Низкие дозы ВАРФАРИНА И АСПИРИНА в профилактике ИБС
Обновлено: 16.06.2024
предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе
Ацетилсалициловая кислота в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний: клинические рекомендации для практикующих врачей
Для цитирования: Житникова Л.М. Ацетилсалициловая кислота в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний: клинические рекомендации для практикующих врачей. РМЖ. 2012;14:708.
В начале ХХI столетия важнейшей медицинской и социальной проблемой во всем мире является ежегодно прогрессирующий рост инвалидности и смертности населения вследствие тромбоэмболических осложнений - ишемический инсульт, инфаркт миокарда (ИМ), наиболее часто развивающихся при артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС).
Рисунок 1 Кровоизлияние в мозг Каким пациентам следует назначать антикоагулянты в низких дозах? Насколько значим повышенный риск развития геморрагического инсульта? Тромбоз наблюдается практически во всех случаях внезапной сердечной сме
 |
| Рисунок 1 Кровоизлияние в мозг |
Каким пациентам следует назначать антикоагулянты в низких дозах?
Насколько значим повышенный риск развития геморрагического инсульта?
Тромбоз наблюдается практически во всех случаях внезапной сердечной смерти и трансмурального инфаркта миокарда. Поэтому и возникает вопрос, насколько эффективно антитромботическая профилактика снижает риск, связанный с ишемической болезнью сердца (ИБС), независимо от ее происхождения.
И еще один важный момент: так как коронарный тромб состоит из аггрегированных тромбоцитов и фибрина в различных соотношениях, до какой степени эффективным окажется воздействие на один или оба эти компонента? Недавно проведенное исследование по профилактике тромбозов (ИПТ) проливает свет на некоторые из данных вопросов.
Уже не вызывает сомнения целесообразность применения аспирина в ходе вторичной профилактики, но его роль во вторичной профилактике не определена. По данным исследований, проведенных в Америке и Великобритании, аспирин способствует уменьшению количества ИМ с благоприятным исходом, но не всегда снижает риск смертельного исхода [2]. Доказано, что аспирин увеличивает риск инсультов, обусловленных кровоизлиянием в мозг.
Таблица 1. Число инсультов в зависимости от лечения (общее количество/на 1000 человек в год)
За последние несколько лет удалось убедительно доказать, что более низкие, чем принято использовать, дозы и аспирина, и варфарина могут быть столь же эффективны, как и обычные дозы, в профилактике тромбозов. Применение низких доз снижает риск кровотечения из серозных оболочек.
Сочетание низких доз аспирина и варфарина более действенно, чем применение каждого препарата в отдельности; при этом риск кровотечения не возрастает [3].
ИПТ было предпринято с целью оценить эффективность назначения низких доз аспирина и действенность оральной антикоагуляции низкой интенсивности с помощью варфарина в первичной профилактике ИБС. В отличие от предыдущих британских и американских исследований обследовались мужчины среднего возраста с повышенным риском развития ИБС. Любая, даже минимальная степень риска, обусловленная кровотечением, в этом случае причислялась к категории повышенного риска ИБС. Последний может до некоторой степени нивелироваться путем более эффективного профилактического воздействия (с учетом его преимуществ и недостатков) у пациентов с низким риском, обследованных американскими и британскими специалистами.
| Рисунок 2. Количество массивных и умеренных кровоизлияний у тех, кто принимает варфарин, не вызывает опасений; можно успокоить пациентов, испытывающих тревогу по поводу приема препарата |
Исследование охватывало 108 групп и проводилось в рамках научных исследований в общей практике. Обследовались мужчины в возрасте от 45 до 69 лет. Были представлены все районы Великобритании. После того как были исключены люди среднего возраста, которым не подходила антитромботическая терапия, удалось выявить 10 557 мужчин с высоким риском на основании курения, раннего развития ИБС в семейном анамнезе, индекса массы тела, кровяного давления, общего холестерина и плазменного фибриногена, а также уровней активности фактора VII. Из отобранных мужчин 5499 вошли в группу испытуемых, 5085 были подключены на факториальной стадии, а оставшиеся прошли только начальную стадию, заключавшуюся в назначении варфарина [1].
Была достигнута интенсивность антикоагуляции, соответствующей международному нормализованному уровню (МНУ), составляющему на 1,5 единицы меньше, чем нижний предел 2,0-2,5, считающийся подходящим для больных венозным тромбозом.
Аспирин назначался в дозе 75 мг, в форме, позволяющей контролировать его высвобождение, достигая максимального ингибирования тромбоксана практически при полном отсутствии воздействия на простациклин.
Предварительно проведенное исследование показало, что комбинированный прием аспирина и варфарина не вызывает большего количества желудочных кровотечений по сравнению с приемом одного аспирина [4].
 |
| Рисунок 3. Четыре терапевтические группы и сравнение основных эффектов |
Рассматривались четыре группы: активный аспирин и активный варфарин (АВ); активный варфарин и аспирин-плацебо (В); варфарин-плацебо и активный аспирин (А); аспирин-плацебо и варфарин-плацебо (П).
При анализе понятие «основные эффекты» относится к выявленным воздействиям у всех пациентов, получавших варфарин (ВА+В), по сравнению с теми, кто не получал варфарин вовсе (А+П). Или же речь идет обо всех пациентах, принимавших аспирин (ВА+А), по отношению к тем, кто его не принимал (В+П). (См. рис. 3.)
Результаты представлены для четырех групп по отдельности.
Необходимая средняя стабильная доза варфарина составляла 4,1 мг в день, при этом средний МНУ был 1,47, что на 0,47 отличается от пациентов из группы.
Судя по данным МНУ для варфарина и уровням салицилатов сыворотки, большинство участвовавших в исследовании аккуратно принимали препараты и две трети отведенного на работу с пациентами времени было действительно потрачено на лечение.
 |  |
| Рисунок 4. Совокупная доля (%) человек, у которых развилась ИБС, основные эффекты | |
В среднем время наблюдения составило 6,8 года (от 5 до 14 лет). За этот период отмечено 410 серьезных случаев ИБС, из которых 344 пришлось на факториальную группу. Такой уровень заболеваемости составлял 62% от ожидаемого, главным образом за счет падения смертности от ИБС (а также снижения самой заболеваемости) за период исследования.
На рис. 4 показано, что основной эффект от приема варфарина заключался в снижении на 21% всех эпизодов ИБС. Значительное сокращение фатальных исходов ИБС главным образом определило тот факт, что прием варфарина на 17% сократил смертность от всех возможных причин. Основной эффект аспирина заключался в общем снижении всех приступов ИБС на 20%, при этом количество несмертельных эпизодов уменьшилось на 32%, а число смертельных исходов возросло примерно на 12%.
Явный контраст между действием аспирина и варфарина на смертельные и несмертельные исходы оказался статистически достоверным (р=0,008), однако этот результат требует дополнительного подтверждения в ходе других исследований.
 | |
 | |
| Рисунок 5. Совокупная доля (%) пациентов, у которых развилась ИБС в отдельных терапевтических группах | |
На рис. 5 видно, что совместное лечение аспирином и варфарином уменьшает количество всех приступов ИБС на 34% по сравнению с группой, где лечение не проводилось, таким образом пять приступов на 1000 человек, каждый из которых получает лечение в течение года, оказываются предотвращены.
По данным табл. 1, варфарин и аспирин могут уменьшать количество инсультов, но количество эпизодов было недостаточным и результаты оказались статистически недостоверными. Однако комбинированное лечение (ВА) увеличивало риск геморрагического инсульта. Практически все члены этой группы страдали повышенным систолическим давлением по сравнению с теми, кто перенес негеморрагический инсульт, и с теми, у кого вообще не было инсульта. С учетом относительной заболеваемости ИБС и инсультом комбинированное лечение (ВА) предотвратило в 12 раз больше приступов ИБС, чем вызвало инсультов. Последние, как правило, оказывались геморрагическими и со смертельным исходом. Но количество и тяжесть инсультов могут быть снижены, если не назначать ВА пациентам с высоким кровяным давлением.
Во всех четырех группах «молчащие» инфаркты, определяемые только по ЭКГ, встречались одинаково часто. Не обнаружено связи между средним МНУ во время исследования и МНУ непосредственно перед приступом со степенью уменьшения ИБС.
Таблица 2. Количество эпизодов массивных, умеренных и мелких кровоизлияний (в скобках даны случаи со смертельным исходом)
В табл. 2 показано, что значительные эпизоды немозговых кровотечений (потребовавших переливания и/или хирургического вмешательства) встречались чуть чаще у пациентов, находящихся на активном лечении (ВА, В или А) по сравнению с группой плацебо (П), при этом между тремя активными группами различий не отмечалось. Однако менее серьезные кровотечения (включая гематурию) достоверно чаще встречались в группе, где проводилось комбинированное лечение (ВА), чем в любой из других групп, где пациенты получали активное лечение (В или А) или плацебо (П).
Само собой разумеется, что первым профилактическим мероприятием среди мужчин среднего возраста с повышенным риском развития ИБС является здоровый образ жизни. Однако слишком очевидно, что многим мужчинам оказывается трудно соблюдать все предписания, кроме того, поддержание здорового образа жизни не всегда может служить гарантией успеха.
В этих обстоятельствах приходится рассматривать целесообразность фармакологического вмешательства. Врач и пациент, опираясь на результаты данного исследования, должны решать вопрос о лечении в каждом конкретном случае. Нельзя не учитывать личные особенности, а также другие многочисленные факторы, — например, можно назначить варфарин с или без аспирина мужчине среднего возраста с ИБС со смертельными исходами у родителей или близких родственников.
Если доктор и пациент, которые готовы смириться с риском кровотечения при приеме аспирина, узнают, что массивные и средние кровотечения у пациентов, принимающих варфарин, встречаются реже, чем принято считать, это может избавить их от беспокойства по поводу приема варфарина.
Применять варфарин сложнее, чем аспирин, из-за необходимости повторных измерений МНУ и коррекции дозы, но эта трудность, возможно, проявилась вследствие того, что в исследовании использовались режимы низкой интенсивности. По достижении стабильной дозы МНУ проверяется раз в три месяца, реже, чем это делается в большинстве больниц, где имеются отделения антикоагуляции, ведущие пациентов с более интенсивными режимами.
Разработаны методы самоконтроля и коррекции дозы для поддержания антикоагуляции, подобные методам, используемым пациентами-диабетиками, и они могут пригодиться в будущем.
 |
| Рисунок 6. Сочетанное лечение варфарином и аспирином снижает развитие ИБС на 34% по сравнению с группой, где такая терапия отсутствует |
Данное исследование, в отличие от проведенных американскими и британскими врачами, показало, что сам по себе аспирин не увеличивает риск геморрагического инсульта, возможно благодаря низкой дозе, используемой в ИТП. Как уже отмечалось, роста числа геморрагических инсультов при сочетанной терапии можно с большой вероятностью избежать при тщательном контроле за артериальным давлением и поддержании систолического АД не выше 140 мм рт. ст.
Конечно, лечение аспирином и варфарином обходится дешево по сравнению с другими фармакологическими подходами к первичной профилактике, даже с учетом необходимости анализов крови и мониторинга дозы при приеме варфарина [5].
Кроме результатов, имеющих непосредственное клиническое значение, полученные данные подчеркивают целесообразность дальнейшего изучения режимов, модифицирующих одновременно и функцию тромбоцитов, и отложение фибрина.
Отсутствие явной связи между интенсивностью антикоагуляции, определяемой по МНУ, и сокращением числа приступов ИБС не подтверждается данными других исследований, согласно которым интенсивность антикоагуляции прямо связана с положительным воздействием. Этот важный вопрос требует уточнения в ходе дальнейших исследований: если подтвердятся результаты ИТП, это даст возможность проще и безопаснее использовать различные сочетания оральных антикоагулянтов. В настоящее время проводится дальнейший анализ этих данных.
Литература
1. General Practice Research Framework. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. A report from the MRC’s General Practice Research Framework // Lancet; 1998: 351: 233-241.
2. Hennekens C. H., Buring J. E., Sandercock P., Collins R., Peto R. Aspirin and other antiplatelet agents in the secondary’ and primary prevention of cardiovascular disease // Circulation 1989; 80: 749-756.
3. Meade T. W. Oral anticoagulants in the secondary and primary prevention of myocardial infarction and coronary death. In: Oral Anticoagulants. Eds: Poller L, Hirsh J. Arnold, Hodder Headline Group, London 1996: 132-142.
4. Prichard P. J., Kitchingman G. K., Walt R. P., Daneshmend T. K., Hawkey C. J. Human gastric mucosal bleeding induced by low-dose aspirin, but not warfarin // B. M. J. 1989; 298: 493-496.
5. Verheugt F. W. A. Aspirin, the poor man’s statin? // Lancet; 1998; 351: 227-228.
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии
Профилактика желудочно-кишечных осложнений при приеме антитромбоцитарных препаратов
Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2012;(2): 77‑82
Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Профилактика желудочно-кишечных осложнений при приеме антитромбоцитарных препаратов. Доказательная гастроэнтерология. 2012;(2):77‑82.
Korneeva ON, Drapkina OM. Prophylaxis of gastrointestinal complications associated with the intake of antiplatelet age. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2012;(2):77‑82. (In Russ.).
Антитромбоцитарные препараты, служащие обязательным атрибутом современной терапии ишемической болезни сердца, ассоциируются с повреждением слизистой желудочно-кишечного тракта. Клинические исследования показали, что ингибиторы протонной помпы (ИПП) уменьшают число рецидивов желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, относящихся к группе высокого кардиологического риска и получающих антитромбоцитарные средства. В связи с длительным приемом такими пациентами множества лекарственных средств встает вопрос об их взаимодействии. При назначении ИПП больному с кардиологической проблемой из группы риска по развитию гастропатии необходимо также учитывать безопасность препарата. Препаратом выбора среди ИПП может служить оригинальный пантопразол (Контролок, Никомед), обладающий свойством минимального лекарственного взаимодействия и доказанной высокой безопасностью и эффективностью.
В Российской Федерации распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) достигла масштаба эпидемии. Пациенты с кардиологическими нарушениями преобладают на приеме не только у терапевтов, но и у врачей других специальностей. О каких больных из этой группы думает гастроэнтеролог? Конечно, речь идет о тех из них, кто принимает антитромбоцитарные препараты и нестероидные противовоспалительные средства. Согласно современным рекомендациям, с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС) показано применение антитромбоцитарных препаратов (аспирин, клопидогрел, тиклопидин) [1]. Между тем для купирования боли, обусловленной сопутствующими заболеваниями (артриты, костно-мышечная патология и др.), больные зачастую бесконтрольно принимают множество самых разнообразных нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).
Учитывая повсеместное назначение антитромбоцитарных препаратов для продолжительного приема, вопросы безопасности данной терапии становятся весьма актуальными. Использование антитромбоцитарных препаратов и НПВС ассоциируется с повреждением слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая эрозивно-язвенные поражения, желудочно-кишечные кровотечения и перфорацию [2, 3].
У лиц, регулярно принимающих НПВС, в 25% случаев возникает язвенное поражение ЖКТ, а частота развития кровотечений и перфораций составляет 2-4% [4, 5].
Частота крупных желудочно-кишечных кровотечений при применении аспирина составляет от 1,8 до 3,7%, а при приеме двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин и клопидогрел) от 3,0 до 4,9% в зависимости от дозы аспирина (75-325 мг) [6]. Развитие кровотечений верхних отделов ЖКТ на фоне малых доз аспирина составляет 0,5% в год (относительный риск (ОР) по сравнению с плацебо составляет 2,07; 95% ДИ 2,61-2,66) [7]. В семь раз увеличивается риск развития желудочно-кишечных кровотечений на фоне комбинации клопидогрела и аспирина (отношение шансов (ОШ): 7,4; 95% ДИ 3,5-15) по сравнению с монотерапией аспирином [8].
Оценка риска нежелательных эффектов НПВС и антитромбоцитарных препаратов на желудочно-кишечный тракт
Факторы риска негативного действия антитромбоцитарных средств и НПВС на ЖКТ сформулированы в рекомендациях, приведенных в American College of Gastroenterology, по предотвращению осложнений гастропатии, индуцированной НПВП. Выделены градации по степени риска негативного действия НПВС на ЖКТ: высокий, умеренный и низкий риск [9]. Кроме того, наличие инфекции пилорического хеликобактера служит независимым и дополнительным фактором риска, который необходимо рассматривать отдельно (см. таблицу).
Исходя из данных рекомендаций, многие пациенты кардиологического профиля даже при отсутствии язвенного анамнеза относятся к группе высокого риска по развитию желудочно-кишечных осложнений при приеме НПВС и антитромбоцитарных средств.
НПВС и аспирин чаще всего принимают пациенты старше 60 лет, из-за своего возраста сразу оказываясь в группе высокого риска. Повышенная частота развития желудочно-кишечного кровотечения и перфорации в пожилом возрасте по сравнению с более молодыми лицами объясняется возрастным уменьшением эндогенного синтеза простагландинов. Кроме того, доказано, что в пожилом возрасте непосредственно страдают защитные механизмы гастродуоденальной слизистой оболочки: снижаются кровоток, синтез муцина и секреция бикарбонатов. Старший возраст негативно влияет на течение язвенной болезни [10].
Более того, большинство пожилых пациентов вынуждено длительно принимать аспирин, клопидогрел, двойную, а иногда и тройную антитромбоцитарную терапию (аспирин, клопидогрел, варфарин). Не редкость и параллельный прием НПВС.
Ингибиторы протонной помпы: целесообразность профилактического назначения
Врачам-клиницистам приходится оценивать соотношение риск/польза и балансировать между положительными эффектами антитромбоцитарной терапии в предотвращении сердечно-сосудистых нарушений и соблюдением древнего врачебного принципа «не навреди».
Очевидно, что необходимо проводить профилактику НПВС-гастропатии и желудочно-кишечных кровотечений на фоне антитромбоцитарной терапии. Действенным способом снижения высокого риска желудочно-кишечных осложнений, обусловленного антитромбоцитарными препаратами, может служить дополнительное назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Согласно международным рекомендациям, ИПП служат препаратами выбора для терапии и профилактики НПВС-индуцированных гастропатий и поражений ЖКТ на фоне антитромбоцитарной терапии.
Эффективность такого подхода продемонстрирована при лечении НПВС, при монотерапии аспирином и при двойной антитромбоцитарной терапии аспирином и клопидогрелом.
Так, риск язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, индуцированного приемом НПВС, снижается на фоне применения ИПП (ОР 0,37; 95% ДИ 0,27-0,51) [11].
В исследовании А. Lanas и соавт. [12] с участием 2777 пациентов с кровотечениями из верхних отделов ЖКТ и 5532 из группы контроля прием ИПП ассоциировался со снижением риска кровотечений как для принимающих низкие дозы аспирина (ОШ 0,32; 95% ДИ 0,22-0,51), так и для принимающих клопидогрел (ОШ 0,19; 95% ДИ 0,07-0,49).
У пациентов с ИБС, получающих двойную антитромбоцитарную терапию аспирином и клопидогрелом, профилактическое назначение ИПП приводит к уменьшению частоты кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Такие результаты были получены в ходе крупного плацебо-контролируемого рандомизированного исследования COGENT с участием больных в количестве 3761 человека, нуждающихся в длительной двойной антитромбоцитарной терапии (перенесших острый коронарный синдром или коронарное стентирование) [13].
Ингибиторы протонной помпы при приеме антитромбоцитарных средств: кому и когда?
При отборе пациентов для дополнительной терапии ИПП необходимо оценить факторы риска и сопутствующие заболевания (см. таблицу). Возраст, использование варфарина, стероидов, НПВС или инфекция Н. pylori увеличивают риск желудочно-кишечных кровотечений на фоне антитромбоцитарной терапии. Для клинического применения разработан алгоритм снижения риска негативного действия антитромбоцитарных средств на ЖКТ путем применения ИПП (см. рисунок) [14]. Рисунок 1. Алгоритм отбора пациентов для терапии ИПП при сопутствующем антитромбоцитарном лечении [14].
Как избежать лекарственного взаимодействия
В настоящее время в медицинском мире активно обсуждается вопрос о взаимодействии и безопасности сочетания клопидогрела с ИПП (особенно с омепразолом), так как ИПП потенциально способны уменьшить количество активного метаболита клопидогрела и выраженность его антитромбоцитарного действия. Определенный генетический полиморфизм, высокая вероятность лекарственных взаимодействий в системе цитохрома P-450 при добавлении ИПП может приводить к изменениям антитромбоцитарной эффективности клопидогрела ИПП [15].
Клопидогрел - пролекарство, которое при помощи системы цитохрома Р-450 в печени трансформируется в активный метаболит. Активный метаболит клопидогрела селективно и необратимо блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов типа P2Y12, что в свою очередь блокирует их активацию через IIb/IIIa комплекс. Активация клопидогрела происходит в два этапа. Вначале он подвергается окислительной биотрансформации в печени с участием изоферментов CYP2C19, CYP1А2 и CYP2В6, превращаясь в 2-оксо-клопидогрел. Вторым этапом является гидролизация 2-оксо-клопидогрела в активный метаболит клопидогрела при помощи изоферментов CYP3A, CYP2В6, CYP2С9, CYP2C19.
Метаболизм клопидогрела и 2-оксо-клопидогрела в большой степени зависит от индукции или ингибирования CYP2C19, что обусловлено влиянием различных лекарственных препаратов, а также индивидуального генетического полиморфизма [16].
Метаболизм ИПП, так же как и клопидогрела, происходит в системе цитохрома Р-450, преимущественно с участием CYP2C19 и в меньшей степени - CYP3А4.
Применение ИПП может ингибировать превращение клопидогрела в активный метаболит за счет влияния на CYP2C19, приводя к ослаблению его антитромбоцитарной активности. Риск отсутствия эффективности лекарственного препарата возрастает, когда его концентрация зависит от изменчивой активности единственного пути метаболизма. Такой высокий фармакокинетический риск обнаружен у клопидогрела [17].
Другим объяснением влияния ИПП на активность клопидогрела может служить изменение внутрижелудочного рН на фоне приема ИПП, что меняет всасывание клопидогрела. ИПП блокируют протонную помпу париетальных клеток желудка, и восстановление внутрижелудочного рН возможно лишь с прекращением длительного терапевтического эффекта ИПП, через 12-24 ч.
Кроме того, фармакокинетическое и антитромбоцитарное тестирование активного метаболита клопидогрела показало, что концентрация и антитромбоцитарные эффекты препарата различаются в зависимости от генетического полиморфизма фермента CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 обусловливает полностью функционирующий метаболизм клопидогрела. Аллели CYP2C19*2 и *3 не обеспечивают эффективного метаболизма клопидогрела. У пациентов с двумя аллелями сниженной активности (гомозиготы) наблюдается медленная метаболизация клопидогрела. Определенный генетический полиморфизм может приводить к увеличению сердечно-сосудистого риска на 50% и к трехкратному увеличению риска тромбоза стентов у больных, получающих клопидогрел [18].
Клиническая эффективность совместного применения ингибиторов протонной помпы и клопидогрела
В декабре 2010 г. опубликован консенсус American College of Cardiology и American College of Gastroenterology по поводу совместного применения тиенопиридинов (клопидогрел, прасугрел) и ИПП, в котором подробно освещены вопросы изменения эффективности клопидогрела на фоне приема ИПП [19]. Результаты клинических исследований, представленные в данных рекомендациях, разнятся - от статистически недостоверного влияния ИПП на увеличение риска сердечно-сосудистых нарушений до значимой связи между приемом ИПП и сердечно-сосудистым риском.
В ретроспективном когортном исследовании M. O’Donoghue и соавт. с участием 13 608 пациентов, принимавших клопидогрел или прасугрел после стентирования, не выявлено влияния ИПП на увеличение смертности по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркта миокарда или инсульта (ОР для клопидогрела 0,94; 95% ДИ 0,80-1,11) [20]. Не продемонстрировано различий между видами ИПП, включая омепразол (n=1675), лансопразол (n=441), эзомпразол (n=613) и пантопразол (n=1844). ИПП не увеличивали частоту сердечно-сосудистых эпизодов даже у пациентов - «медленных метаболизаторов», которые имели сниженную функцию аллеля CYP2C19. В исследовании CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation) прием ИПП ассоциировался с увеличением частоты случаев сердечно-сосудистых нарушений как у пациентов на фоне применения клопидогрела, так и без него [21].
Лишь одно рандомизированное клиническое исследование, упомянутое выше COGENT, было посвящено взаимосвязи между клопидогрелом и ИПП. Доказано отсутствие влияния ИПП на увеличение сердечно-сосудистого риска при параллельном статистически достоверном снижении риска желудочно-кишечных осложнений.
Возможности пантопразола в профилактике желудочно-кишечных осложнений на фоне антитромбоцитарных препаратов
На сегодняшний день последние рекомендации (ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Thienopyridines) не указывают на приоритетное назначение того или иного ИПП на фоне антитромбоцитарной терапии. Ретроспективное исследование (W. Ray, 2010) с участием 20 596 больных не показало значимого влияния ни одного из используемых ИПП (эзомепразол, лансопразол, омепразол, рабепразол, пантопразол) на увеличение частоты сердечно-сосудистых эпизодов [22].
Последний метаанализ S. Shukla и S. Guba не позволяет сделать вывод о том, что ИПП снижают активность клопидогрела. Но все же одновременно с клопидогрелом авторы рекомендуют назначать не омепразол, а пантопразол или рабепразол, поскольку последние не влияют на систему цитохрома 2C19.
Исходя из знаний фармакокинетических свойств ИПП и их влияния на систему цитохрома Р-450, можно говорить о преимуществах назначения пантопразола (Контролок, Никомед) пациентам с сердечно-сосудистой патологией, получающим антитромбоцитарные препараты.
Пантопразол имеет более низкую афинность к печеночной системе цитохрома Р-450, не влияет на ее активность и не дает клинически значимых реакций со многими лекарственными препаратами, в том числе с антитромбоцитарными средствами и НПВС. Это значительно расширяет область его применения, поскольку пантопразол больше подходит для назначения совместно с другими медикаментами, позволяя с большей уверенностью предположить, что их действие не изменится в сторону усиления, ослабления или извращения. В результате действие других лекарственных препаратов, метаболизирующихся с участием ферментных систем данного цитохрома, не ослабляется, что особенно актуально у пожилых больных с кардиологическими проблемами, вынужденных одновременно принимать несколько препаратов.
Пантопразол в незначительной степени подвергается метаболизму первого прохождения и имеет постоянную величину биодоступности после первого приема. Пантопразол - единственный ИПП, связывающийся с цистеином протонного насоса в положении 822. Предполагается, что цистеин 822 обеспечивает устойчивость связи и длительность ингибиции протонной помпы и кислотной продукции. Поэтому пантопразол характеризуется более продолжительным кислотоснижающим эффектом [23].
При более широком диапазоне рН пантопразол накапливается в париетальных клетках и вступает во взаимодействие с тиольной группой протонной помпы. Будучи более стабильным соединением, пантопразол с меньшей вероятностью прореагирует с тиольными группами белков вне париетальной клетки, что позволяет рассчитывать на его прогнозируемые фармакокинетические свойства [24].
Если говорить о лекарственном взаимодействии между антитромбоцитарными препаратами и пантопразолом, то последний обладает низкой способностью вступать в данное межлекарственное взаимодействие. Это связано с меньшей афинностью пантопразола по сравнению с другими ИПП к изоферментам CYP2C19 и CYP3A4.
В отличие от большинства продуктов, образующихся в фазе I биотрансформации других ИПП, первоначальный метаболит пантопразола 4-гидроксипантопразол, образуемый системой CYP, очень быстро покидает систему цитохрома Р-450, в результате чего нивелируется возможность конкуренции с разными лекарственными препаратами на уровне изоферментов CYP. 4-гидроксипантопразол затем биотрансформируется вторично (фаза II) посредством конъюгации с сульфатом в цитозоле. Эту реакцию конъюгации часто расценивают как причину более низкой способности пантопразола вступать в межлекарственные взаимодействия.
Если говорить о препаратах пантопразола, то препаратом-лидером служит оригинальный пантопразол - Контролок (Никомед). Молекула оригинального пантопразола имеет уникальную двойную оболочку, которая защищает действующее вещество от агрессивной кислой среды желудка и позволяет ему всасываться в кишечнике. Контролок обладает такими свойствами, как необратимая и полная блокада протонных помп, линейная биодоступность (одинаковая для каждого дня терапии), независимость от приема пищи, совместимость с другими лекарственными средствами, в том числе с антитромбоцитарными препаратами. Таким образом, Контролок (Никомед) является приоритетным препаратом для дополнительного назначения кардиологическим пациентам с кардиологическими проблемами из группы риска по развитию желудочно-кишечных осложнений, вынужденных принимать антитромбоцитарные препараты. Это обусловлено минимальными межлекарственными взаимодействиями, влиянием пантопразола на систему цитохрома Р-450 и продолжительным, устойчивым кислотоснижающим эффектом.
Заключение
Необходимость длительного приема антитромбоцитарных препаратов связана с повышением риска развития поражения желудочно-кишечного тракта. Дополнительный профилактический прием ИПП достоверно снижает риск желудочно-кишечных кровотечений, но вызывает противоречивые мнения по поводу ослабления антитромбоцитарной эффективности и по проблеме лекарственного взаимодействия. Метаболизм как ИПП, так и антитромбоцитарных средств изоферментами CYP печеночной системы цитохрома Р-450, а также индивидуальный генетический полиморфизм определяют эффективность и безопасность данной комбинации. Среди ИПП оригинальный препарат пантопразола (Контролок, Никомед) обладает наименьшей способностью межлекарственного взаимодействия и может служить препаратом выбора при назначении пациентам кардиологического профиля с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений, вынужденным постоянно получать антитромбоцитарную терапию.
Читайте также: