дужек в шейном и верхнегрудном отделах, а также короткими ребрами с многочисленными переломами.

Имеется деминерализация костей свода черепа. При IB типе (Fraccaro), который наследуется аутосомно-рецессивно и обусловлен мутацией гена DTDS, свод черепа оссифицирован и не обнаруживается переломов ребер.

Диагноз ахондрогенеза при ультразвуковом обследовании в пренатальном периоде может быть заподозрен при выявлении микромелии, отсутствии оссификации тел позвонков, увеличении размеров свода черепа и различной степени оссификации его костей.

При эхографическом обследовании большинства пораженных плодов обычно не обнаруживается признаков скопления жидкости в различных полостях тела и подкожно-жировой клетчатке. По всей вероятности, отечный вид новорожденных и плодов при этой патологии обусловлен относительной избыточностью объема мягких тканей по сравнению с недостаточно развитым скелетом.

Ахондрогенез IA и IB типа наследуется аутосомнорецессивно, а большинство случаев ахондрогенеза II типа и гипохондрогенеза регистрируется спорадически (при возникновении аутосомно-доминантной мутации de novo). Только некоторые тяжелые формы ахондрогенеза II типа имеют аутосомно-рецессивный характер наследования.

С момента обнаружения основного дефекта, обусловливающего развитие ахондрогенеза IB типа, стала возможна его диагностика с помощью молекулярно-генетических методов. Различие между ахондрогенезом IB типа (при котором имеется 25% риск повторного рождения ребенка с той же патологией) и большинством случаев аутосомно-доминантного ахондрогенеза II типа, который характеризуется низким риском, поскольку вызывается вновь появляющейся мутацией, имеет важное значение для определения прогноза при генетическом консультировании.

В настоящее время семейные пары, имеющие риск в отношении возникновения у плода ахондрогенеза IB типа, получили преимущества благодаря возможности выполнения молекулярно-генетической диагностики этого заболевания при исследовании материала, полученного при биопсии ворсин хориона.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ахондрогенез - группа наследственных заболеваний, относящихся к классу тяжелых скелетных дисплазий, часто приводящих к антенатальной смерти или летальному исходу в раннем возрасте. Основным проявлением этих патологий является резкое нарушение процессов окостенения, которое внешне проявляется укорочением конечностей, недоразвитием ребер, грудной клетки, позвоночника. Диагностика производится на основании рентгенологических данных, а также генетических исследований - поиска мутаций в ассоциированных с ахондрогенезом генах. Специфическое лечение отсутствует, возможна только поддерживающая терапия и реанимационные мероприятия.

Общие сведения

Ахондрогенез - несколько генетических заболеваний, которые характеризуются недоразвитием костных и хрящевых элементов скелета. Термин «ахондрогенез» был предложен в 1952 году итальянским врачом Марко Фраккаро, в его честь названа одна из форм этой патологии. На основании рентгенологических данных в настоящее время выделяют три типа ахондрогенеза (1а, 1b, 2), которые характеризуются разным способом наследования и имеют разницу в клиническом течении. Методами генетики было выяснено, что каждой форме ахондрогенеза соответствует мутация определенного гена - указанные гены кодируют белки, напрямую участвующие в процессах окостенения и формирования хрящевой и костной тканей. Заболевание с равной долей вероятности поражает как мальчиков, так и девочек, встречаемость определена только для ахондрогенеза типа 2 и составляет примерно 1:50000 новорожденных. Механизм наследования как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный, однако, учитывая тяжесть ахондрогенеза и тот факт, что большинство больных не доживает до репродуктивного возраста, большую роль в развитии заболевания играют спонтанные соматические мутации. Всего достоверно описано около 100 случаев патологии.

Причины ахондрогенеза

Нарушения образования элементов скелета при ахондрогенезе обусловлены мутациями генов, которые кодируют протеины, участвующие в процессах формирования соединительных тканей. Так, причиной ахондрогенеза 1а типа (синдром Хьюстона-Харриса) являются нарушения в структуре гена TRIP1, локализованного в 17-й хромосоме - он кодирует белок 210, ассоциированный с комплексом Гольджи и бета-рецепторами к тиреоидным гормонам. Мутация такого типа наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, то есть у здоровых родителей-гетерозигот с вероятностью 25% может родиться больной ахондрогенезом ребенок. Дефекты в структуре белка 210, обусловленные мутацией, ведут к многочисленным нарушениям формирования не только скелета, но и сердца, и легких, что наиболее часто становится причиной смерти ребенка вскоре после рождения.

Ахондрогенез 1b типа (синдром Фраккаро) вызван мутацией гена SLC26A2, локализованного на 5-й хромосоме. Он кодирует белок-переносчик сульфат-ионов, который принимает непосредственное участие в сульфонировании протеогликанов соединительных тканей, в основном хрящей. Нарушения этого процесса по причине дефекта переносчика приводят к замедлению формирования межклеточного матрикса в хрящевой ткани, а также останавливают образование эндохондральных костей, что и приводит к ахондрогенезу. В неонатологии существуют и другие наследственные дисплазии, обусловленные мутацией гена SLC26A2 - в частности, ателостеогенез. Мутации этого гена, приводящие к ахондрогенезу, наследуются по аутосомно-рецессивному механизму.

Ахондрогенез 2 типа (синдром Лангера-Салдино) является наиболее часто встречающейся патологией из этой группы. Он обусловлен мутацией гена COL2A1, расположенного на 12-й хромосоме, он кодирует белок коллаген 2-го типа класса альфа-1. Этот протеин является структурным элементом хрящевой и костной тканей, поэтому дефекты в его структуре делают невозможным нормальное формирование скелета и ведут к ахондрогенезу. Мутации гена COL2A1 могут наследоваться по аутосомно-доминантному механизму, но наибольшую роль в возникновении ахондрогенеза 2 типа играют спонтанные мутации de novo. Данная разновидность считается наиболее легкой формой скелетной дисплазии и по наблюдениям неонатологов характеризуется большей продолжительностью жизни, нежели при других вариантах ахондрогенеза.

Классификация ахондрогенеза

В настоящий момент выделяют три клинические формы ахондрогенеза, при этом тип 1 (синдром Паренти-Фраккаро) разделяют на две разновидности - 1а и 1b.

Ахондрогенез тип 1a - обусловлен мутацией гена TRIP1, локализованного на 17-й хромосоме, наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Это заболевание имеет такие особенности, как переломы ребер, наличие шипообразных отростков у проксимального метафиза бедренных костей и частое недоразвитие внутренних органов, главным образом сердца и легких.

Ахондрогенез тип 1b - вызван мутацией гена SLC26A2, расположенного на 5-й хромосоме, также наследуется по аутосомно-рецессивному принципу. При этой форме патологии целостность грудной клетки, как правило, сохранена, шипообразные отростки при рентгеновском исследовании обнаруживаются у дистальных метафизов бедренных костей. При гистологическом исследовании хрящей выявляется снижение объема межклеточного матрикса при обилии коллагеновых волокон.

Ахондрогенез тип 2 - обусловлен мутацией гена COL2A1, расположенного на 12-й хромосоме, механизм наследования - аутосомно-доминантный, однако большую роль играют спонтанные соматические мутации. Рентгенологическими особенностями этой формы заболевания является резкое снижение оссификации позвоночника и крестцовой кости.

Данные о выявлении 3-го и 4-го типа ахондрогенеза на сегодняшний день являются предметом научных споров. Врачи-генетики в настоящее время не подтвердили открытия мутаций новых генов, которые бы вызывали такие нарушения.

Симптомы ахондрогенеза

Основными проявлениями ахондрогенеза являются тяжелейшие скелетные нарушения, имеющие характер дисплазии, часто сопровождающиеся другими аномалиями развития. Наблюдаются укорочения конечностей относительно тела вплоть до почти полного их недоразвития. Размер головы у больных ахондрогенезом увеличен, часто наблюдается гидроцефалия, лицо плоское, переносица запавшая. Живот нередко вздут, грудная клетка уменьшена.

Достаточно частым явлением при ахондрогенезе является микрогнатия - недоразвитие нижней челюсти. Из-за нарушений строения грудной клетки, а также по причине аномалий развития легких и сердца (особенно при типе 1а) возникает дыхательная и сердечная недостаточность, которая во многих случаях и служит причиной смерти больного.

Среди других пороков развития при ахондрогенезе часто выявляют расщелину мягкого и твердого неба, деформации ушных хрящей, помутнение роговицы. Если ребенок рождается живым, то длительность его жизни составляет от нескольких часов до нескольких месяцев, после чего наступает летальный исход из-за многочисленных аномалий развития.

Диагностика ахондрогенеза

Постановка диагноза «ахондрогенез» основывается на оценке настоящего статуса пациента, рентгенологических данных, генетических исследований и изучении наследственного анамнеза и гистологического строения хрящей. На рентгенограммах костей обнаруживается укорочение длинных трубчатых костей, нарушения окостенения позвоночного столба, ребер, часто выявляют патологические переломы последних (особенно при ахондрогенезе тип 1а). Снижение оссификации также наблюдается в тазовых костях и на крестце. На метафизах бедренных костей при ахондрогенезе обнаруживаются шипообразные отростки.

В случае ахондрогенеза тип 1а при гистологическом изучении хрящей выявляется сохранение межклеточного матрикса, хондроциты имеют большое количество включений в виде вакуолей. При типе 1b напротив, наблюдается резкое снижение объема межклеточного вещества, при этом наблюдается большое количество коллагеновых волокон, которые нередко окружают хондроциты в виде плотного кокона. Гистологическая картина при ахондрогенезе типа 2 может быть довольно разнообразной - от полного отсутствия волокон в матриксе до картины, сходной с заболеванием типа 1b.

Генетическая диагностика ахондрогенеза производится путем секвенирования генов COL2A1 и SLC26A2 с целью выявления мутаций. В отношении гена SLC26A2 возможна также диагностика носительства у здоровых гетерозигот. Изучение наследственного анамнеза оправдано только в отношении ахондрогенеза типов 1а и 1b, имеющих аутосомно-рецессивный механизм наследования. Тип 2 в подавляющем большинстве случаев возникает по причине мутации de novo, поэтому поиск аналогичных нарушений у родственников не имеет смысла. Также возможна пренатальная диагностика ахондрогенеза при помощи ультразвуковых исследований и генетического анализа - забор материала производят методом амниоцентеза.

Лечение и прогноз ахондрогенеза

Специфического лечения ахондрогенеза в настоящий момент не существует, возможна только поддерживающая терапия. Она сводится к реанимационным мероприятиям, поддержке дыхания и кровообращения больного. Прогноз крайне неблагоприятный, если ребенок родился живым, то время его жизни составляет от нескольких часов до нескольких месяцев. Смерть в большинстве случаев наступает из-за дыхательной недостаточности, вызванной аномалией строения грудной клетки и ассоциированных с ахондрогенезом пороками внутренних органов.

Читайте также: