Нитрозомочевины для химиотерапии рака

Обновлено: 28.05.2024

Химиотерапия – это специальные лекарства, которые убивают раковые клетки. Они распространяются по всему организму и воздействуют на любые очаги болезни, даже те, которые находятся далеко от основной опухоли.

Данные вещества назначаются не только для собственно лечения, но и для контроля онкологии – если врачам не удается уничтожить новообразование, такие средства уменьшают его размеры, останавливают рост и не позволяют ему развиваться.
Кроме того, они используются в качестве так называемого паллиативного лечения, задача которого заключается в облегчении состояния пациента и улучшения качества его жизни.

Планирование химиотерапевтического лечения

Врач химиотерапевт подбирает схему индивидуально для каждого человека – он назначает определенные препараты, их дозы, способ приема, частоту и продолжительность лечения. Его выбор зависит от вида онкологии, расположения и размеров новообразования, наличия измененных клеток в других частях тела, общего состояния здоровья пациента и реакции организма.

При некоторых видах заболевания применяется всего одно средство, но чаще всего их назначается сразу несколько. Они принимаются в определенном порядке или комбинациях, поскольку в таких сочетаниях различные вещества убивают больше опасных клеток. Кроме того, подобный подход снижает вероятность того, что они станут устойчивыми к какому-то одному лекарству.

Нередки ситуации, когда одной только «химии» оказывается недостаточно – в таких случаях она принимается одновременно с другими видами лечения:

ее проводят неоадъювантно – для сокращения размеров новообразования перед удалением;
адъювантно – после хирургического вмешательства или лучевой терапии для уничтожения всех оставшихся измененных клеток;
одновременно с препаратами таргетной терапии, воздействующей на определенные белки онкологических клеток;
вместе с иммунотерапией – средствами, помогающими собственной иммунной системе человека обнаруживать и уничтожать опухоли;
с другими методами лечения при повторном развитии заболевания или невозможности его полного излечения.

Как подбирают химиотерапию?

В некоторых случаях лучший выбор доз и графиков для каждого препарата известен и обоснован данными научных исследований. К сожалению, такая информация есть не всегда – другие заболевания, состояния, побочные эффекты и особенности каждого конкретного пациента могут привести к необходимости подбора новых схем лечения.

При подборе схем терапии врачам приходится учитывать большое количество различных факторов:

тип рака;
его стадию – количество поврежденных им тканей;
результаты различных тестов: например, биомаркеры – показатели, отражающие самочувствие и качество жизни человека в результате лечения;
возраст пациента;
его общее состояние здоровья;
все принимаемые им препараты и вещества, которые часто не сочетаются друг с другом – перестают правильно работать или вызывают неприятные побочные эффекты при одновременном назначении;
другие серьезные заболевания – проблемы с сердцем, печенью или почками;
и ранее примененные методы лечения.

Команда специалистов принимает во внимание все вышеперечисленные факторы, данные научных исследований, а также результаты лечения аналогичных пациентов, и подбирает наиболее подходящую схему для каждого конкретного человека.

Определение дозы химиотерапии

Большинство химиотерапевтических препаратов представляют из себя сильнодействующие лекарства, оказывающие значительное влияние на состояние организма. Прием слишком большого их количества может вызвать опасные для жизни побочные эффекты, а маленькие дозы просто не оказывают нужного действия – не лечат рак или не убивают достаточное количество его клеток. Врач должен очень тщательно определить правильную порцию лекарства, которая позволит добиться необходимого результата.

Одни средства назначаются из расчета определенного количества миллиграммов на 1 килограмм веса человека, другие – с учетом площади поверхности его тела в квадратных метрах.

Кроме того, дозировки обязательно корректируются с учетом различных факторов:

плохого или недостаточного питания, что ограничивает возможности терапии и ухудшает восстановление после ее проведения;
возраста, особенно детского и пожилого, поскольку организм таких пациентов особым образом реагирует на лекарства и может быть более или менее чувствителен к ним;
ожирения, не лучшим образом сказывающегося на работе всех органов и систем;
приема других лекарств или прохождения лучевой терапии;
количества кровяных телец – различных клеток крови, нехватка которых может привести к развитию тяжелых осложнений и побочных эффектов;
заболеваний печени или почек, выводящих вредные вещества из тела – если они плохо справляются со своей задачей, полную дозу химиопрепаратов человек может не перенести.

Определение графика или цикла химиотерапии

Терапия обычно проводится через регулярные промежутки времени – циклы, в каждый из которых принимается одно или несколько лекарств с определенными перерывами. Такой отдых позволяет нормальным клеткам восстанавливаться от побочных эффектов «химии».

Каждое лекарство назначается по четкому графику, который максимально использует его противораковое действие и минимизирует последствия.
Количество необходимых для каждого пациента циклов обычно определяется еще до начала лечения с учетом типа заболевания и его стадии. В некоторых ситуациях их число меняется в зависимости от того, как подобные процедуры влияют на рак и общее состояние здоровья человека.

В большинстве случаев наиболее эффективные дозы и схемы приема препаратов для конкретных видов рака уже известны – они были найдены в ходе клинических испытаний. Люди получают наилучшие результаты, если проходят полный курс, получают стандартную дозу таких веществ и строго придерживаются четкого графика, но это, к сожалению, не всегда возможно.
Совсем не редки ситуации, когда из-за серьезных побочных эффектов или ухудшившегося самочувствия планы приходится корректировать.
Одним пациентам требуется больше времени на восстановление, другим приходится принимать специальные поддерживающие лекарства, третьим –отказываться от «химии» и подбирать другие методы терапии.

Как работает химиотерапия?

Каждая новая клетка рождается не полностью готовой к работе – прежде, чем стать функционирующей, она проходит через несколько этапов созревания.
Препараты «химии» работают против клеток, находящихся на различных фазах этого цикла. Такой принцип делает болезнь хорошей мишенью для подобных веществ, поскольку ее клетки обычно размножаются быстрее, чем здоровые.

Основные сложности терапии заключаются том, что от нее страдает не только рак, но и обычные ткани – они тоже повреждаются, что приводит к появлению побочных эффектов, нередко довольно тяжелых.
Любое лечение – это поиск баланса между сохранением нормальных клеток, которые со временем восстанавливаются, и уничтожением онкологических, обычно погибающих от ядовитых препаратов.

Виды химиотерапии при раке

На сегодняшний день существует несколько типов лекарств с различными принципами действия.

Алкилирующие агенты повреждают ДНК – молекулы, в которой зашифрована вся информация об организме, благодаря чему раковые клетки перестают создавать новые копии себя. Такие вещества действуют на всех фазах клеточного цикла и используются для борьбы со множеством различных типов новообразований. Они назначаются при онкологии легких, груди, яичников, лейкозе – поражении костного мозга, лимфоме, развивающейся в лимфатической системе Лимфатическая система дополняет сердечно-сосудистую. Циркулирующая в ней лимфа – межклеточная жидкость – омывает все клетки организма и доставляет в них необходимые вещества, забирая отходы. В лимфатических узлах, выполняющих роль «фильтров», опасные вещества обезвреживаются и выводятся из организма. , миеломе – заболевании кроветворной системы, и возникающей в соединительных тканях саркоме.

Нитрозомочевина: препараты из группы алкилирующих агентов, проникающие через гематоэнцефалический барьер, который защищает наш мозг от попадания в него микроорганизмов, ядов и других опасных веществ. Такие свойства позволяют их использовать для терапии различных опухолей головного мозга.

Антиметаболиты: взаимодействуют с ДНК ДНК – это молекула, в которой зашифрована вся информация об организме . и РНК – молекулой, которая передает части генетического кода белкам, благодаря чему наш организм живет и развивается. Данные лекарства заменяют их строительные блоки, блокируют возможность копирования ДНК и воспроизведения измененных клеток. Их используют при лейкозах Лейкоз – это поражение костного мозга, из-за которого измененные клетки крови размножаются слишком быстро. , раке молочной железы, яичников, кишечника и других типах опасных новообразований.

Противоопухолевые антибиотики: изменяют ДНК онкологических клеток и не позволяют им расти и размножаться.
Их разновидность – антрациклины – нарушают работу ферментов – белков, которые запускают или ускоряют химические реакции в клетках, необходимых для копирования генетической информации.

Ингибиторы топоизомеразы: взаимодействуют с топоизомеразой – веществом, необходимым для разделения нитей ДНК при их копировании, и нарушают процессы воспроизведения клетки. Данный тип лекарств применяется при раке яичников, легких, поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта.

Ингибиторы митоза: соединения, которые не позволяют ферментам производить необходимые для размножения клеток белки. Данные соединения используются при онкологии молочной железы, легких, миеломах – заболеваниях кроветворной системы, развивающейся в лимфатической системе Лимфатическая система дополняет сердечно-сосудистую. Циркулирующая в ней лимфа – межклеточная жидкость – омывает все клетки организма и доставляет в них необходимые вещества, забирая отходы. В лимфатических узлах, выполняющих роль «фильтров», опасные вещества обезвреживаются и выводятся из организма. лимфоме и лейкемии Лейкемия или лейкоз – это поражение костного мозга, из-за которого нормальные клетки крови заменяются быстро размножающимися измененными. .

Как принимают химиотерапию?

Существует несколько методов доставки препаратов в организм. Одни принимают как обычные таблетки, другие вводят с помощью катетера – тонкой мягкой пластиковой трубки, или порта – специального устройства, которое устанавливается под кожу, третьи просто наносят на кожу как крем или мазь.
- Внутривенные лекарства пациент получает в виде инфузии – медленного вливания из шприца либо капельницы в течение нескольких минут или даже дней.
- Интратекальная химиотерапия вводится в спинномозговую жидкость Спинномозговая жидкость защищает головной и спинной мозг, разносит по ним питательные вещества и выводит отходы. , что позволяет веществам проникать через гематоэнцефалический барьер – естественную защиту человеческого мозга, и воздействовать на опухоли данного органа.

Внутриартериальная: доставляется в главную артерию – сосуд, который снабжает кровью опухоль. Данный способ используется для обработки одной области организма – например, печени, руки или ноги, благодаря чему остальные ткани меньше повреждаются «химией».
Внутриполостная: направляется в закрытые участки тела, такие как живот, брюшная полость или грудная клетка.
Внутримышечная – вводится шприцом в мышцу.
Внутриочаговая – подается непосредственно в новообразование, когда его можно достигнуть иглой.
Внутрипузырная – доставляется через мягкий катетер в мочевой пузырь. Действующие вещества остаются в нем на протяжении нескольких часов, после чего удаляются.

Процедура может занять от пятнадцати минут до нескольких часов.
Сразу после ее назначения желательно уточнить у доктора, что и в каком количестве можно съесть перед лечением.

Пероральная «химия» принимается как обычные таблетки, капсулы или жидкость, а местная наносится на кожу как привычные мазь или крем.

Такие формы лечения дают человеку больше свободы и позволяют ему реже посещать специалистов.

Перед началом терапии нужно обязательно обговорить важные моменты с врачом:

Как, где и когда получать препараты?
Когда их использовать или пить?
Как хранить?
Что делать, если одна доза пропущена?
Как долго принимать?
Безопасно ли сочетать их с другими веществами, едой, витаминами, травами, добавками, лосьонами для кожи или другими методами лечения?
Какие у них побочные эффекты и что делать в случае их появления?
Как связаться со специалистом, если проблемы возникнут поздно ночью или в выходные?
Что делать при сложностях с глотанием или удержанием таблеток?
Можно ли их делить, ломать или измельчать?
Смешивать ли с едой или жидкостью для облегчения приема?

Порты для химиотерапии

Частое введение игл при длительном лечении может привести к образованию рубцов и повреждению вен, из-за чего со временем становится сложно найти подходящий сосуд для инъекций или инфузий. В таких ситуациях отличным вариантом становится центральный венозный катетер – порт, который вводится в крупную вену и остается в организме на несколько лет.
Подобные устройства располагаются под кожей на груди – они практически не заметны и не доставляют серьезного дискомфорта своим владельцам.

Плюсы портов существенны – их обладатели не чувствуют боли во время введения препаратов или взятия крови, а риск попадания в организм инфекции при подобном методе доставки необходимых веществ снижается. Кроме того, они часто являются единственным вариантом для людей с проблемными сосудами, которым нужно регулярно получать лечение с помощью капельниц.
Серьезный минус у них один – их установка занимает около 1 часа и проводится под общим наркозом, что подходит не всем пациентам.

Оригинальный препарат для химиотерапии или аналог подешевле?

У многих популярных лекарств, включая химиотерапевтические, есть более доступные по цене аналоги – дженерики, в которых содержится то же самое действующее вещество, что и в оригинальном средстве. Разница заключается в дополнительных компонентах – их содержании и составе, которые нередко заметно влияют на результат терапии. Кроме того, все схемы «химии» и их последствия просчитаны именно для «исходников», а не для их копий.

В Онкоцентре «Лапино-2» применяются только прошедшие все клинические испытания оригинальные препараты, действие которых хорошо известно, а побочные эффекты – минимальны.

Побочные эффекты химиотерапии

Химиотерапия замедляет или останавливает развитие различных раковых образований, но поскольку она распространяется по всему организму, то влияет и на здоровые ткани, что приводит к появлению у пациента побочных эффектов.

Чаще всего от таких веществ страдают клетки костного мозга, волосяных луковиц, рта, пищеварительного тракта и репродуктивной системы.
Кроме того, определенные средства могут повредить сердце, почки, мочевой пузырь, легкие и нервную систему.

Побочные эффекты химиопрепаратов могут включать в себя:

усталость;
изменение аппетита;
выпадение волос;
появление синяков даже после минимального воздействия на кожу;
частые инфекционные заболевания;
анемия – низкое количество эритроцитов, переносящих кислород от легких к другим тканям;
онемение, покалывание и боль в различных частях тела;
проблемы с кожей и ногтями – сухость и изменение цвета;
тошнота и рвота;
запоры или диарея;
боль во рту или появление в нем язв;
колебания веса;
сложности с концентрацией внимания;
перепады настроения;
проблемы с почками и изменение привычек мочевого пузыря;
нарушения либидо и половой функции.

Врачи стараются избегать применения нескольких лекарств с одинаковыми побочными эффектами и назначают специальные поддерживающие препараты, защищающие нормальные клетки.

Во время прохождения курса «химии» важно не принимать никакие добавки или другие вещества без консультации с врачом, так как любые средства могут повлиять на результаты терапии и самочувствие пациента.

Когда звонить врачу?

Обязательно уточните, как в случае появления побочных эффектов можно связаться с лечащим врачом, в том числе ночью, а также в выходные и праздничные дни.

Звонить в любое время нужно при обнаружении следующих симптомов:

повышении температуры до 38°С или более;
одышке – ощущении нехватки воздуха, и затрудненном дыхании – в таких случаях сначала необходимо набрать 112;
сильной сыпи;
боли в области расположения катетера или месте введения химиотерапевтических препаратов;
аллергических реакциях, таких как отек рта или горла, сильный зуд и проблемы с глотанием;
кровотечении или внезапном появлении синяков;
необычной боли, в том числе головной;
при продолжительных диарее или рвоте;
кровавом стуле;
и обнаружении крови в моче.

Спросите у своего врача, есть ли еще какие-то проблемы и симптомы, о которых он должен незамедлительно узнать.

Сколько стоит химиотерапия?

Цена курса химиотерапии для каждого конкретного пациента всегда индивидуальна, поскольку она зависит от большого количества факторов, таких как тип заболевания, его этап или стадия, препараты, их количество и методы доставки в организм.
Кроме того, нередко одновременно с «химией» требуется проведение дополнительных процедур – установку порта или введение поддерживающих лекарств, что тоже заметно влияет на итоговую стоимость.

Специалисты Онкоцентра «Лапино-2» проводят любое противораковое лечение самыми современными оригинальными препаратами – без очередей, задержек и потерь времени.

Лекарственная терапия

С помощью лекарств сегодня лечат большинство опухолей. Это самый универсальный и самый распространенный метод лечения рака в силу его особенностей:

простоты введения пациенту (внутривенно или перорально);
доступа лекарства одномоментно во все клетки и ткани организма;
возможности на любом этапе корректировать дозу и режим введения препарата или менять лекарство;
снижения риска выживания злокачественных клеток (клеток рака) в труднодоступных и удаленных местах и возобновления роста опухоли.

Виды лекарственной терапии

С развитием нанотехнологий, молекулярной медицины и генной инженерии в портфеле онкологов появились множество новых противоопухолевых препаратов, лекарства стали более избирательными к злокачественным клеткам и менее токсичными для здоровых тканей и организма в целом. Появились прицельные лекарства, так называемые таргетированные, молекулы которых воздействуют более избирательно на клетки рака.

Все лекарства против рака по механизму действия делят на цитостатические и цитотоксические. Первые, цитостатические, тормозят размножение злокачественных клеток и вызывают их апоптоз, или программу самоуничтожения, клеточный распад. Вторые, цитотоксические, препараты вызывают гибель клеток вследствие их интоксикации, разрушения оболочки и ядра клетки, других структур, и в конечном итоге некроз опухоли.

Учитывая разные механизмы действия, в большинстве случаев онкологи подбирают комбинацию из двух-трех препаратов разных фармакологических групп.

К лекарственному лечению онкологических заболеваний относят:

Химиотерапию.
Гормональную терапию.
Иммунотерапию.
Таргетную терапию.
Фотодинамическую терапию.

Лекарственное лечение обычно проводится курсами. Курс включает время введения препарата (от 1 до 5 дней для внутривенных препаратов, может быть дольше для таблетированных препаратов) и время перерыва для восстановления организма и снижения риска побочных эффектов лечения. Перед началом каждого нового курса обычно производится контроль анализов крови и консультация врача онколога для решения вопроса о необходимости корректировки доз препаратов и/или увеличения интервала до следующего введения препарата.

Для длительного лекарственного лечения есть понятие «линий» лечения. «Линия» лечения – последовательное назначение одинаковых курсов химио- (или других видов) терапии. «Линия» лечения проводится до достижения необходимого эффекта или до момента потери чувствительности со стороны болезни. Если опухоль продолжила расти на фоне одной схемы химиотерапии – производится смена лекарств. Продолжение лечения с использованием новой схемы химиотерапии называется «Второй (третьей, четвёртой и т.д.) линией» лечения.

Химиотерапия

Химиотерапия – наиболее распространённый вид лекарственной терапии. Химиотерапия бывает:

1. Лечебной – когда химиотерапия является основным методом лечения заболевания. Например, для многих пациентов с лейкозами, лимфомами, герминогенными опухолями яичка химиотерапия может быть основным методом лечения, который часто приводит к выздоровлению. Для большинства пациентов с распространёнными формами рака, с метастазами в различные органы, химиотерапия является основным методом лечения, дающим максимальную возможность длительно сдерживать болезнь.

2. Неоадъювантной – когда химиотерапия предшествует основному методу лечения. Чаще всего такая химиотерапия назначается перед некоторыми видами операций, с целью уменьшения опухоли и снижения активности её клеток.

3. Адъювантной – её ещё называют «профилактической». Она назначается после основного метода лечения, чаще всего после операции, с целью снижения риска возврата болезни.

Алкилирующие антинеопластические препараты. Механизм их действия основан на внедрение алкильной группы препарата к ДНК раковой клетки: происходит нарушение структуры ДНК и она не может дальше делиться, запускается апоптоз. В эту группу входят: производные бис-B-хлорэтиламина - исторически первые цитостатические противоопухолевые средства; производные нитрозомочевины и препараты платин, содержащие двухвалентную платину.
Алкилирующие триазины. Неклассические алкилирующие агенты, пролекарства, которые для проявления своей противоопухолевой активности должны пройти ряд метаболических превращений в организме, в результате которых образуются метилирующие агенты. Последние, внедряясь в ДНК и РНК раковой клетки, не позволяют ей дальше делиться.
Антиметаболиты. Конкурентно вмешиваются в процесс деления клетки, вызывая ее апоптоз.
Антрациклиновые антибиотики. Механизм их действия основан на цитотоксическом действии. Они ингибируют синтез ДНК, нарушают проницаемость клеточных мембран и другие механизмы жизнедеятельности клеток.
Ингибиторы топоизомеразы I и топоизомеразы II, ингибиторы образования микротубул и ингибиторы веретена деления. Цитостатические препараты, избирательно нарушающие структуру ДНК и деление раковых клеток на разных этапах. Химиопрепараты в большинстве случаев вводятся внутривенно или перорально, тогда они оказывают системное воздействие на весь организм. Но могут быть использованы и местно, например, во время хирургической операции для обработки операционного поля, или регионарно, например, в желудочки головного мозга.

Гормональная терапия

Показана только для гормоночувствительных видов рака. Будет ли опухоль реагировать на лечение гормонами или нет, определят с помощью специальных анализов и лабораторных исследований клеточного материала, взятого из опухоли.

Опухоли, реагирующие на гормоны, часто обнаруживают в репродуктивной системе и железах внутренней секреции, например, это:

рак молочной железы
рак предстательной железы
рак яичников
рак эндометрия (рак тела матки).

Гормонотерапия может быть назначена до удаления опухоли с целью стабилизации ее роста или уменьшения размера, тогда она называется неоадъювантной. Или после - с целью предотвратить повторный рост или метастазирование, такую терапию называют адъювантной.

На поздних неоперабельных стадиях опухолей, чувствительных к данному лечению, гормональная терапия может использоваться в качестве основного лечения. Как паллиативное лечение некоторых видов рака она достаточно эффективна и может продлить жизнь пациента на 3-5 лет.

Иммунотерапия

Иммунитет играет важную роль в профилактике и борьбе с раком. В норме иммунные тельца распознают атипичную клетку и убивают ее, защищая организм от развития опухоли. Но когда иммунитет нарушается в силу разных причин, и раковых клеток становится много, тогда опухоль начинает расти.

Иммунотерапия при раке помогает организму справится с заболеванием за счет активизации защитных ресурсов и не допустить развития повторных опухолей и метастазов. В онкологии используют интерфероны, вакцины от рака, интерлейкины, колониестимулирующие факторы и другие иммунные препараты.

Лечение подбирает иммунолог на основе лабораторных данных о состоянии иммунной системы онкопациента совместно с лечащим врачом-онкологом и другими специалистами, участвующими в лечении конкретного пациента.

Основные механизмы иммунотерапии:

подавление роста опухолевых клеток и их последующее уничтожение;
профилактика рецидива опухоли и образования метастазов;
уменьшения побочного влияния противоопухолевых средств, лучевой терапии;
профилактика инфекционных осложнений при лечении опухолей.

Таргетная терапия

От английского target - цель, мишень. Относят к перспективным методам молекулярной медицины, будущему в лечении онкопатологий, как и разработку вакцин против рака.

Таргетные лекарства очень специфичны и разрабатываются под конкретный мутировавший ген раковой клетки данного вида опухоли. Поэтому до таргетного лечения обязательно проводят генетическое исследование материала, взятого на биопсию.

Например, разработаны эффективные таргетные препараты для лечения различных генетических форм рака молочной железы, множественной миеломы, лимфомы, рака предстательной железы, меланомы.

В силу своей специфики и целевого попадания на раковую клетку-мишень таргетные препараты более эффективны для лечения опухолей, чем например, классические противоопухолевые. И менее вредны для нормальных клеток, не обладающими характеристиками опухолевых. Многие таргетные методы относят к иммунотерапии, так как по сути они формируют нужный иммунный ответ.

Фотодинамическая терапия

Осуществляется препаратами, воздействуя световым потоком определённой длины волны на раковые клетки и разрушая их.

Побочные эффекты лекарственного лечения рака

Самое известное и пугающее онкопациентов осложнение после химиотерапии - выпадение волос. Происходит потому, что противоопухолевые препараты токсичны для молодых активно делящихся клеток, какими являются в том числе волосяные фолликулы и ногтевые пластины. На практике далеко не все виды химиотерапии вызывают выпадение волос. Это осложнение характерно для узкого спектра препаратов, многие пациенты с ним не сталкиваются. На время действия препарата может снижаться активность обновляющихся клеток организма, из-за чего перестают расти ногти и волосы, происходит выпадение волос, угнетается система кроветворения. После курса химиотерапии необходим восстановительный период, в течение которого организм приходит в норму.

Выраженные осложнения наблюдаются далеко не у всех пациентов, но риск их возрастает с увеличением продолжительности лечения.

Часто встречаются следующие побочные эффекты после проведения лекарственной терапии:

выпадение волос, ломкость ногтей;
тошнота, рвота;
нарушение аппетита, изменение вкуса;
анемия, кровотечение;
нарушение иммунитета;
диарея;
бесплодие, нарушение сексуальной и репродуктивной сферы.

Большинство осложнений поддаётся корректировке, при правильном проведении лечения многие из них можно предотвратить или остановить при первом проявлении. Тяжёлые осложнения могут быть причиной увеличения интервалов между курсами химиотерапии.

Эффективность

Чем раньше обнаружен рак и точнее диагностирован тип опухолевых клеток, тем успешнее лечение рака и благоприятнее прогноз выздоровления. Поэтому следует постоянно следить за состоянием своего здоровья, проходить диагностические исследования согласно возрасту, не закрывать глаза на недомогание или периодический дискомфорт в теле. Также лучше не тратить время на попытки вылечиться самостоятельно или при помощи нетрадиционной медицины, не имеющей никаких убедительных данных об эффективности, игнорируя современные методы медицинского лечения. Так можно только запустить онкологический процесс, усугубить стадию заболевания и затруднить последующее лечение. Не теряйте драгоценное время, обследуйтесь в специализированных центрах на современном оборудовании у высококвалифицированных врачей.

ХИМИОТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ АРАНОЗОЙ В МОНОРЕЖИМЕ И В КОМБИНАЦИИ С КАПЕЦИТАБИНОМ И ТЕМОЗОЛОМИДОМ

В статье представлены результаты клинического исследования, целью которого являлась оценка эффективности и безопасности режимов химиотерапии на основе отечественного производного нитрозомочевины Аранозы, применяемых в качестве терапии 1-5 линии при метастатических нейроэндокринных опухолях (мНЭО) различной локализации. Пациенты (n=49), включенные в исследование, получали один из 3-х режимов: Араноза в монорежиме (480-690 мг / м2 внутривенно с 1-3 д. каждые 3 недели), Араноза в комбинации с капецитабином (Араноза, 500-760 мг / м2 внутривенно в 1-2 д.; капецитабин, 2г / м2 / сутки с 1-14 д. каждые 3 недели) и Араноза в комбинации с темозоломидом (Араноза, 450 мг / м2 внутривенно в 1-2 д.; темозоломид, 100 мг / м2 / сутки с 3-6 д. каждые 3 недели). Аранозу в монорежиме получили 20 пациентов, режим Араноза / капецитабин — 22 пациента, и режим Араноза / темозоломид — 7 пациентов. Суммарно было проведено 337 курсов химиотерапии. Согласно оценке эффективности режимов Араноза, Араноза / капецитабин, Араноза / темозоломид, частота объективного ответа составила 40 %; 22,7 %; 28,6 % соответственно, контроль роста опухоли — 75 %; 77,3 %; 57,2 % соответственно. Режимы отличались хорошей субъективной переносимостью. Наиболее частым побочным эффектом являлась гематологическая токсичность 1-2 степени. Таким образом, Араноза в монорежиме и в комбинации с другими цитостатиками (капецитабином и темозоломидом) обладает противоопухолевой активностью при мНЭО и характеризуется удовлетворительной переносимостью.

Ключевые слова

Об авторах

научно-консультативное отделение ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН
Россия
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН
Россия
доктор медицинских наук, профессор, зведующая отделением химиотерапии

Список литературы

1. Matthew H. Kulke, Lillian L. Siu, Joel E. Tepper, George Fisher, Deborah Jaffe, Daniel G. Haller, Lee M. Ellis, Jacqueline K. Benedetti, Emily K. Bergsland, Timothy J. Hobday, Eric Van Cutsem, James Pingpank, Kjell Oberg, Steven J. Cohen, Mitchell C. Posner,

2. James C. Yao. Будущие подходы к лечению нейроэндокринных опухолей: консенсусные рекомендации встречи по планированию клинических исследований нейроэндокринных опухолей, проведенной Национальным институтом рака США // J. Clin. Oncol. — 2011. — Том 5, 2. — С. 160-169.

3. Maggard M. A., O’Connell J. B., Ko C. Y. Updated population-based review of carcinoid tumors // Ann Surg. — 2004. — 240. — P. 117-122.

4. Arnold C. Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract // Praxis. — 2007. — Vol. 96, 1-2. — P. 19-28.

5. David S. Klimstra, MD, Irvin R. Modlin et al. Необходимый минимум данных в заключении морфолога при нейроэндокринных опухолях. Результаты дельфийского голосования // Тhe American Journal of Surgical Patholog. — 2010. — Том 34, 3,

6. март 2010. — С. 300-311.

8. Патютко Ю. И., Сагайдак И. В.,

9. Гахраманов А. Д. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы // Эффективная фармакотерапия. — 2010. — 2. — С. 14-18.

10. Горбунова В. А., Орел Н. Ф. Нейроэндокринные опухоли: мультидисциплинарный подход к диагностике и лечению // Эффективная фармакотерапия. — 2010. — 2. — С. 30-33.

11. Saxena A., Chua T. C., Sarkar A. et al. Progression and survival results after radical hepatic metastasectomy of indolent advanced neuroendocrine neoplasms support an aggressive surgical approach // Surgery. — 2011. — 149 (2). — P. 209-220.

12. Kouvaraki M. A., Ajani J. A., Hoff P. et al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced metastatic pancreatic endocrine carcinomas // J. Clin. Oncol. — 2004. — 22 (23). — P. 4762-4771.

13. Горбунова В. А., Орел Н. Ф., Егоров Г. Н. Новые противоопухолевые препараты, созданные в России. Этюды химиотерапии. Юбилейный сборник, посвященный 40-летию отделения химиотерапии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН / Под редакцией проф. В. А. Горбуновой. — Москва. — 2000. — С. 22-47.

14. Eriksson B., berg K. Neuroendocrine tumours of the pancreas // Br J Surg. — 2000. — 87. — C. 129-131.

Основные результаты научно-исследовательской работы и перспективы химиопрофилактики рака

С середины 80-х годов 20 века в лаборатории предклинических испытаний, наряду с работами прикладного характера, определилось самостоятельное научное направление по разработке проблемы химиопрофилактики опухолей (В.Г. Беспалов, В.А. Александров), основываясь на современных принципах, которые практически не изменились до сих пор. Разработка средств для химиопрофилактики рака является сложным и длительным процессом, который должен проходить следующие этапы: доклиническое изучение антиканцерогенной активности на моделях опухолей различных органов и оценка возможных токсических свойств, предварительное клиническое изучение эффективности и безопасности у относительно небольшого числа пациентов из групп повышенного риска злокачественных опухолей, итоговое клиническое изучение на больших контингентах пациентов с оценкой онкологической заболеваемости и смертности. Перспективными для химиопрофилактики рака являются вещества, обладающие выраженным антиканцерогенным действием на широком спектре экспериментальных моделей опухолей, не имеющие токсических свойств, показавшие эффективность и безопасность в клинических исследованиях.

Цель химиопрофилактики – поиск эффективных средств (природных и синтетических), способных тормозить или препятствовать возникновению и развитию опухолей и внедрение наиболее активных препаратов в клиническую практику.

Средства для профилактики рака должны отвечать следующим основным требованиям:

доказанная в клинических испытаниях эффективность;
возможность применения в течение длительного времени – многолетнего или даже постоянного в течение всей жизни;
отсутствие токсических эффектов и побочных действий или минимальная токсичность, чтобы риск возможных осложнений при использовании онкопрофилактического препарата был допустимым в сравнении со снижением риска возникновения рака;
желательны дополнительные благоприятные свойства, достигаемые в более короткие сроки;
лекарственные формы должны быть преимущественно для перорального применения, в некоторых случаях – местными для нанесения на кожу и слизистые оболочки.

Усилия в разработке этой проблемы были сосредоточены на поиске препаратов, способных ингибировать канцерогенез при их использовании, в основном, в период постинициации, т.е. в фазу промоции и прогрессии опухолей. Именно такой подход является наиболее перспективным для химиопрофилактики рака, поскольку показания к применению антипромоторных препаратов необычайно широки: среди популяции практически здоровых лиц, живущих в экологически неблагоприятных условиях; в группах с высоким риском развития рака; среди больных с преопухолевыми заболеваниями; у онкологических больных в период ремиссии после проведенного радикального лечения.

С первых шагов разработки проблемы химиопрофилактики рака решалась важная и трудоемкая задача по отработке моделей опухолей (как злокачественных, так и доброкачественных), вызываемых с достаточно высокой частотой в течение относительно непродолжительного времени (не более 1–1,5 лет), особенно тех локализаций, которые относятся к наиболее распространенным. В итоге в лаборатории были освоены, а также разработаны новые оригинальные экспериментальные модели всех основных опухолей, встречающихся у человека (табл. 1). Кроме того, в лаборатории была разработана модель опухолей молочной железы, эндокринной и репродуктивной систем и других органов, индуцированных гамма-облучением, у крыс; многоорганные модели канцерогенеза, вызываемого химическими канцерогенами.

Таблица 1. Экспериментальные модели предрака и рака, применяемые в лаборатории, для изучения антиканцерогенных средств

Локализация

Метод индукции

Гистологический тип

МНМ интраммамарно, МНМ или ДМБА в/в у крыс

Инициация МНМ в/в + промоция тестостероном в/б у крыс

Простатическая интраэпителиальная неоплазия, аденокарциномы

МХ интратрахеально у крыс, уретан в/б у мышей

АОМ п/к у крыс и мышей, МНМ интраректально у крыс

Очаги аберрантных крипт, аденокарциномы

МБНА или ЭЭНС п/о

Плоскоклеточные карциномы, папилломы

ДЭНА в/б у крыс и мышей

Пренеопластические очаги, гепатоцеллюлярные карциномы

ДМБА + ТПА или БП накожно

Глиомы головного и спинного мозга, невриномы периферических нервов

АОМ – азоксиметан, БП – бензо(а)пирен, ДЭНА – N-диэтилнитрозоамин, ДМБА – 7,12-диметилбенз(а)антрацен, МБНА - N-метил-N-бензилнитрозамин, МНМ – N-метил-N-нитрозомочевина, МННГ – N-метил-N-нитро-N’-нитрозогуанидин, МХ – 3-метилхолантрен, ТПА – 12-О-тетрадеканоилфорбол 13-ацетат, ЭНМ – N-этил-N-нитрозомочевина, ЭЭНС – этиловый эфир N-нитрозосаркозина; в/б – внутрибрюшинно, в/в – внутривенно, п/к – подкожно, п/о – перорально

Основные результаты научно-исследовательской работы

Доклиническое и клиническое изучение антиканцерогенной активности синтетических и природных веществ

К настоящему времени на различных моделях опухолей изучено более 80 веществ, и из них более 50 проявило антиканцерогенную активность, основные из которых представлены в табл. 2. В результате проведенной работы впервые выявлен ряд новых антиканцерогенных веществ, у известных ингибиторов установлена способность тормозить развитие опухолей ранее неизвестных локализаций.

Таблица 2. Ингибиторы канцерогенеза, изученные в лаборатории

Класс соединений

Препараты и вещества

Ретинол, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота, тиамин, рибофлавин, витаминно-минеральные комплексы

Бета-каротин обычный и липосомальный

Селенит натрия, молибдат натрия, цинка сульфат

Нестероидные противовоспалительные средства

Диазепам, дифенин, карбонат лития

Тималин, тимоген, эпиталамин, кортексин

Органические кислоты и их соли

Фумаровая кислота, глюкарат кальция, глюкуронат калия

Биотехнологические растительные препараты

Экстракты лекарственных растений

Betula pendula, Eleutherococcus senticosus, Filipendula ulmaria, Glycyrrhiza glabra, Plantago major, Rhaponticum cartamoides, Urtica dioica

Пищевые вещества и природные комплексы

Концентрат ламинарии, масло зародышей пшеницы, пренолы из хвои, провитаминный концентрат из хвои, оксигумат торфяной, отруби пшеницы, рыбий жир, хвойный комплекс, экстракт фукусный

На основании полученных результатов по всем испытанным веществам на разных моделях были сделаны важные общие выводы:

Длительное применение онкопрофилактических средств в постиниционный период не позволяет добиться полного 100%-ного торможения канцерогенеза, хотя снижение частоты и/или множественности может достигать 60%, но чаще около 30% (при статистической достоверности).
Способность к ингибированию канцерогенеза даже известных онкопрофилактических средств (ретинол, ?-токоферол, 13-цис-ретиноевая кислота, ?-дифторметилорнитин и др.) не всегда подтверждалась, поэтому для гарантированного выявления активности у новых веществ необходимо проводить тестирование на нескольких моделях (не менее трех).
Проявление онкопрофилактических свойств не является уникальным для какой-то определенной группы препаратов; отчетливая активность может быть выявлена у довольно широкого ряда синтетических и природных веществ с различным механизмом действия.
В целом, комплексные природные вещества не уступают синтетическим соединениям по антиканцерогенной эффективности. В то же время, преимуществом природных веществ является их потенциально более низкая токсичность.
У ряда веществ антиканцерогенная активность сочетается с другими позитивными фармакологическими эффектами: антиатеросклеротическим, адаптогенным, иммуномодулирующим, противовоспалительным, антиоксидантным и др.
У комбинаций антиканцерогенных агентов выраженность и спектр антиканцерогенного действия может быть выше, а токсические эффекты менее выражены по сравнению с отдельными компонентами.

В результате экспериментов были отобраны и предложены для дальнейшего клинического изучения наиболее эффективные и безопасные антиканцерогенные вещества. Разработан алгоритм клинических исследований химиопрофилактических препаратов у пациентов из групп повышенного риска рака молочной железы, желудка, легких, толстой кишки с использованием клинических, эндоскопических, гормональных, биохимических, иммунологических, эхографических, рентгенологических, гистологических, цитологических, цитоморфометрических исследований и оценкой влияния на промежуточные биомаркеры повышенного онкологического риска. В проведенных клинических испытаниях выявлены химиопрофилактические средства, оказывающие выраженное лечебное действие на патологические сдвиги у пациентов из групп повышенного онкологического риска. Кламин (БАД на основе концентрата ламинарии) ослаблял симптомы диспепсии и эндоскопические признаки гастрита, увеличивал уровень пепсиногена-пепсина в желудочном соке, вызывал регрессию кишечной метаплазии и дисплазии у больных атрофическим гастритом; улучшал клинико-рентгенологическую картину, вызывал регрессию дисплазии и метаплазии эпителия бронхов у больных хроническим бронхитом курильщика; вызывал регрессию предраковых очагов у больных красным плоским лишаем ротовой полости; нормализовал стул, подавлял повышенную пролиферацию эпителия слизистой оболочки и вызывал частичную регрессия полипов у пациентов с аденоматозными полипами толстой кишки. Лесмин (БАД на основе хвойного комплекса) ослаблял симптомы диспепсии и эндоскопические признаки гастрита, подавлял инфекцию Helicobacter pylori, увеличивал уровень пепсиногена-пепсина в желудочном соке, вызывал регрессию лимфоплазмоцитарной инфильтрации и кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка у больных атрофическим гастритом. Результаты доклинического и клинического изучения пищевых веществ и разработанных в лаборатории на их основе БАД опубликованы в нескольких монографиях (в частности: Беспалов В.Г. Питание и профилактика онкологических заболеваний. – Великий Новгород, Полиграфическая компания "Позитив", 2015. – 242 с.).

На основе концентрата ламинарии в качестве фармацевтической субстанции был создан и внедрен в клиническую практику лекарственный препарат мамоклам, который применяется для лечения фиброзно-кистозной болезни молочных желез. В проведенных клинических испытаниях установлено, что мамоклам значительно уменьшает проявления масталгии, предменструального напряжения молочных желез и альгоменореи, ослабляет пальпаторные признаки фиброзно-кистозной болезни, нормализует менструальный цикл, баланс тиреоидных и половых гормонов; по данным маммографии и эхографии вызывает регрессию фиброаденоматозных уплотнений и кист в ткани молочных желез, приводит к уменьшению диаметра расширенных млечных протоков, снижает маммографическую плотность. Результаты клинического изучения мамоклама обобщены в монографии: Беспалов В.Г. Мастопатия и лекарственный препарат мамоклам. Методическое пособие для врачей. – СПб.: Издательство "Игра света", 2008. – 68 с.

Доклиническое и клиническое изучение противоопухолевой активности фармакологических веществ и препаратов

В последние годы нами были пересмотрены результаты изучения ранее синтезированных противоопухолевых препаратов, чтобы выявить наиболее перспективные для внедрения в клиническую практику после более углубленного и широкого экспериментального исследования. Наибольший интерес привлекли два препарата: диоксадэт и хлонизол.

Диоксадэт относится к группе алкилирующих соединений – этилениминов. В лаборатории были разработаны новая схема синтеза фармацевтической субстанции и новая лекарственная лиофилизированная форма препарата, которые обеспечивают большую безопасность в производстве; разработан новый проект ФСП на лекарственную форму; проведены доклинические исследования по оценке противоопухолевой активности диоксадэта на стандартных моделях трансплантированных опухолей в сравнении с цитостатиками, применяемыми в клинической практике.

В доклинических исследованиях была установлена выраженная противоопухолевая активность диоксадэта на широком спектре перевиваемых опухолей у лабораторных животных. Данные сравнительного изучения диоксадэта свидетельствуют о его более высокой противоопухолевой активности, чем у наиболее близкого к нему по структуре тиофосфамида. В эксперименте на крысах с перевиваемой асцитной опухолью яичника противоопухолевое действие диоксадэта при внутрибрюшинном введении сравнимо с действием цисплатина, являющегося стандартом в клинической интраперитонеальной химиотерапии рака яичника. С учетом того, что диоксадэт, в отличие от препаратов платины, обладает значительно более низкой токсичностью, не вызывает осложнений в виде спаечного процесса, перспективным является применение диоксадэта для интраперитонеальной химиотерапии рака яичника. В экспериментах с асцитной опухолью Эрлиха у мышей выявлен выраженный синергизм противоопухолевого действия диоксадэта в комбинации с гемцитабином при отсутствии повышения токсичности.

Клинические испытания диоксадэта по II фазе были проведены в 15 онкологических учреждениях у 229 больных распространенными формами злокачественных новообразований различных локализаций. Несмотря на то, что все больные были с далеко зашедшими формами злокачественных новообразований, практически при всех локализациях был доказан объективный противоопухолевый эффект диоксадэта. Особенно сильным противоопухолевый эффект диоксадэта оказался в лечении распространенных форм рака яичников и молочной железы, в том числе у больных с асцитом и ранее леченных другими алкилирующими агентами. Были проведены клинические испытания диоксадэта в качестве противоопухолевого средства для химиоэмболизации при операбельных и распространенных формах рака почки. Химиоэмболизация с диоксадэтом повышала 2- и 3-летнюю выживаемость больных неоперабельным раком почки. Были проведены клинические испытания диоксадэта в качестве противоопухолевого средства для химиоэмболизации печеночной артерии у больных с первичным раком печени и метастазами в печень колоректального рака. Была доказана эффективность химиоэмболизации с диоксадэтом в виде получения объективного противоопухолевого ответа и увеличения выживаемости больных.

Диосадэт обладает выраженным так называемым контактным противопухолевым действием. В настоящее время в лаборатории развивается направление использования диоксадэта в различных режимах интраперитонеальной химиотерапии канцероматоза брюшной полости. Доклинические исследования показали, что диоксадэт при интраперитонеальной химиотерапии превосходит по эффективности и безопасности другие применяемые с этой целью цитостатики: циспалатин, паклитаксел, митомицин С, мелфалан.

Создана экспериментальная установка для химиоперфузионного лечения канцероматоза брюшной полости на моделях у крупных и мелких лабораторных животных.

Результаты доклинического и клинического изучения химиоперфузионного лечения злокачественных опухолей обобщены в монографии: Беляева О. А., Беспалов В. Г., Сенчик К. Ю., Киреева Г. С., СтуковА. Н., Гафтон Г. И., Карачун А. М., Гусейнов К. Д. Беляев А. М. Химиоперфузионное лечение канцероматоза брюшной полости. – СПб., 2016. – 146 с.

Проведено сравнительное статистическое исследование результатов восьми независимых экспериментов по изучению эффективности интраперитонеальной химиотерапии. Изучены режимы инъекционной внутрибрюшинной (в/б) химиотерапии (ИВХ), нормо– и гипертермической химиоперфузии (НИПХ и ГИПХ) препаратом диоксадэт на модели перевиваемого асцитного рака яичника (РЯ) у 288 крыс самок Вистар. Перевивка РЯ осуществляли в/б в количестве 1?107 опухолевых клеток, интраперитонеальную химиотерапию проводили однократно через 48 часов после трансплантации опухоли. Диоксадэт вводили в максимально переносимых дозах в/б: при ИВХ с помощью шприца в дозе 1,5 мг/кг массы тела; при НИПХ и ГИПХ раствор с цитостатиком прокачивали через брюшную полость специальным насосом соответственно в дозе 30 мг/кг при температуре 36,5–37,5°С и 15 мг/кг при температуре 40,5–41,5°С. В контрольных группах крысам в/б аналогичными путями вводили физиологический раствор. Противоопухолевые эффекты лечения оценивали по увеличению средней продолжительности жизни крыс. Для статистического анализа использован принцип гармонизации статистических доказательств и предсказаний. В контрольной группе с инъекционным в/б введением физиологического раствора средняя продолжительность жизни составила 15 дней, 95% доверительный интервал (ДИ) от 12 до 19. По сравнению с данным контролем воздействие ИВХ, НИПХ и ГИПХ увеличивало среднюю продолжительность жизни соответственно на 85, 97 и 202% (p

Полученные нами данные и анализ литературы позволяют предположить, что результаты лечения канцероматоза брюшной полости у больных при раке яичника и других локализаций можно значительно улучшить путем использования интраперитонеальной химиотерапии. На наш взгляд, наиболее оптимальным будет комплексный подход к лечению таких пациенток. Этап циторедуктивного оперативного вмешательства целесообразно дополнить ГИПХ, а затем вместо адъювантной системной химиотерапии проводить курсы адъювантной интраперитонеальной химиотерапии. Препарат диоксадэт по своей эффективности и безопасности при различных режимах интраперитонеальной химиотерапии имеет преимущества по сравнению с наиболее часто используемым сегодня для этой цели цисплатином, что говорит о перспективности внедрения диоксадэта в клиническую практику в качестве основного препарата для ГИПХ и интраперитонеальной химиотерапии через катетер у больных диссеминированным раком яичника.

Хлонизол относится к классу нитрозоалкилмочевин. В экспериментах на животных с перевиваемыми опухолями было установлено, что хлонизол обладает высокой противоопухолевой активностью, значительно превосходя как по спектру, так и по выраженности противопухолевого действия свой ближайший структурный аналог ССNU (ломустин, белустин), а также другие широко применяемые в клинической практике препараты (аранозу, доксорубицин, циклофосфан). Противоопухолевый эффект хлонизола показан на 12 перевиваемых опухолях. Отличительным свойством хлонизола является хорошая проницаемость через гематоэнцефалический барьер и выраженный эффект при лечении экспериментальных опухолей головного мозга. Поэтому дальнейшее его изучение должно быть направлено на применение у больных с опухолями головного мозга и метастазами в головной мозг. Хлонизол также перспективен для лечения злокачественных лимфом, диссеминированной меланомы, мелкоклеточного рака легкого.

Читайте также: