Нежелательные кардиоваскулярные явления при лечении

Обновлено: 18.05.2024

Остановимся подробнее на наиболее интересных докладах ее участников.

Главный научный сотрудник, зав. кардиологическим отделением МНИОИ им. Герцена Потиевская Вера Исааковна подняла тему повышенных рисков для онкологических пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в период пандемии коронавируса. Спикер рассказала об определении кардиотоксичности, о сферах и направлениях этого междисциплинарного направления. Отдельно была затронута тема осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы при лечении онкологических процессов препаратами различных групп. Вера Исааковна в подробностях рассказала о конкретных примерах токсического воздействия таких препаратов, обратимых и необратимых изменениях миокарда, которые они вызывают. Напомнила коллегам о введении в практику рекомендаций Европейского общества медицинских онкологов (ESMO 2020) о ведении онкологических пациентов с рисками развития кардиотоксичности.

Лариса Владимировна Болотина, заведующая отделением химиотерапии МНИОИ им. Герцена, представила доклад на тему нежелательных кардиоваскулярных явлений при терапии онкологических больных. Спикер указала на существование большого списка препаратов для противоопухолевой терапии, провоцирующих кардиотоксичность. Среди них таргетные препараты, цистостатики и даже современные препараты для иммунотерапии. По словам Ларисы Владимировны, хотя статистика год от года и показывает снижение проявлений кардиотоксичности у онкологических пациентов, но риски их развития в процессе противоопухолевого лечения остаются и в настоящий момент. Как и предыдущий докладчик, Лариса Владимировна напомнила о рекомендациях ESMO 2020 и важности ведения пациентов с большими рисками кардиотоксичности совместно кардиологом и онкологом.

Мария Георгиевна Полтавская, профессор кафедры кардиологии Первый МГМУ имени И.М. Сеченова, поделилась с участниками конференции кратким экскурсом в проблему влияния лучевой терапии на сердце. Она указала на высокий риск развития хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, поражения сердечных клапанов после применения лучевой терапии на область сердца. Отдельно Мария Георгиевна остановилась на механизмах развития поражений сердечных структур при лучевом воздействии, указала на снижение рисков развития острых и хронических лучевых перикардитов, поражений клапанов, радиационно-индуцированной кардиомиопатии при применении современных методик облучения. По словам докладчика, эта проблема не снята окончательно и зачастую заболевания сердечно-сосудистой системы, вызванные лучевой терапией, очень трудно диагностировать и лечить.

Давид Петрович Дундуа, руководитель кардиологического центра ФНКЦ ФМБА России, представил доклад о рисках тромбоэмболических осложнений у онкологических пациентов. Докладчик указал на причины развития таких осложнений, многие из которых обусловлены особенностями течения онкологических процессов. Давидом Петровичем была приведена статистика, показывающая разницу в смертности между пациентами с тромбозом без злокачественных новообразований и пациентами с тромбозом, чей анамнез отягощен онкологическим заболеванием, в 30 раз.

Отдельно докладчик остановился на деталях применения стандартных схем современных парентеральных и пероральных ОАК, приводя данные об их эффективности, подтвержденные исследованиями. Особые указания в докладе были сделаны относительно совместимости и коррекции лечебных и профилактических доз ОАК для онкологических пациентов, получающих терапию по поводу COVID-19.

Статус международного мероприятия конференции придало выступление заведующего отделением интенсивной кардиотерапии больницы Бейлинсон (Израиль), Зазы Якобишвили. В своем выступлении, касающемся роли кардиоонколога в ведении пациентов с раком простаты, профессор Якобишвили указал на взаимосвязь скрининга ПСА со статистикой смертности пациентов с раком предстательной железы. Спикер отметил, что далеко не всегда причиной смерти таких больных является сам рак, в ряде случае на первое место выходят именно кардиоваскулярные осложнения.

Важным моментом в докладе стало указание на то, что наибольшее количество случаев развития кардиоваскулярных изменений наблюдается после лечения LHRH-агонистами. В случае применения LHRH-антагонистов риски развития негативных сердечно-сосудистых явлений у пациентов с раком простаты достоверно меньше. Причем эти данные подтверждены современными рандомизированными исследованиями.

Заканчивая доклад, профессор Якобишвили указал на важность командной работы урологов, кардиологов и онкологов при ведении пациентов с раком предстательной железы, которым назначается андроген-депривационная терапия.

Вера Исааковна Потиевская закончила конференцию докладом на тему профилактики терапии аритмий у онкологических больных. В ходе доклада она коснулась этиологии аритмий, возникающих при лечении онкологических заболеваний, видах таких аритмий и препаратах, которые часто приводят к развитию нежелательных сердечно-сосудистых явлений. Спикером были даны рекомендации по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий, даны оценки рисков тромбоэмболических и геморрагических осложнений. Коснулась Вера Исааковна и вопросов назначения антикоагулянтной терапии при раке, а также практического применения препаратов фосфокреатина.

Нежелательные кардиоваскулярные явления при лечении

КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ: РИСКИ И ПРОФИЛАКТИКА

Внедрение новых методов лечения онкологических заболеваний, использование таргетной, лучевой и химиотерапии существенно продлевают жизнь пациентов. Однако нередко противораковое лечение сопровождается нежелательными явлениями, отражающимися в том числе и на функциях сердечно‑сосудистой системы. В этом случае для предотвращения фатальных событий приходится пересматривать схему лечения либо отменять эффективные противоонкологические препараты. Выбор стратегии ведения пациента может быть облегчен при взвешенной оценке преимуществ и рисков той или иной терапии. Именно этой проблеме был посвящен семинар «Кардиоонкология», прошедший в рамках цикла «Московская школа кардиологов». Модератором мероприятия стала главный внештатный специалист кардиолог ДЗМ, профессор, д.м.н. Елена Юрьевна Васильева.

ПРЕДДИАБЕТ. ЗОНА ОСОБОГО РИСКА

За последние 10 лет число онкологических пациентов в России выросло почти вдвое и приблизилось к 4 млн человек. При этом летальность от злокачественных патологий за те же 10 лет снизилась с 29,9 до 22,3%. Это, по словам заведующего кафедрой госпитальной терапии № 1 и проректора по региональному развитию МГМСУ им. А.И. Евдокимова, профессора, д.м.н. Ю.А. Васюка, свидетельствует об улучшении диагностических и терапевтических алгоритмов. Но, как отметил профессор, в этой «бочке меда» заложена «большая ложка дегтя». Все современные эффективные противоопухолевые и таргетные препараты обладают кардиотоксичностью (рис. 1, табл. 1). Они негативно воздействуют на тань миокарда и сосуды, вызывая фиброз кардиомиоцитов, дисфункцию эндотелия, спазм сосудов и как следствие развитие нарушений ритма сердца, хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, тромбоэмболии т. д.

Ю.А. Васюк привел данные нескольких исследований, продемонстрировавших в структуре летальности от онкопатологий немалую долю смертей от неонкологических заболеваний. В среднем каждый пятый погибший онкологический пациент, находившийся на противораковой терапии, умер от кардиоваскулярных событий.

Наибольшая часть осложнений приходится на дисфункцию левого желудочка с развитием хронической сердечной недостаточности, артериальную гипертензию, тромбозы, нарушения ритма сердца. Поэтому, назначая лечение онкологическому пациенту, команда врачей должна оценить риск таких нежелательных явлений. Во внимание следует принимать не только механизм действия препарата, его дозы, способ введения и комбинации, но и индивидуальные особенности пациента – его возраст, пол, семейный анамнез, коморбидность, в частности наличие сахарного диабета. Американской клиникой Mayo была предложена шкала оценки риска кардиотоксичности противоопухолевой терапии. (табл. 2).

МОНИТОРИНГ И ПРАВИЛЬНЫЙ ВЫБОР МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ

Предотвратить серьезные кардиоваскулярные события можно только тщательно мониторируя состояние пациентов. Американские и европейские кардиологи разработали алгоритм диагностики кардиотоксичности по эхокардиографии. При этом кардиотоксичность подразумевает уменьшение фракции выброса левого желудочка на 10% от исходного уровня или при уровне ниже 50%. Использование глобальной продольной деформации также увеличивает чувствительность метода в диагностике кардиотоксичности (>12 отн. % от исходного). При таких показателях следует внимательно взвесить риск и пользу от проводимой терапии.

Более подробно о возможных методах оценки кардиотоксичности рассказала М.Г. Полтавская. Она отметила, что в диагностике дисфункции левого желудочка могут помочь такие методы визуализации, как радионуклидная ангиография, МРТ, однако гораздо более экономичным вариантом является лабораторное определение тропонина I в динамике. Этот белок служит наиболее ранним негативным предиктором, поскольку его уровень повышается задолго до снижения фракции выброса левого желудочка или снижения глобиальной продольной деформации. Как отметила М.Г. Полтавская, в тех случаях, когда за время проведения курса химиотерапии уровень тропонина I ни разу не повысился, можно говорить о невысоком риске развития сердечно‑сосудистых событий в дальнейшем. И наоборот, при повышенном уровне тропонина I, особенно если он не снижается в течение месяца после лечения, пациентам в обязательном порядке необходима кардиопротективная терапия Тем более если наряду с повышенным уровнем тропонина I отмечается также повышение уровня натрийуретического пептида.

Еще один важный вопрос: как часто следует оценивать функцию сердца при проведении онкологического лечения? Как отметил Ю.А. Васюк, ответ на этот вопрос содержится в рекомендациях Американского общества онкологов, где интенсивность мониторинга определяется степенью риска кардиотоксичности. При очень высоком и высоком риске эхокардиографию с оценкой деформации левого желудочка следует назначать перед и после каждого курса терапии, через 3, 6 и 12 месяцев после лечения, а затем один раз в год пожизненно.

Карфилзомиб-ассоциированные побочные эффекты, результаты систематического обзора и мета-анализа

Карфилзомиб - препарат, используемый для лечения множественной миеломы, может вызывать жизнеугрожающие сердечно-сосудистые побочные эффекты.

Представляем Вашему вниманию первый систематически обор и мета-анализ, выполненный для оценки сердечно-сосудистой безопасности препарата.

Методы

Исследователи провели анализ медицинских баз данных PubMed, EMBASE, Web of Science и clinicaltrials.gov с целью поиска клинических исследований 1-3 фазы.

Основной конечной точкой являлась частота сердечно-сосудистых событий (сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, ишемия и аритмия). Ученые также оценивали степень тяжести нежелательных явлений.

Результаты

Исследователи отобрали 514 исследований, из которых 24 вошли в финальный анализ (2594 пациента с множественной миеломой).

Общее число нежелательных явлений составило 617 (18,1%), из которых 274 (8,2%) расценивались как побочные эффекты 3 и более степени тяжести.
Применение карфилзомиба в дозе 45 мг/м2 и более было ассоциировано с более выраженной тяжестью побочных эффектов.
Показано, что указание в анамнезе не предшествующую терапию и конкурентное применение препаратов для лечения множественной миеломы не были ассоциированы с частотой кардиоваскулярных нежелательных явлений.
Анализ рандомизированных исследований показал, что относительный риск развития побочных эффектов любой степени тяжести составил 1,8, а риск нежелательных явлений 3 и большей степени - 2,2.

Заключение

Применение карфилзомиба ассоциировано с достоверным повышением частоты сердечно-сосудистых побочных эффектов, при этом риск носит дозозависимый эффект.

Источник: Adam J. Waxman, Suparna Clasen, Wei-Ting Hwang, et al. JAMA Oncol. Published online December 28, 2017.

Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия

Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.

Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.

Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.

Клинико-лабораторное обоснование применения симвастатина для профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей полихимио

Показано, что симвастатин способен нивелировать основной патогенетический фактор ишемических повреждений миокарда – дислипидемию, обусловленную антрациклинсодержащей полихимиотерапии рака молочной железы и может применяться в качестве терапии сопровождени

Clinic and laboratory bases for simvastatin use for cardiovascular injuries prevention conditioned by anthracycline-containing polychemotherapy of breast cancer

Simvastatin was stated to be able to grade main pathogenic factor of ischemic myocardium injuries- dyslipydemy conditioned by anthracycline-containing polychemotherapy of breast cancer, and can be used as accompanying therapy.

Наиболее важной и обширной по числу применения в онкологии является группа антрациклиновых антибиотиков, одним из представителей которых является доксорубицин. Его востребованность в противоопухолевой химиотерапии объясняется чрезвычайно широким спектром чувствительных к нему новообразований, а также высокой эффективностью при раке молочной железы — одной из наиболее распространенных опухолей [1, 2]. Однако уже на первых этапах клинического применения доксорубицина была отмечена необходимость ограничивать его суммарную дозу из-за риска возникновения тяжелой кардиомиопатии, практически не поддающейся терапии [3, 4]. Впервые о кардиотоксичности доксорубицина сообщили в 1973 г. Е. Lefrak и соавт. [2, 7].

Патогенез антрациклиновой кардиотоксичности сложен и обусловлен многими факторами: прямое повреждающее действие на кардиомиоциты (апоптоз); некроз клеток миокарда вследствие оксидативного стресса; нарушение внутриклеточного обмена ионов кальция. Перечисленные нарушения приводят к развитию неишемической кардиомиопатии, которая является превалирующей в структуре антрациклиновой сердечной патологии [5]. Антрациклины также способны провоцировать ишемию миокарда, вызывая спазм коронарных сосудов [6], эндотелиальную дисфункцию [7, 8], системное воспаление [9], гиперлипидемию [5, 8].

Учитывая то, что кардиотоксичность является основным лимитирующим фактором использования антрациклинов, во всем мире активно изучаются возможности профилактики этого нежелательного явления [7, 4, 10, 11].

Одними из потенциально активных агентов для профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей ПХТ, являются ингибиторы фермента гидрокси-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-Ко-А-редуктазы) — статины. Гипохолестеринемический эффект статинов нивелирует способность антрациклинсодержащей ПХТ увеличивать концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке крови [8, 13]. Плейотропные эффекты статинов (в частности, симвастатина), такие как антиишемический, антитромботический (снижение агрегации тромбоцитов, тромбогенности крови, повышение фибринолиза), сосудорасширяющий, сохранение (восстановление) барьерной функции эндотелия, подавление выработки эндотелинов, способны предотвратить ишемические повреждения миокарда [14]. Также в экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что симвастатин обладает мембраностабилизирующим, противовоспалительным и антиоксидантным эффектами, которые могут превентивно влиять на кардиотоксическое действие цитостатиков неишемического характера [9, 15]. Флувастатин и ловастатин положительно оценивались в экспериментальных и клинических исследованиях с точки зрения профилактики нежелательных явлений (в первую очередь кардиоваскулярных) противораковой терапии [16, 17].

В связи с этим нами была оценена способность симвастатина нивелировать нежелательные явления антрациклинсодержащей полихимиотерапии рака молочной железы по схеме CAF.

Цель исследования: оценить эффективность и безопасность использования симвастатина для профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей полихимиотерапей рака молочной железы.

Проведено обследование до начала и после окончания ПХТ (в среднем через 21,2 ± 7,4 дня после введения последней дозы препарата): исследование липидного спектра крови, лабораторные показатели функции печени, почек, сердца и эндотелия сосудов, допплер-эхокардиография с использованием тканевого импульсно-волнового допплеровского исследования в двухмерном режиме на аппарате ARTIDA, ультразвуковое исследование эндотелиальной функции сосудов на аппарате VIVID-4, электрокардиография (ЭКГ), холтеровское ЭКГ-мониторирование (ХМ ЭКГ) на аппарате Medilog Excel 3FD.

Обработку полученных результатов выполняли с помощью программы Statistica 6. Количественные признаки описаны медианой (V_0,5), интерквартильным размахом: 25-й (V_0,25) и 75-й процентили (V_0,75), а также средним значением (M) + стандартное отклонение (s). При сравнении двух зависимых групп по одному признаку использовались критерии Мак-Немара, Вилкоксона (W) и t-критерий Стьюдента (t). При сравнении двух независимых групп по одному признаку использовались критерии Манна–Уитни (U), двусторонний критерий Фишера (F) и t-критерий Стьюдента. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывался достигнутый уровень значимости (p), критический уровень значимости принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение. Динамика показателей липидного спектра крови на фоне антрациклинсодержащей ПХТ без и с использованием симвастатина представлена в табл. 1.

Полученные данные подтверждают мнение [5, 8] об атерогенном эффекте антрациклинсодержащей химиотерапии. У пациенток контрольной группы после 6 курсов ПХТ статистически значимо повысились уровни общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов и снизился уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). В группе пациенток, получавших симвастатин, уровни общего ХС и ХС ЛПНП снизились за счет гиполипидемического эффекта препарата, уровень липопротеидов высокой плотности не изменился.

Таким образом, симвастатин способен нивелировать основной патогенетический фактор ишемических повреждений миокарда — дислипидемию, обусловленную антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ.

С целью оценки влияния симвастатина на сердечно-сосудистую систему в условиях антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ нами проведен сравнительный анализ частоты кардиоваскулярных повреждений в группах контроля и симвастатина.

При анализе жалоб со стороны сердечно-сосудистой системы выявлены статистически значимые различия между частотой регистрации сердцебиения до и после ПХТ в группе контроля, что косвенно подтверждает специфичность указанной жалобы для повреждения сердца, обусловленного ПХТ РМЖ. Частота регистрации кардиалгий в ходе ПХТ не различалась (табл. 2).

При сравнении двух групп на фоне приема симвастатина пациентки статистически значимо реже жаловались на сердцебиение.

При объективизации симптома сердцебиения с помощью ЭКГ и ХМ ЭКГ статистически значимых различий частоты регистрации синусовой тахикардии внутри групп (В/С 3,20; р = 0,074) и между группами не выявлено (F, р = 0,660). В то же время жалобы пациентов группы контроля на сердцебиение ассоциировались с увеличением количества экстрасистолий по данным ХМ ЭКГ (В/С 10,56; р = 0,001). Однако частота этих нарушений ритма сердца в обеих группах после ПХТ статистически значимо не различалась (F, р = 0,050).

Влияния симвастатина на уровень артериального давления в ходе ПХТ не выявлено (F, р = 0,730).

Данные, полученные при инструментальном обследовании пациенток, представлены на рис.

В группе контроля на фоне ПХТ статистически значимо изменились значения показателей диастолической функции сердца по данным стандартной и тканевой допплерэхокардиографии: снизились значения пиков Е (максимальной скорости раннего диастолического наполнения) митрального потока (Пик Е), левого желудочка (Пик Елж), межжелудочковой перегородки (Пик Емжп); возросли значения пиков А (максимальной скорости позднего диастолического наполнения) левого желудочка (Пик Алж), правого желудочка (Пик Апж), межжелудочковой перегородки (Пик Амжп). Кроме того, в ходе ПХТ статистически значимо снизился процент эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии.

В группе симвастатина статистически значимо изменились показатели диастолической функции только по данным тканевой допплерэхокардиографии: снизились значения пика Елж; увеличились пики Амжп и Апж. При этом в группе симвастатина ультразвуковые показатели эндотелиальной функции в ходе ПХТ практически не изменились, но статистически значимо отличались от группы контроля после курса цитостатической терапии.

Таким образом, ПХТ вызывает развитие диастолической дисфункции миокарда, выявляемой как при проведении стандартной, так и тканевой допплер-эхокардиографии. Кроме того, полученные результаты могут свидетельствовать о наличии положительного влияния симвастатина на функцию эндотелия и сократительную способность миокарда в условиях ПХТ РМЖ, что, возможно, обусловлено плейотропными свойствами симвастатина, которые развиваются в более ранние сроки, чем гиполипидемическое [14].

Также в ходе ПХТ мы проанализировали динамику ряда лабораторных показателей повреждений сердца и сосудов в обеих группах: тропонины Т и I, миоглобин, мозговой натрийуретический пропептид (NT-pro-BNP), креатинфосфокиназа и ее МВ-фракция, С-реактивный белок, эндотелин 1 (21) и микроальбуминурия (МАУ). В табл. 4 приведена динамика тестов, продемонстрировавших наибольшую чувствительность и специфичность для диагностики кардиоваскулярной токсичности в нашем исследовании.

Уровень NT-pro-BNP статистически значимо изменялся внутри каждой группы. Разницы в показателях между группами не выявлено. Однако V0,75 группы контроля в два раза превышал референсный диапазон, в то время как медианные значения уровня NT-pro-BNP в группе симвастатина находились в пределах нормы. Это косвенно подтверждает развитие патологических изменений в миокарде, обусловленных антрациклинсодержащей ПХТ.

Уровень эндотелина 1 (21) статистически достоверно повышался в группе контроля и значимо снижался в группе симвастатина при наличии разницы между группами после ПХТ. Этим подтверждается, с одной стороны, развитие дисфункции эндотелия на фоне ПХТ, с другой стороны, одно из плейотропных свойств симвастатина — способность снижать уровень эндотелина.

Мы использовали МАУ как маркер нарушения эндотелиальной функции для изучения влияния на нее ПХТ и симвастатина, поскольку схема САF не обладает нефротоксичностью, однако Доксорубицин и Циклофосфан способны вызывать повреждение эндотелия сосудов [4, 5, 8]. Полученные результаты подтверждают нарушение барьерной функции эндотелия на фоне ПХТ в группе контроля и отсутствие аналогичных изменений в группе симвастатина.

В ходе исследования оценена безопасность использования симвастатина в дополнение к ПХТ РМЖ. Частота регистрации жалоб, предъявляемых пациентами, отрицательная динамика биохимических показателей функции печени и рабдомиолиза, противоопухолевый эффект ПХТ статистически значимо не различались в обеих группах при отсутствии различий между группами. Из этого можно сделать вывод о безопасности применения симвастатина в качестве терапии сопровождения у больных РМЖ, получающих антрациклинсодержащую ПХТ.

Заключение. Настоящее исследование продемонстрировало развитие кардиотоксических эффектов ПХТ в виде эхокардиографических признаков диастолической дисфункции в сочетании с повышением биохимических маркеров повреждения миокарда, васкулотоксических эффектов ПХТ в виде снижения эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии на фоне повышения уровней эндотелина 1 (21) и МАУ.

Известные механизмы действия статинов, в частности гиполипидемический и плейотропные эффекты, явились основанием для использования симвастатина в качестве терапии сопровождения у больных РМЖ, получающих антрациклинсодержащую ПХТ.

Результаты исследования эффективности и безопасности использования симвастатина явились лабораторно-инструментальным обоснованием для применения данного препарата с целью профилактики кардиоваскулярных повреждений, обусловленных антрациклинсодержащей ПХТ РМЖ. Это может быть поводом для оценки отдаленных эффектов применения статинов в условиях специального лечения РМЖ.

Литература

И. М. Радюкова*
Г. И. Нечаева**, доктор медицинских наук, профессор
О. Ю. Кореннова**, доктор медицинских наук, профессор
В. Н. Меркулов*
И. Г. Качур*
Т. О. Латыпова*
И. В. Цыганков*

*ГБУЗ Клинический онкологический диспансер,
**ГБОУ ВПО ОмГМА Минздравсоцразвития России, Омск

Кардиотоксичность химиотерапии

Рак является серьезной проблемой здравоохранения как в России, так и в других странах мира. Так, если посмотреть данные статистики в России, мы увидим увеличение заболеваемости злокачественными новообразованиями с 427,5 тыс. человек в 2000 г. до 484,4 тыс. человек в 2013 г. Число умерших от новообразований мужчин уменьшается (2000 г. – 164 086, 2013 г. – 155 002), а у женщин имеет тенденцию к увеличению (2000 г. – 133 857, 2013 г. – 136 773). Поэтому лечение злокачественных новообразований находится в числе приоритетных задач. Одним из компонентов лечения, позволяющим снизить смертность больных, является химиотерапия, которая, в свою очередь, вызывает ряд осложнений. Большинство ассоциированных с цитостатиками видов токсичности связано с быстро пролиферирующими клеточными системами, но и клетки с ограниченной регенеративной способностью (кардиомиоциты) могут быть восприимчивыми к перманентному или преходящему воздействию химиотерапевтических агентов.

Увеличивающееся число пациентов с длительной выживаемостью, а также использование новых противоопухолевых препаратов делают проблему кардиотоксичности все более актуальной, особенно в свете первоочередного принципа медицины – primum non nocere (не навреди).

Кардиотоксичность – термин, который включает в себя различные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой, на фоне лекарственной терапии онкологических больных.

Виды кардиотоксичности

Suter и Ewer предложили классифицировать все цитостатики и таргетные препараты по виду повреждающего действия на сердечно-сосудистую систему (рис. 1).

I тип – необратимая дисфункция миокарда за счет гибели кардиомиоцитов, пример такого воздействия – антрациклины. Степень повреждения миокарда в этом случае зависит от кумулятивной дозы.
II тип – обратимая дисфункция миокардиоцитов, за счет митохондриальных и протеиновых повреждений. Наиболее характерен для трастузумаба и не зависит от кумулятивной дозы.

Рисунок 1. Описание фундаментальных различий между необратимым повреждением (тип I) и обратимой дисфункции (тип II)

Однако данная классификация не учитывает все факторы (табл. 1), способствующие развитию кардиотоксичности. Например, трастузумаб относится ко II типу, но у пациентов, имеющих сопутствующую кардиальную патологию или кардиотоксичность от антрациклинов, он может способствовать развитию повреждающего действия I типа. Обратимость таких сердечно-сосудистых осложнений, как ангиотензин–ингибитор индуцированная гипертензия и нефротоксичность, пока не изучена.

В результате действия химиотерапевтических препаратов могут развиваться различные виды повреждений сердца.

ФР кардиотоксичности для I вида	ФР кардиотоксичности для II вида
Кумулятивная доза химиопрепаратов (особенно антрациклинов)	Лечение антрациклинами в анамнезе
Комбинированная химиотерапия	Одновременная терапия антрациклинами
Лучевая терапия на средостение в анамнезе или химиолучевая терапия	Ожирение (ИМТ >25 кг / м2)
Возраст старше 65 лет	Возраст старше 50 лет
Заболевание сердца в анамнезе	Заболевание сердца в анамнезе (систолическая дисфункция или снижение ФВ ЛЖ менее 55 %)
Артериальная гипертензия	Артериальная гипертензия, требующая медикаментозной коррекции

Таблица 1. Факторы риска кардиотоксичности для I и II видов

Дисфункция сердца и СН

Дисфункция сердца и СН являются самыми серьезными осложнениями химиотерапии. Часто используемые химиотерапевтические препараты, такие как антрациклины, антиметаболиты и циклофосфамид, могут вызвать постоянное повреждение миокарда и ремоделирование сердца; ингибиторы рецепторов фактора роста эпидермиса человека 2 (HER2 / erbB2) и ангиогенеза преимущественно влияют на метаболизм сердца и сократительные белки, что приводит к временной сократительной дисфункции.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия, индуцированная химиотерапией, в настоящее время признается связанной с использованием ингибиторов ангиогенеза. Эти препараты могут ухудшить уже существующую гипертонию или привести к ее возникновению. Сложно определить истинную частоту индуцированной гипертонии, так как в исследованиях были использованы различные методы определения АГ и измерения АД. Недавний мета-анализ исследований с бевацизумабом сообщил о заболеваемости АГ более чем на 23 %. Заболеваемость АГ, связанная с сунитинибом и сорафенибом, примерно одинакова, более высокий риск имеют пациенты с уже существующей гипертонией или раком почки. Гипертония может развиться на любом этапе лечения: осложнения включают СН, протеинурию с почечной тромботической микроангиопатией, внутримозговые кровоизлияния (нередко с обратимой задней лейкоэнцефалопатией). У большинства пациентов состояние улучшается, когда лечение ингибитором ангиогенеза закончилось, но в некоторых случаях тяжелая гипертония сохраняется.

Вазоспастическая и тромбоэмболическая ишемия, связанная с химиотерапией

Среди агентов, связанных со спазмом коронарных артерий, наиболее распространены пиримидиновые аналоги 5‑фторурацила (5‑ФУ) и оральные аналоги капецитабина. Вазоспастическая стенокардия развивалась как у пациентов с предшествующей ИБС, так и у пациентов с нормальными коронарными артериями, и была связана со спазмами коронарных артерий во время лечения этими препаратами. Ишемия чаще всего возникает после второго или третьего введения этих антиметаболитов, для лечения и профилактики которой успешно использовались нитроглицерин и блокаторы кальциевых каналов. В редких случаях развивался ИМ.

Тромбоэмболические события

Пациенты со злокачественными новообразованиями находятся в состоянии гиперкоагуляции, и химиотерапия может повысить риск венозной или артериальной тромбоэмболии. Например, применение цисплатина явилось причиной венозной тромбоэмболии у 18 % пациентов; скорее всего, за этот побочный эффект «ответственны» прямой эндотелий-токсичный эффект и изменения в системе свертывания крови. Сходный риск развития артериальной тромбоэмболии наблюдался при приеме сунитиниба, сорафениба, тамоксифена. Профилактика антикоагулянтами рекомендована только пациентам высокого риска (госпитализированные, после хирургической операции, с множественной миеломой). В настоящее время проводятся исследования низкомоле кулярных гепаринов для профилактики тромбоэмболии у онкологических больных.

Аритмии и удлинение QT интервала

Аритмии, связанные с противоопухолевой терапией, как правило, преходящие и не особенно беспокоят пациентов. Обычно они обусловлены метаболически ми изменениями и разрешаются после восстановления электролитного гомеостаза. Применение антрациклинов, например, связано с наджелудочковой аритмией и желудочковой экстрасистолией во время или сразу после введения. Таксаны могут вызвать синусовую брадикардию во время лечения, но она не вызывает серьезных последствий и, как правило, ее лечение не проводится. Удлинение интервала QT связано с применением ряда противоопухолевых препаратов и может представлять серьезную проблему. Ярким примером является триоксид мышьяка, который используется для лечения лейкемии, может продлить интервал QT у 40 % пациентов и увеличить риск torsades де pontes. Наличие сопутствующих заболеваний, в том числе и электролитных нарушений, вызванных диареей, рвотой, прием других лекарств (психотропные и противорвотные средства) может дополнительно привести к удлинению интервала QT.

Важность раннего выявления кардиотоксичности

По данным Rickard J с соавт., кардиомиопатия, вызванная приемом антрациклинов, имеет худший прогноз, чем вызванная другими причинами, и имеет менее 50 % выживаемости в течение 2‑х лет, хотя, по данным других исследований, смертность ниже. В основном после манифестации симптомов СН очень трудно добиться положительного результата лечения, и прогноз
у пациента ухудшается. Раннее выявление вызванной химиотерапией кардиотоксичности дает возможность менять дозировку и / или скорость введения препарата, использовать препараты, сопоставимые по эффективности противоопухолевого лечения, но менее кардиотоксичные, применять новые комбинации лекарственных препаратов. В связи с трудностями ранней диагностики кардиотоксичности применяются и изучаются различные методы оценки функций сердца.

Методы выявления кардиотоксичности

Так как кардиотоксичность может проявляться разными формами, то для ее выявления могут подойти и самые простые распространенные методы: сбор анамнеза и жалоб, общий осмотр, измерение АД, ЭКГ. Но действие химиотерапии на сердце может начинаться незаметно, и при этом невозможно обнаружить изменения доступными методами исследования. Эндомиокардиальная биопсия считалась наиболее точным методом для установления кардиотоксичности, т. к. обеспечивает точную информацию о микроскопических изменениях в сердечной мышце. Но ряд факторов ограничивал ее доступность: инвазивный метод забора материала, небольшое число специально обученных специалистов, качество взятого материала, неоднородность повреждения миокарда. И эндомиокардиальная биопсия не стала широко использоваться, как метод ранней диагностики кардиотоксичности химиотерапии.

В настоящее время наиболее часто применяемым методом для оценки влияния на сердце химиотерапии является ЭхоКГ и больше внимания уделяют ФВ ЛЖ, хотя при измерении в обычном режиме мы видим снижение ФВ уже тогда, когда исчерпаны все компенсаторные механизмы. Кроме того, снижение ФВ ЛЖ может быть и при других заболеваниях, и ее изменения нужно оценивать только по сравнению с ФВ до начала терапии.

Принято решение считать последствием кардиотоксического действия на сердце снижение ФВ более 20 % от исходного уровня или любое снижение менее 50 %. В некоторых исследованиях использовалось более строгое определение кардиотоксичности: снижение ФВ ЛЖ более чем на 5 %, до уровня менее 55 % с признаками ХСН или бессимптомное снижение более 10 % до уровня менее 55 %. Такое определение принято Американским обществом по ЭхоКГ. Не до конца изучено прогностическое изменение ФВ во время и после лечения для долгосрочного прогноза. В некоторых исследованиях показана корреляция снижения ФВ ЛЖ более 15 % с развитием СН, в некоторых – уже начиная с 4 %, а в отдельных работах не выявлено четкой зависимости снижения ФВ и развития СН. В исследовании с участием 850 пациентов, у которых проводилось лечение антрациклинами и трастузумабом, при дальнейшем наблюдении в течение 3 лет развилась СН: у 12,5 % пациентов с ФВ ЛЖ до начала терапии 50–54 %, у 3,8 % – с ФВ ЛЖ 55 %–64 % и у 0,9 % – с ФВ ЛЖ более 65 %.

Для более точной диагностики используется 3‑мерный эхокардиограф (3D-ЭхоКГ). Так, Thavendiranathan P., как и до него Walker J., показал, что измерение ФВ ЛЖ на 3D-ЭхоКГ более точно по сравнению с 2D-ЭхоКГ и может даже сравниваться с магнитно-резонансной томографией.

В последнее десятилетие получила развитие методика оценки ультразвукового изображения – speckletracking ЭхоКГ. Она позволяет оценить смещение, скорость движения, деформацию и скорость деформации для любого участка миокарда, попавшего в пределы сектора сканирования. Этот метод более чувствителен для раннего выявления патологии сердца, чем оценка
ФВ ЛЖ. Существуют данные, что уже через месяц после лечения антрациклинами данным методом выявляются значительные ухудшения показателей кручения, скорости кручения, раскручивания, хотя изменений в размерах и ФВ ЛЖ не обнаружено.

Наибольшую значимость из всех показателей имеет продольная деформация. Так, в 2012 г. было проведено одно из крупных исследований , в котором наблюдалась 81 женщина с впервые выявленным раком молочной железы. Пациентки получали лечение антрациклинами, а затем таксанами и трастузумабом. Каждые 3 месяца им проводились ЭхоКГ и анализ крови на маркеры кардиотоксичности. При ЭхоКГ оценивались ФВ ЛЖ, пиковая продольная, радиальная и круговая деформация. Также определялись биомаркеры в крови: тропонин I, NТproBNP, интерлейкин-ST2. ФВ ЛЖ уменьшилась (от 64 ± 5 до 59 ± 6 %; р<0,0001) в течение 15 мес. У 26 пациенток (32 %, 22–43 %) были признаки кардиотоксичности; из них у 5 (6 %, 2–14 %) были симптомы СН. Показано, что определение пиковой систолической продольной деформации и тропонина I по завершении лечения антрациклинами предсказывает последующее развитие кардиотоксичности, но не было обнаружено связи между ФВ ЛЖ, NТproBNP, интерлейкином-ST2 и кардиотоксичностью. Продольная деформация была у 19 % пациентов, у которых позже развилась СН.

Магнитно-резонансную томографию можно считать методом ранней диагностики кардиотоксичности, так как она дает информацию, которую Vasu S. и Hundley W. G. разделили на 5 групп:

обнаружение анатомических и структурных аномалий, включая поражения клапанов сердца, перикарда, наличие метастазов;
выявление и наблюдение за травмами на клеточном уровне;
контроль за функцией ЛЖ;
оценка повреждения сосудов;
оценка повреждения сердечной мышцы.

Это исследование обладает точной оценкой данных, высоким пространственным и временным разрешением, не подвергает пациента ионизирующей радиации и подходит для повторного обследования в динамике, поэтому Американский колледж кардиологов и Американская Ассоциация сердца признают его, как способ выявления дисфункции ЛЖ после химиотерапии. Однако этот метод не может быть рекомендован в рутинной практике из‑за большой стоимости обследования и не подходит для пациентов с имплантированными металлическими устройствами.

Существуют также другие методы исследования сердца с целью выявления кардиотоксичности, например, разработанная еще в 1970 г. радионуклидная равновесная ангиография (ЕРНА). В исследовании у пациентов после лечения антрациклинами измеряли ФВ ЛЖ, и результаты показали, что у 19 % пациентов, у которых ФВ ЛЖ снизилась более 10 % от исходного уровня или было снижение ее менее 50 %, развилась СН. Есть данные об оценке диастолической функции методом радионуклидной равновесной вентрикулографии (ERNV); при измерении временных кривых пиковой скорости заполнении выявлена связь с объемом заполнения и с диастолической дисфункцией, снижение этих показателей коррелирует с одновременным снижением ФВ ЛЖ. Исследование Cochet с соавт. показывает, что сокращение времени
достижения пика скорости наполнения у пациентов еще до лечения является независимым предиктором трастузумаб-опосредованной кардиотоксичности.

На сегодняшний день эти методы не распространены, так как подвергают пациентов воздействию ионизирующего излучения и не дают представления о состоянии клапанных структур сердца и перикарда.

Рисунок 2. Примерный алгоритм диагностики и лечения кардиотоксичности на фоне терапии антрациклинами согласно рекомендациям ESMO 2012

С помощью позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) исследуют способность захвата меченных частиц тканью миокарда, например, метайодбензилгуанедин (МИБГ), меченный 123I, отражает нейрональную целостность и его поглощение с последующим высвобождением оценивает адренергическую функцию, чем медленнее высвобождение, тем больше вероятность развития СН.

Gabrielson с соавт. на животных показана связь значительного дозозависимого увеличения поглощения 99mTc-annexin V миокардом с развитием в дальнейшем дисфункции ЛЖ (данные подтверждались гистопатологическими и иммуногистохимическими методами). Неоднозначные результаты получились при исследовании меченых химиотерапевтических препаратов. Behr с соавт. наблюдали пониженное поглощение миокардом меченого 111In трастузумаба у пациентов с СН и аритмиями, а Perik с соавт. не отметили этого эффекта во время лечения трастузумабом.

Ведение пациентов

Коррекции сердечно-сосудистых осложнений, возникающих после химиотерапии при онкологических заболеваниях, посвящено большое количество исследований. Многочисленные данные свидетельствуют о благоприятном воздействии на сердце животных и / или человека после химиотерапии препаратов, таких как дексразоксан, эналаприл, рамиприл, карведилол , метопролол, небиволол, ивабрадин, эритропоэтин.

Рисунок 3. Примерный алгоритм диагностики и лечения кардиотоксичности на фоне терапии трастузумабом в адъювантном режиме

Согласно практическим рекомендациям по коррекции кардиоваскулярной токсичности, индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами, Российского общества клинической онкологии 2014 г. и клиническим рекомендациям Европейского общества медицинской
онкологии 2012 г. (ESMO) всем пациентам, получающим противоопухолевое лечение, необходимо выполнять процедуры, контролирующие функцию сердечно-сосудистой системы. При лечении в адъювантном режиме антрациклинами и трастузумабом мониторинг функции сердечно-сосудистой системы следует проводить перед началом терапии и далее через 3, 6, 9, 12, 18 мес. Более частый контроль возможен по клиническим показаниям. Особое внимание нужно обратить на пациентов старше 60 лет (IA).

Определение уровня тропонина I и BNP рекомендовано пациентам, имеющим ФР кардиотоксичности, особенно при лечении антрациклинами (III В). Оценка функции сердечно-сосудистой системы рекомендована через 4 и 10 лет после терапии антрациклинами пациентам в возрасте до 15 лет и пациентам в возрасте старше 15 лет, если кумулятивная доза доксорубицина превысила 240 мг / м2, а эпирубицина – более 360 мг / м2 (II В).

Лечение пациентов с кардиотоксичностью (согласно рекомендациям ESMO 2012)

У пациентов с субклинической кардиотоксичностью I типа при увеличенном уровне тропонинов применение иАПФ (эналаприл) может предотвратить снижение ФВ ЛЖ и связанные с этим события (II А). У пациентов с левожелудочковой недостаточностью лечение должно быть соответственно рекомендациям по СН, как и у любого другого пациента (II А). Примерный алгоритм диагностики и лечения кардиотоксичности на фоне терапии антрациклинами представлен на рисунке 2 и трастузумабом на рисунке 3.

Таким образом, учитывая тенденцию к увеличению заболеваемости злокачественными новообразованиями и увеличению продолжительности жизни пациента после проведения химиотерапевтического лечения, вопрос о параллельной защите сердечно-сосудистой системы как во время лечения, так и в дальнейшем является актуальным. Поэтому в настоящее время проводят многочисленные исследования по раннему выявлению повреждений сердца и определению препаратов, способных защитить от возможного повреждающего действия.
Во всех случаях необходимо придерживаться принципа «не навреди» и пациентам, которые проходят или уже прошли химиотерапевтическое лечение, рекомендовать посещение кардиолога, обследование и лечение препаратами с доказанной эффективностью.

Источник: Селиверстова Д. В., Евсина О. В. Кардиотоксичность химиотерапии. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2016;15 (1):50–57

Читайте также: