Отравление клозапином и его побочные эффекты

Обновлено: 17.05.2024

Антипсихотические препараты на основании их специфических активности и аффинности к рецепторам нейромедиаторов подразделяют на типичные нейролептики и нейролептики 2-го поколения. АПВП предоставляют некоторые преимущества как с точки зрения немного большей эффективности (хотя последние данные ставят под сомнение преимущество АПВП как класса), так и с точки зрения более низкой вероятности развития непроизвольного двигательного расстройства и связанных с ним побочных эффектов Побочные действия антипсихотических препаратов Антипсихотические препараты на основании их специфических активности и аффинности к рецепторам нейромедиаторов подразделяют на типичные нейролептики и нейролептики 2-го поколения. АПВП предоставляют. Прочитайте дополнительные сведения .

Недавние результаты исследований свидетельствуют о том, что вскоре могут стать доступными новые антипсихотические препараты с принципиально иным действием, а именно, следовые амины и мускариновые агонисты. В настоящее время АПВП составляют около 95% антипсихотиков, назначенных в США. Тем не менее, на фоне применения АНЛ риск развития метаболического синдрома Метаболический синдром Метаболический синдром характеризуется увеличенной окружностью талии (по причине избытка жира в брюшной полости), гипертонией, аномальными концентрациями глюкозы в плазме крови натощак или аномальной. Прочитайте дополнительные сведения (избыточное образование жировой ткани, резистентность к инсулину, дислипидемия и гипертония) выше, чем на фоне типичных нейролептиков. Некоторые нейролептики обоих классов могут привести к синдрому длительного интервала QT Синдром удлинённого интервала QT и двунаправленная желудочковая тахикардия Пируэтная тахикардия – это специфическая форма полиморфной ЖТ у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT. Она характеризуется быстрыми нерегулярными QRS-комплексами, которые выглядят как. Прочитайте дополнительные сведения и в конечном счете увеличить риск фатальных аритмий; к этим препаратам относятся тиоридазин, галоперидол, оланзапин, рисперидон и зипразидон.

Типичные нейролептики

Традиционные нейролептики (см. таблицу Традиционные нейролептики [Conventional Antipsychotics] Типичные нейролептики ) реализуют свое действие за счет блокады допамин-2 рецепторов (допамин-2 блокаторы).

Типичные нейролептики разделяют на три группы в зависимости от их активности: сильные, средние или слабые. Сильные нейролептики отличаются более высоким аффинитетом к рецепторам допамина и более слабым аффинитетом к альфа-адренергическим и мускариновым рецепторам. Слабые нейролептики, которые используют достаточно редко, обладают менее выраженным аффинитетом к рецепторам допамина и сравнительно высоким аффинитетом к альфа-адренергическим, мускариновым и гистаминовым рецепторам.

Неблагоприятном профиле побочного эффекта

Желаемый путь введения

Предыдущей реакции пациента на препарат

Около 30% больных шизофренией не реагируют на типичные нейролептики. У этих больных может наблюдаться ответная реакция на клозапин (антипсихотики второго поколения).

Нейролептики второго поколения

Около 95% всех назначений антипсихотических средств в США приходится на нейролептики II поколения.

Антипсихотики II поколения блокируют дофаминовые рецепторы более селективно, чем обычные антипсихотические препараты, снижая вероятность экстрапирамидальных (двигательных) побочных эффектов. Более прочное связывание с серотонинергическими рецепторами может способствовать антипсихотическому воздействию на положительные симптомы Категории симптомов при шизофрении Шизофрения характеризуется развитием: психоза (потеря контакта с реальностью), галлюцинаций (ложные ощущения), бредовых состояний (ложные убеждения), дезорганизованной речи и поведения, аффективной. Прочитайте дополнительные сведения и возникновению побочных эффектов НВП (нейролептиков второго поколения).

Кроме прочего, АНЛ оказывают следующие эффекты:

В большей степени, по сравнению с типичными нейролептиками, уменьшают проявления негативных симптомов Категории симптомов при шизофрении (хотя этот вопрос еще обсуждается)

В меньшей степени вызывают когнитивное притупление

Меньше вероятность развития экстрапирамидных побочных эффектов (включая гораздо меньший риск поздней дискинезии)

Очень незначительно, если вообще повышают уровень пролактина (кроме рисперидона, который повышает уровень пролактина так же, как и типичные нейролептики)

Может показаться, что антипсихотики II поколения могут ослаблять негативные симптомы, потому что они имеют меньшую вероятность развития паркинсонических побочных эффектов, чем традиционные нейролептики.

Клозапин – первый и единственный представитель группы АНЛ, который доказал свою эффективность у 50% пациентов с резистентностью к типичным нейролептикам. Клозапин снижает негативные симптомы, склонность к суициду, практически не вызывает двигательные нарушения, обладает минимальным риском развития поздней дискинезии, но обладает рядом других побочных действий, включая седацию, гипотонию, тахикардию, увеличение веса тела, сахарный диабет 2-го типа и гиперсаливацию. Он также может провоцировать развитие судорог в зависимости от дозы. Наиболее серьезным побочным эффектом является агранулоцитоз Нейтропения Нейтропения – это снижение числа нейтрофилов в крови. Выраженная нейтропения приводит к повышению риска и тяжести бактериальной и грибковой инфекции. Местные симптомы инфекции могут быть ослаблены. Прочитайте дополнительные сведения , который может возникнуть у 1% пациентов. Следовательно, в США требуется постоянный мониторинг лейкоцитов (проводится каждую неделю в течение первых 6 месяцев и каждую вторую неделю после этого, через год - 1 раз в месяц), и препарат клозапин, как правило, назначается пациентам, которые неадекватно реагировали на другие лекарства.

Новые АНЛ (см. таблицу Нейролептики второго поколения [ Second-Generation Antipsychotics Нейролептики второго поколения* ]) обладают некоторыми преимуществами перед клозапином без риска развития агранулоцитоза и более предпочтительны по сравнению с традиционными нейролептиками для лечения острых эпизодов и профилактики рецидивов. Тем не менее, как показало крупное продолжительное контролируемое клиническое исследование, степень купирования симптомов на фоне любого из четырех АНЛ (оланзапина, рисперидона, кветиапина, зипрасидона) была не выше, чем на фоне перфеназина (типичного антипсихотического препарата, обладающего антихолинергическим действием). В исследовании с последующим наблюдением, досрочно прекративших участие в исследовании больных рандомизировали в одну из 3 групп АНЛ или в группу клозапина; это исследование показало явное преимущество клозапина перед другими АНЛ. Таким образом, клозапин можно считать единственным эффективным препаратом для лечения больных с резистентностью к традиционным антипсихотикам или другим АНЛ. Тем не менее клозапин используется недостаточно, вероятно, из-за более низкой переносимости и необходимости постоянного мониторинга крови.

Люматеперон является новейшим антипсихотическим препаратом второго поколения для лечения шизофрении у взрослых. Он, как представляется, улучшает психосоциальную функцию с меньшим количеством метаболических и моторных побочных эффектов. Его не следует назначать пожилым пациентам с психозом на фоне деменции, у которых он приводит к повышенному риску смерти. Другие побочные эффекты включают седацию и ксеростомию.

Более новые антипсихотики второго поколения (SGA) очень сходны по эффективности, но отличаются по побочным эффектам, поэтому выбор этих препаратов основывается на других их характеристиках и индивидуальной реакции пациента. К примеру, оланзапин, который сравнительно часто оказывает седативное действие, можно назначать больным с выраженной ажитацией или бессонницей. Препараты с менее выраженным седативным действием лучше назначать больным с сильной вялостью. Обычно для оценки полной эффективности и профиля побочных эффектов требуется от 4 до 8 недель После стабилизации острых симптомов начинается поддерживающее лечение. Для этого обычно используют тот же препарат, но в меньшей дозе. Арипипразол, оланзапин и рисперидон выпускаются также в форме инъекций с пролонгированным действием Антипсихотические препараты длительного действия Антипсихотические препараты на основании их специфических активности и аффинности к рецепторам нейромедиаторов подразделяют на типичные нейролептики и нейролептики 2-го поколения. АПВП предоставляют. Прочитайте дополнительные сведения .

Основные побочные эффекты нейролептиков 2-го поколения: увеличение веса тела, гиперлипидемия и повышение риска развития сахарного диабета 2-го типа. Таким образом, перед началом курса АНЛ всех больных необходимо проверить на наличие факторов риска, включая предрасположенность к развитию диабета, определить вес тела, окружность талии, измерить артериальное давление, уровень глюкозы в плазме крови натощак и липидный профиль. При высокой вероятности развития метаболического синдрома Метаболический синдром Метаболический синдром характеризуется увеличенной окружностью талии (по причине избытка жира в брюшной полости), гипертонией, аномальными концентрациями глюкозы в плазме крови натощак или аномальной. Прочитайте дополнительные сведения лучше применять зипрасидон или арипипразол. Пациенту и членам семьи следует рассказать о первых симптомах и признаках диабета Клинические проявления Сахарный диабет характеризуется нарушением секреции инсулина и той или иной степенью инсулинорезистентности, обусловливающими гипергликемию. Ранние симптомы связаны с гипергликемией и включают. Прочитайте дополнительные сведения : полиурия, полидипсия, потеря веса, диабетический кетоацидоз (тошнота, рвота, обезвоживание, частое дыхание, затуманенность сознания). Кроме того, всех больных, начинающих прием АНЛ, необходимо проконсультировать по режиму питания и физической активности. Всем пациентам, принимающим ААП (атипичные антипсихотики), требуется периодический мониторинг веса, индекса массы тела и уровня глюкозы в плазме натощак и направление на специальное обследование, если у них развивается гиперлипидемия или диабет 2 типа.

Антидепрессанты/селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

Клозапин: механизмы токсичности и побочных эффектов

Клозапин – атипичное антипсихотическое средство с доказанной эффективностью, которое широко используется в клинической практике. Однако, его применение сопряжено с высоким риском развития серьезных побочных эффектов. Угрожающие жизни состояния при приеме клозапина могут быть следствием идиосинкразии, острого отравления в результате непреднамеренной передозировки назначенного препарата, суицидального поведения, криминальных действий. В обзоре представили современные данные о механизмах терапевтического и токсического действия клозапина. Описали воздействие клозапина на клеточные рецепторы и ультраклеточные структуры. Рассмотрели роль основных и промежуточных метаболитов данного лекарственного средства в развитии токсических эффектов.

Ключевые слова

Об авторах

НИИ общей реаниматологии им. В. А. Неговского, ФНКЦ реаниматологии и реабилитологии; Российский университет дружбы народов
Россия

10703, г. Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2;

117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6

Список литературы

1. Точилов В.А., Кушнир О.Н. Клозапин – препарат выбора для лечения больных с острыми психозами. Социальная и клин. психиатрия. 2011; 21 (2): 37-42.

2. Campbell M., Young P.I., Bateman D.N., Smith J.M., Thomas S.H. The use of atypical antipsychotics in the management of schizophrenia. Br. J. Clin. Pharmacol. 1999; 47 (1): 13–22. DOI: 10.1046/j.1365-2125.1999.00849.x. PMID: 10073734

3. Green A., Tohen M., Patel J.K., Banov M., DuRand C., Berman I., Chang H., Zarate C., Posener J., Lee H., Dawson R., Richards C., Cole J.O., Schatzberg A.F. Clozapine in the treatment of refractory psychotic mania. Am. J. Psychiatry. 2000; 157 (6): 982-986. DOI: 10.1176/appi.ajp.157.6.982. PMID: 10831480

4. Szota A., Ogłodek E., Araszkiewicz A. Fever development in neuroleptic malignant syndrome during treatment with olanzapine and clozapine. Pharmacol. Rep. 2013; 65 (2): 279-287. DOI: 10.1016/S1734-1140(13)71004-1. PMID: 23744413

5. Abdel-Wahab B.A., Metwally M.E. Clozapine-induced cardiotoxicity: role of oxidative stress, tumour necrosis factor alpha and NF-κβ. Cardiovasc. Toxicol. 2015; 15 (4): 355-365. DOI: 10.1007/s12012-014-9304-9. PMID: 25539628

6. Abdel-Wahab B.A., Metwally M.E. Clozapine-induced cardiotoxicity in rats: involvement of tumour necrosis factor alpha, NF-κβ and caspase-3. Toxicol. Rep. 2014; 1: 1213-1223. DOI: 10.1016/j.toxrep.2014.11.012. PMID: 28962331

7. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Бабкина А.С., Голубев М.А. Морфологические изменения в сердце при отравлении клозапином (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2017; 13 (2): 6-13. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-2-6-13

8. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Благонравов М.Л., Голубев М.А. Характеристика общепатологических процесссов в легких при отравлении клозапином. Общая реаниматология. 2017; 13 (4): 22-29. DOI: 10.15360/1813-9779-2017-4-22-29

9. Данилов Д.С. Современный взгляд на историю атипичных антипсихотических средств. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2017; 117 (5): 85 – 93. DOI: 10.17116/jnevro20171175185-93. PMID: 28638038

10. Crilly J. The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis. Hist. Psychiatry. 2007; 18 (1): 39-60. DOI: 10.1177/0957154X07070335. PMID: 17580753

11. Nucifora F.C.Jr., Mihaljevic M., Lee B., Sawa A. Clozapine as a model for antipsychotic development. Neurotherapeutics. 2017; 14 (3): 750-761. DOI: 10.1007/s13311-017-0552-9. PMID: 28653280

12. Hippius H. The history of clozapine. Psychopharmacology (Berl.). 1989; 99 Suppl: S3-S5. DOI: 10.1007/BF00442551. PMID: 2682730

13. Kane J., Honigfeld G., Singer J., Meltzer H. Clozapine for the treatmentresistant schizophrenic. A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch. Gen. Psychiatry. 1988; 45 (9): 789-796. DOI: 10.1001/archpsyc.1988.01800330013001. PMID: 3046553

14. Meltzer H.Y., Cola P., Way L., Thompson P.A., Bastani B., Davies M.A., Snitz B. Cost effectiveness of clozapine in neuroleptic-resistant schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 1993; 150 (11): 1630-1638. DOI: 10.1176/ajp.150.11.1630. PMID: 8105705

15. Khan A.A., Ashraf A., Baker D., Al-Omary M.S., Savage L., Ekmejian A., Singh R.S.H., Brienesse S., Majeed T., Gordon T., Drinkwater V., Collins N.J. Clozapine and incidence of myocarditis and sudden death — long term Australian experience. Int. J. Cardiol. 2017; 238: 136-139. DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.03.013. PMID: 28343762

16. Katta N., Balla S., Aggarwal K. Clozapine-induced hypersensitivity myocarditis presenting as sudden cardiac death. Autops. Case Rep. 2016; 6 (4): 9-13. DOI: 10.4322/acr.2016.054. PMID: 28210568

17. Acciavatti T., Martinotti G., Corbo M., Cinosi E., Lupi M., Ricci F., Di Scala R., D’Ugo E., De Francesco V., De Caterina R., di Giannantonio M. Psychotropic drugs and ventricular repolarisation: the effects on QT interval, T-peak to T-end interval and QT dispersion. J. Psychopharmacol. 2017; 31 (4): 453-460. DOI: 10.1177/0269881116684337. PMID: 28071178

18. Woloszyn E., Whig N., Trigoboff E., Grace J.J. Cardiac arrest with clozapine and olanzapine: revealing long QT syndrome. Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. 2016; Dec. 20. [Epub. ahead of print]. DOI: 10.3371/CSRP. WOWH.112316. PMID: 27996317

19. Grande I., Pons A., Baeza I., Torras Á., Bernardo M. QTc prolongation: is clozapine safe? Study of 82 cases before and after clozapine treatment. Hum. Psychopharmacol. 2011; 26 (6): 397-403. DOI: 10.1002/hup.1221. PMID: 21826738

20. Lee S.Y., Kim Y.J., Kim K.T., Choe H., Jo S.H. Blockade of HERG human K+ channels and IKr of guinea-pig cardiomyocytes by the antipsychotic drug clozapine. Br. J. Pharmacol. 2006; 148 (4): 499-509. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706744. PMID: 16633353

21. Shulman M., Jennifer Njoku I., Manu P. Thrombotic complications of treatment with antipsychotic drugs. Minerva Med. 2013; 104 (2): 175-184. PMID: 23514994

22. Hu Q., Zhang C., Zhu S. Fatal multisystem venous thrombosis associated w ith clozapine. J. Clin. Psychopharmacol. 2013; 33 (2): 256-258. DOI: 10.1097/JCP.0b013e318285683b. PMID: 23422385

23. Allenet B., Schmidlin S., Genty C., Bosson J.L. Antipsychotic drugs and risk of pulmonary embolism. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2012; 21 (1): 42-48. DOI: 10.1002/pds.2210. PMID: 22052683

24. Werring D., Hacking D., Losseff N., Jäger H.R., Walsh M., Foong J. Cerebral venous sinus thrombosis may be associated with clozapine. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2009; 21 (3): 343-345. DOI: 10.1176/jnp.2009.21.3.343a. PMID: 19776318

25. Axelsson S., Hägg S., Eriksson A.C., Lindahl T.L., Whiss P.A. In vitro effects of antipsychotics on human platelet adhesion and aggregation and plasma coagulation. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2007; 34 (8): 775-780. DOI: 10.1111/j.1440-1681.2007.04650.x. PMID: 17600556

26. Swart L.E., Koster K., Torn M., Budde R.P.J., Uijlings R. Clozapine-induced myocarditis. Schizophr. Res. 2016; 174 (1-3): 161-164. DOI: 10.1016/j.schres.2016.04.016. PMID: 27112636

27. Barry A.R., Windram J.D., Graham M.M. Clozapine-associated myocarditis: case report and literature review. Can. J. Hosp. Pharm. 2015; 68 (5): 427-429. DOI: 10.4212/cjhp.v68i5.1493. PMID: 26478592

28. Longhi S., Heres S. Clozapine-induced, dilated cardiomyopathy: a case report. BMC Res. Notes. 2017; 10 (1): 338. DOI: 10.1186/s13104-017-2679-5. PMID: 28750684

30. McElroy S.L., Dessain E.C., Pope H.G.Jr., Cole J.O., Keck P.E.Jr., Frankenberg F.R., Aizley H.G., O’Brien S. Clozapine in the treatment of psychotic mood disorders, schizoaffective disorder, and schizophrenia. J. Clin. Psychiatry. 1991; 52 (10): 411-414. PMID: 1938976

31. Seeman P. Clozapine, a fast-off-D2 antipsychotic. ACS Chem. Neurosci. 2014; 5 (1): 24-29. DOI: 10.1021/cn400189s. PMID: 24219174

32. Dziewczapolski G., Menalled L.B., Savino M.T., Mora M., Stefano F.J., Gershanik O. Mechanism of action of clozapine-induced modification of motor behavior in an animal model of the «super-off» phenomenon. Mov. Disord. 1997; 12 (2): 159-166. DOI: 10.1002/mds.870120205. PMID: 9087973

33. Hermann B., Wetzel C.H., Pestel E., Zieglgänsberger W., Holsboer F., Rupprecht R. Functional antagonistic properties of clozapine at the 5-HT3 receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996; 225 (3): 957-960. DOI: 10.1006/bbrc.1996.1278. PMID: 8780717

34. Schmid C.L., Streicher J.M., Meltzer H.Y., Bohn L.M. Clozapine acts as an agonist at serotonin 2A receptors to counter MK-801-induced behaviors through a arrestin2-independent activation of akt. Neuropsychopharmacology. 2014; 39 (8): 1902-1913. DOI: 10.1038/npp.2014.38. PMID: 24531562

35. Козлова С.Н. Коморбидность депрессии, тревоги и ишемической болезни сердца (обзор литературы). Часть I1. Психические расстройства в общей медицине. 2012; 3: 44-52.

36. Humbert-Claude M., Davenas E., Gbahou F., Vincent L., Arrang J.M. Involvement of histamine receptors in the atypical antipsychotic profile of clozapine: a reassessment in vitro and in vivo. Psychopharmacology (Berl.). 2012; 220 (1): 225-241. DOI: 10.1007/s00213-011-2471-5. PMID: 21912901

37. Лужников Е.А. Медицинская токсикология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012: 528–530.

38. Бонитенко Ю.Ю., Бонитенко Е.Ю., Батоцыренов Б.В. Отравления азалептином. Клиника, диагностика, лечение. Токсикология. 2006; 7 (2): 29–37.

40. Dong E., Nelson M., Grayson D.R., Costa E., Guidotti A. Clozapine and sulpiride but not haloperidol or olanzapine activate brain DNA demethylation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2008; 105 (36): 13614-13619. DOI: 10.1073/pnas.0805493105. PMID: 18757738

41. Dragovic S., Gunness P., Ingelman-Sundberg M., Vermeulen N.P., Commandeur J.N. Characterization of human cytochrome P450s involved in the bioactivation of clozapine. Drug Metab. Dispos. 2013; 41 (3): 651-658. DOI: 10.1124/dmd.112.050484. PMID: 23297297

43. Fang J. Metabolism of clozapine by rat brain: the role of flavin-containing monooxygenase (FMO) and cytochrome P450 enzymes. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 2000; 25 (2): 109-114. DOI: 10.1007/ BF03190076. PMID: 11112091

44. Fang J., Coutts R.T., McKenna K.F., Baker G.B. Elucidation of individual cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of clozapine. Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998; 358 (5): 592-599. DOI: 10.1007/PL00005298. PMID: 9840430

45. Urichuk L., Prior T.I., Dursun S., Baker G. Metabolism of atypical antipsychotics: involvement of cytochrome p450 enzymes and relevance for drug-drug interactions. Curr. Drug Metab. 2008; 9 (5): 410-418. DOI: 10.2174/138920008784746373. PMID: 18537577

46. Regen F., Herzog I., Hahn E., Ruehl C., Le Bret N., Dettling M., Heuser I., Hellmann-Regen J. Clozapine-induced agranulocytosis: evidence for an immune-mediated mechanism from a patient-specific in vitro approach. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2017; 316: 10-16. DOI: 10.1016/j.taap. 2016.12.003. PMID: 27939987

47. Williams D.P., O’Donnell C.J., Maggs J.L., Leeder J.S., Uetrecht J., Pirmohamed M., Park B.K. Bioactivation of clozapine by murine cardiac tissue in vivo and in vitro. Chem. Res. Toxicol. 2003; 16 (10): 1359-1364. DOI: 10.1021/tx034035z. PMID: 14565776

48. Shad M.U. Clozapine toxicity: a discussion of pharmacokinetic factors. Asian J. Psychiatr. 2008; 1 (2): 47-49. DOI: 10.1016/j.ajp.2008.09.001. PMID: 23050996

49. Krivoy A., Gaughran F., Weizman A., Breen G., MacCabe J. Gene polymorphisms potentially related to the pharmacokinetics of clozapine: a systematic review. Int. Clin. Psychopharmacol. 2016; 31 (4): 179-184. DOI: 10.1097/YIC.0000000000000065. PMID: 25563806

51. Farver D. Neuroleptic malignant syndrome induced by atypical antipsychotics. Expert. Opin. Drug Saf. 2003; 2 (1): 21-35. DOI: 10.1517/ 14740338.2.1.21. PMID: 12904122

52. Elmorsy E., Smith P.A. Bioenergetic disruption of human micro-vascular endothelial cells by antipsychotics. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015; 460 (3): 857-862. DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.03.122. PMID: 25824037

53. Pirmohamed M., Park K. Mechanism of clozapine-induced agranulocytosis: current status of research and implications for drug development. CNS Drugs. 1997; 7 (2): 139-158. DOI: 10.2165/00023210-199707020-00005. PMID: 23338132

54. Girardin F.R., Poncet A., Perrier A., Vernaz N., Pletscher M., Samer C., Lieberman J.A., Villard J. Cost-effectiveness of HLA-DQB1/HLA-B pharmacogenetic-guided treatment and blood monitoring in US patients taking clozapine. Pharmacogenomics J. 2018 Jan. 3; [Epub ahead of print]. DOI: 10.1038/s41397-017-0004-2. PMID: 29298994

55. Youssef D.L., Narayanan P., Gill N. Incidence and risk factors for clozapine-induced myocarditis and cardiomyopathy at a regional mental health service in Australia. Australas. Psychiatry. 2016; 24 (2): 176-180. DOI: 10.1177/1039856215604480. PMID: 26400457

56. Hatton J.L., Bhat P.K., Gandhi S. Clozapine-induced myocarditis: recognizing a potentially fatal adverse reaction. Tex. Heart Inst. J. 2015; 42 (2): 155-157. DOI: 10.14503/THIJ-13-3633. PMID: 25873829

57. Nemani K.L., Greene M.C., Ulloa M., Vincenzi B., Copeland P.M., Al-Khadari S., Henderson D.C. Clozapine, diabetes mellitus, cardiovascular risk and mortality: results of a 21-year naturalistic study in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder. Clin. Schizophr. Relat. Psychoses. 2017; Nov. 22. [Epub ahead of print]. DOI: 10.3371/CSRP.KNMG.111717. PMID: 29164928

58. Hyde N., Dodd S., Venugopal K., Purdie C., Berk M., O’Neil A. Prevalence of cardiovascular and metabolic events in patients prescribed clozapine: a retrospective observational, clinical cohort study. Curr. Drug Saf. 2015; 10 (2): 125-131. DOI: 10.2174/157488631002150515120209. PMID: 25986036

59. Haas S.J., Hill R., Krum H., Liew D., Tonkin A., Demos L., Stephan K., McNeil J. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993-2003. Drug Saf. 2007; 30 (1): 47-57. PMID: 17194170

60. Markovic J., Momcilov-Popin T., Mitrovic D., Ivanovic-Kovacevic S., Sekuli S., Stojsic-Milosavljevic A. Clozapine-induced pericarditis. Afr. J. Psychiatry. (Johannesbg). 2011; 14 (3): 236-238. DOI: 10.4314/ajpsy.v14i3.7. PMID: 21863209

61. Wehmeier P.M., Heiser P., Remschmidt H. Myocarditis, pericarditis and cardiomyopathy in patients treated with clozapine. J. Clin. Pharm. Ther. 2005; 30 (1): 91-96. DOI: 10.1111/j.1365-2710.2004.00616_1.x. PMID: 15659009

62. Kelly D.L., McMahon R.P., Liu F., Love R.C., Wehring H.J., Shim J.C., Warren K.R., Conley R.R. Cardiovascular disease mortality in patients with chronic schizophrenia treated with clozapine: a retrospective cohort study. J. Clin. Psychiatry. 2010; 71 (3): 304-311. DOI: 10.4088/JCP. 08m04718yel. PMID: 20079332

63. Wooltorton E. Antipsychotic clozapine (Clozaril): myocarditis and cardiovascular toxicity. CMAJ. 2002; 166 (9): 1185-1186. PMID: 12000254

64. Modai I., Hirschmann S., Rava A., Kurs R., Barak P., Lichtenberg P., Ritsner M. Sudden death in patients receiving clozapine treatment: a preliminary investigation. J. Clin. Psychopharmacol. 2000; 20 (3): 325-327. DOI: 10.1097/00004714-200006000-00006. PMID: 10831019

65. Gioda C.R., de Oliveira Barreto T., Prímola-Gomes T.N., de Lima D.C., Campos P.P., CapettiniLdos S., Lauton-Santos S., Vasconcelos A.C., Coimbra C.C., Lemos V.S., Pesquero J.L., Cruz J.S. Cardiac oxidative stress is involved in heart failure induced by thiamine deprivation in rats. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2010; 298 (6): H2039-H2045. DOI: 10.1152/ajpheart.00820.2009. PMID: 20304817

66. Pollmächer T., Hinze-Selch D., Mullington J. Effects of clozapine on plasma cytokine and soluble cytokine receptor levels. J. Clin. Psychopharmacol. 1996; 16 (5): 403-409. DOI: 10.1097/00004714-199610000-00011. PMID: 8889915

67. Ronaldson K.J. Cardiovascular disease in clozapine-treated patients: evidence, mechanisms and management. CNS Drugs. 2017; 31 (9): 777-795. DOI: 10.1007/s40263-017-0461-9. PMID: 28808933

68. Wang J.F., Min J.Y., Hampton T.G., Amende I., Yan X., Malek S., Abelmann W.H., Green A.I., Zeind J., Morgan J.P. Clozapine-induced myocarditis: role of catecholamines in a murine model. Eur. J. Pharmacol. 2008; 592 (1-3): 123-127. DOI: 10.1016/j.ejphar.2008.06.088. PMID: 18627770

69. Elman I., Goldstein D.S., Eisenhofer G., Folio J., Malhotra A.K., Adler C.M., Pickar D., Breier A. Mechanism of peripheral noradrenergic stimulation by clozapine. Neuropsychopharmacology. 1999; 20 (1): 29-34. DOI: 10.1016/S0893-133X(98)00047-5. PMID: 9885782

70. Simons M., Downing S.E. Coronary vasoconstriction and catecholamine cardiomyopathy. Am. Heart J. 1985; 109 (2): 297-304. DOI: 10.1016/0002-8703(85)90597-6. PMID: 3966346

71. Ishiyama S., Hiroe M., Nishikawa T., Abe S., Shimojo T., Ito H., Ozasa S., Yamakawa K., Matsuzaki M., Mohammed M.U., Nakazawa H., Kasajima T., Marumo F. Nitric oxide contributes to the progression of myocardial damage in experimental autoimmune myocarditis in rats. Circulation. 1997; 95 (2): 489-496. DOI: 10.1161/01.CIR.95.2.489. PMID: 9008468

72. Patel J.J., Lisi P.A., Lathara Z., Lipchik R.J. Clozapine-induced peripheral and pleural fluid eosinophilia. Ann. Pharmacother. 2012; 46 (2): e4. DOI: 10.1345/aph.1Q642. PMID: 22274140

73. Krämer I., Rauber-Lüthy C., Kupferschmidt H., Krähenbühl S., Ceschi A. Minimal dose for severe poisoning and influencing factors in acute human clozapine intoxication: a 13-year retrospective study. Clin. Neuropharmacol. 2010; 33 (5): 230-234. DOI: 10.1097/WNF.0b013e3181f0ec55. PMID: 20689404

74. Kim D.D., White R.F., Barr A.M., Honer W.G., Procyshyn R.M. Clozapine, elevated heart rate and QTc prolongation. J. Psychiatry Neurosci. 2018; 43 (1):71-72. PMID: 29252168

75. Hägg S., Jönsson A.K., Spigset O. Risk of venous thromboembolism due to antipsychotic drug therapy. Expert. Opin. Drug Saf. 2009; 8 (5): 537-547. DOI: 10.1517/14740330903117271. PMID: 19569978

76. Kortepeter C., Chen M., Knudsen J.F., Dubitsky G.M., Ahmad S.R., Beitz J. Clozapine and venous thromboembolism. Am. J. Psychiatry. 2002; 159 (5): 876-877. DOI: 10.1176/appi.ajp.159.5.876. PMID: 11986154

77. Белова М.В., Ильяшенко К.К., Бурыкина И.А., Биткова Е.Е., Лужников Е.А., Хватов В.Б. Влияние окислительного стресса на показатели гемореологии у больных с острыми отравлениями психофармакологическими средствами. Общая реаниматология. 2010; 6 (4): 22 – 25. DOI: 10.15360/1813-9779-2010-4-22

Клозапин (Clozapinum)

Атипичное антипсихотическое средство. Зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в этаноле, легко растворим в хлороформе. Молекулярная масса 326,83.

Фармакологическое действие

Фармакология

Блокирует дофаминовые рецепторы ЦНС и препятствует дофаминовой передаче в базальных ганглиях и в лимбической части переднего мозга. Оказывает слабое блокирующее действие в отношении D₁-, D₂-, D₃- и D₅-рецепторов и выраженное — в отношении D₄-рецепторов. Наряду с антидофаминовыми, обладает центральными и периферическими холиноблокирующими, периферическими альфа-адренолитическими свойствами, является также антагонистом гистаминергических и серотонинергических рецепторов. Эффективно купирует возбужденное состояние, поведенческие и мнестические расстройства, ослабляет остроту эмоциональных переживаний, агрессивности и импульсивности поведенческих реакций. Не влияет на высшие интеллектуальные функции, практически не вызывает экстрапирамидных расстройств, не обладает каталептогенным эффектом.

Быстро и достаточно полно всасывается после приема внутрь. Связывание с белками — 95%. T_max — 2,5 ч (от 1 до 6 ч). Равновесная концентрация в крови достигается через 8–10 дней и составляет в среднем 319 нг/мл (102–771 нг/мл). Быстро распределяется в организме, проходит через ГЭБ . Практически полностью метаболизируется в печени, метаболиты имеют слабую активность либо неактивны, выводятся почками (примерно 50%) и с фекалиями (примерно 35%). T_1/2 вариабелен, после приема однократной дозы 75 мг — 8 ч (4–12 ч); после достижения равновесной концентрации при приеме 100 мг 2 раза в сутки — 12 ч (4–66 ч).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В длительных исследованиях на мышах и крысах при введении доз, примерно в 7 раз превышающих МРДЧ , канцерогенного действия не выявлено. Не обнаружено влияния на фертильность у крыс и кроликов при дозах, в 2–4 раза превышающих МРДЧ . Не проявлял генотоксичности или мутагенноcти в ряде тестов на бактериях и клетках млекопитающих.

Применение вещества Клозапин

Шизофрения (в т.ч. при резистентности к терапии другими нейролептиками или их непереносимости), маниакальные состояния, маниакально-депрессивный психоз, психомоторное возбуждение при психопатиях, эмоциональные и поведенческие расстройства (в т.ч. у детей), тяжелые расстройства сна.

Противопоказания

Гиперчувствительность, заболевания кроветворной системы (в т.ч. в анамнезе), алкогольные и интоксикационные психозы, миастения, коматозные состояния, детский возраст до 5 лет.

Ограничения к применению

Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, повышенная склонность к судорогам, эпилепсия, закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, атония кишечника, интеркуррентные заболевания с лихорадочным синдромом.

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода (проходит через плаценту).

Категория действия на плод по FDA — B.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание. Исследования на животных позволяют предположить, что клозапин проникает в грудное молоко. Может вызывать седативный эффект, снижение способности к сосанию, двигательное беспокойство, раздражительность, эпилептические припадки, нестабильность деятельности сердечно-сосудистой системы у грудного ребенка.

Побочные действия вещества Клозапин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, сонливость, головная боль, повышение температуры тела центрального генеза, обморочные состояния, ажитация, акатизия, спутанность сознания, нарушение аккомодации; редко — экстрапирамидные расстройства (акинезия или гипокинезия, ригидность мышц, тремор), бессонница, нарушение сна, депрессия, злокачественный нейролептический синдром (судороги, затрудненное дыхание или тахипноэ, тахикардия или аритмия, повышение температуры тела центрального генеза, нестабильное АД , повышенное потоотделение, непроизвольное мочеиспускание, выраженная ригидность мышц, бледность кожных покровов, чрезмерная утомляемость или слабость), эпилептические припадки, поздняя дискинезия.

Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи, снижение потенции.

Со стороны органов ЖКТ: гиперсаливация, тошнота, рвота, изжога, сухость слизистой оболочки полости рта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): снижение АД (в т.ч. ортостатическая гипотензия); гранулоцитопения, вплоть до агранулоцитоза (первыми признаками агранулоцитоза могут быть симптомы, напоминающие грипп: озноб, лихорадка, боль в горле, воспаление десен и слизистой оболочки полости рта; вялозаживающие раны, фурункулез, обострение хронических или латентных очагов инфекции — тонзиллит, периостит, пиодермия), лейкопения, тромбоцитопения; реже — повышение АД , тахикардия, уплощение зубца Т на ЭКГ.

Прочие: повышенное потоотделение, миастения, повышение массы тела.

Взаимодействие

Клозапин усиливает эффект седативных, наркотических, анальгезирующих и снотворных средств, алкоголя, ослабляет — леводопы и других дофаминомиметиков. Всасывание из кишечника ухудшается при приеме гель-структурных антацидов и колестирамина. При одновременном применении со средствами, вызывающими артериальную гипотензию, возможно аддитивное гипотензивное действие, с антихолинергическими средствами — усиление антихолинергического действия. При применении клозапина со средствами, вызывающими миелодепрессию, усиливается угнетающее действие на костномозговое кроветворение. Клозапин несовместим с ЛС, вызывающими агранулоцитоз: карбамазепином, ко-тримоксазолом, хлорамфениколом, пеницилламином, сульфаниламидами, пиразолоновыми анальгетиками. При одновременном применении с дигоксином или ЛС, характеризующимися высоким связыванием с белками (в т.ч. гепарином, варфарином, фенитоином), возможно увеличение их концентрации в плазме крови, а также вытеснение клозапина этими ЛС из участков его связывания с белками. При одновременном применении с вальпроевой кислотой — изменение концентрации клозапина в плазме крови, при этом клинические проявления взаимодействия практически отсутствуют. При одновременном применении с кофеином повышается концентрация клозапина в плазме крови, возможно увеличение частоты развития побочных эффектов. При одновременном применении с препаратами лития возможны миоклонус, судороги, злокачественный нейролептический синдром, делирий, психозы. При одновременном применении с рисперидоном возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови за счет угнетения его метаболизма. При быстрой замене клозапина на рисперидон возможно развитие дистонии. Рифампицин может повышать скорость метаболизма клозапина путем индукции изоферментов CYP1A2 и CYP3A. При одновременном применении с флуоксетином, пароксетином, сертралином, флувоксамином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, что у некоторых пациентов сопровождается проявлениями токсичности. При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови.

Передозировка

Симптомы: оглушенность, сонливость, сопорозное состояние, угнетение дыхания, коматозное состояние, делириозные расстройства, развитие больших эпилептических припадков, тревожность, возбуждение, лабильность температуры тела, тахикардия, снижение АД , нарушение ритма сердца, коллапс, атония кишечника.

Лечение: промывание желудка с назначением сорбентов, поддержание функции дыхательной и сердечно-сосудистой системы, контроль электролитного баланса и кислотно-основного состояния; симптоматическая терапия. На протяжении 4 дней после исчезновения симптомов отравления за больным устанавливают наблюдение из-за возможных поздних осложнений. Перитонеальный диализ или гемодиализ неэффективны.

Способ применения и дозы

Внутрь, 2–3 раза в день. Разовая доза для взрослых — 50–200 мг, начальная суточная доза — 150–300 мг, средняя суточная — 200–400 мг, высшая суточная доза — 600 мг. Дозу подбирают индивидуально, начиная с назначения небольших доз (25 мг) и постепенно повышая их на 25–50 мг в сутки, до получения терапевтического эффекта. Для поддерживающей терапии амбулаторным больным, а также больным с печеночной и/или почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, цереброваскулярными расстройствами назначают в более низких суточных дозах (25–200 мг). Следует учитывать этапность проявления терапевтического эффекта: быстрое наступление снотворного и седативного действия; купирование беспокойства, психомоторного возбуждения и агрессивности (через 3–6 дней); антипсихопатическое действие (через 1–2 нед); действие на симптомы негативизма (через 20–40 дней). После достижения терапевтического эффекта переходят на поддерживающий курс. Разовая доза для детей 6–8 лет — 5–10 мг, 8–15 лет — 10–20 мг, суточная доза для детей 6–8 лет — 15–30 мг, 8–15 лет — 30–60 мг, ее делят на 2–3 приема; высшая суточная доза для детей — 100 мг.

Меры предосторожности

Агранулоцитоз. Из-за значительного риска агранулоцитоза — потенциально опасного для жизни осложнения (см. «Побочные действия») — клозапин следует применять только у больных шизофренией, которые резистентны к предшествующей терапии, т.е. у которых отсутствует эффект от применения классических нейролептиков или отмечается их непереносимость. До начала лечения клозапином необходимо убедиться в том, что показатели белой крови находятся в норме. В период лечения необходимо регулярно определять число лейкоцитов и, желательно, абсолютное число нейтрофилов (еженедельно на протяжении первых 18 нед, в дальнейшем не реже 1 раза в месяц на протяжении всего курса и спустя 1 месяц после окончания лечения). При появлении гранулоцитопении лечение немедленно прекращают.

Эпилептические припадки (см. «Побочные действия»). Клозапин дозозависимым образом снижает порог судорожной готовности и может вызывать миоклонические мышечные сокращения или генерализованные судорожные припадки. Возникновение этих симптомов более вероятно при быстром увеличении дозы препарата и у больных с эпилепсией. В этом случае следует уменьшить дозу и при необходимости скорректировать противосудорожную терапию.

Другие неблагоприятные сердечно-сосудистые и респираторные эффекты (см. «Побочные действия»). При лечении клозапином может отмечаться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. Редко коллапс может быть весьма серьезным и сопровождаться остановкой дыхания и/или остановкой сердца. Ортостатическая гипотензия обычно отмечается во время начального титрования дозы в связи с ее быстрым повышением. Осторожность необходима у пациентов, которые принимали бензодиазепины или другие психотропные препараты, поскольку у них во время первоначального лечения наблюдались коллапс, остановка дыхания и остановка сердца.

Повышение смертности у пожилых пациентов с психозом, ассоциированным с деменцией. У пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами повышен риск смертности. Анализ 17 плацебо-контролируемых испытаний (продолжительностью 10 недель) у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, выявил риск смертности, связанный с лекарственной терапией, который в 1,65 раза превышал таковой в группе пациентов, получавших плацебо. На протяжении типичного 10-недельного контролируемого исследования процент смертей, ассоциированных с лекарством, составил 4,5, тогда как в группе плацебо — 2,6. Хотя причины летального исхода были разнообразны, большинство смертей, как представляется, было связано либо с сердечно-сосудистыми (сердечная недостаточность, внезапная смерть), либо с инфекционными (пневмония) осложнениями. Наблюдательные исследования показывают, что, как и при приеме атипичных антипсихотических ЛС, так и при лечении традиционными антипсихотическими препаратами, может быть повышена смертность. Насколько рост смертности в наблюдательных исследованиях можно отнести к действию антипсихотиков, а насколько к состоянию самих пациентов, остается неясным. Однако клозапин не одобрен для лечения психоза у пациентов с деменцией.

Во время лечения не следует управлять транспортными средствами или выполнять работу, требующую повышенного внимания и быстрой психической и двигательной реакции.

КЛОЗАПИН - САМЫЙ СИЛЬНЫЙ НЕЙРОЛЕПТИК

Атипичный нейролептик. Синонимы клозапина: азалептин, лепонекс, алемоксан, клазарил, ипрокс. В нашей стране продается в двух формах: азалептин и лепонекс.

Клозапин - один из самых сильных на сегодняшний день нейролептиков. Он внесен в список сильнодействующих психотропных средств и поэтому его оборот особенно контролируется государством (за нелегальный оборот может наступить уголовная ответственность).

Синтезирован он был еще в 60-х годах 20-го века, первый опыт его использования был в 1971 году, но применяться широко стал лишь с 1990 года. Его считают родоначальником второго поколения нейролептических средств - атипичных нейролептиков.

В отличие от препаратов первого поколения клозапин способен влиять на негативные симптомы (апатия, пассивность, снижение эмоций, замкнутость) и заметно реже вызывает экстапирамидные расстройства.

Позже появились и продолжают появляться новые нейролептические средства, некоторые из них уходят из употребления, но клозапин по сей день широко применяется во всем мире как один из самых мощных антипсихотических средств.

Механизм действия сложный: блокирует дофаминовые (особенно D-4) рецепторы головного мозга. Кроме этого подобным образом воздействует на ацетилхолиновые, адреналиновые, гистаминовые, ГАМК и серотониновые рецепторы. За счет этого достигается сильный успокоительный эффект, снимается возбуждение, импульсивность, чувство страха, происходит уменьшение продуктивных симптомов психоза (бред, галлюцинации).

Одним из промежуточных продуктов метаболизма клозапина является бензодиазепин - действующее вещество многих транквилизаторов, чем обуславливается противотревожное и снотворное действие. В некоторых случаях может наблюдаться и антидепрессивный эффект.

Показания к приему клозапина

Психозы с отсутствием эффекта от приема других нейролептиков.
Шизофрения
Органическое шизофреноподобное расстройство
Маниакальный психоз.
Психомоторное возбуждение.
Агрессивность.
Тяжелые формы бессонницы.
Расстройства личности (психопатии), декомпенсация.
Дереализация и деперсонализация при депрессии.
Суицидальное поведение

Лечебный эффект развивается постепенно. Снятие возбуждения, агрессивности и бессонницы наступает в течение первых суток. Антибредовый, антиманиакальный и антипсихотический эффект - в течение месяца.

У здорового человека прием клозапина может вызывать состояние безразличия и апатии.

Индивидуальная непереносимость и аллергия на клозапин.
Возраст менее 5 лет.
Заболевания органов кроветворения.
Состояния отравления (в том числе алкоголем).
Бессознательное состояние.
Миастения (снижение мышечного тонуса).
Беременность (по усмотрению врача в исключительных случаях прием возможен).
Кормление грудным молоком.

Переносится препарат обычно хорошо, но в некоторых случаях может вызывать побочные эффекты. Самый опасный из них, хотя и крайне редкий - угнетение кроветворения и развитие агранулоцитоза (гранулоцитопении) и анемии.

Для того, чтобы его избежать требуется проводить регулярный контроль картины крови, первые четыре месяца лечения - еженедельно, в дальнейшем - раз в месяц.

Другие побочные эффекты (приведем наиболее частые)

Повышенное слюнотечение.
Сонливость.
Головокружения.
Тошнота и рвота.
Тремор.
Увеличение массы тела.
Тахикардия.
Запоры.
Повышение температуры тела.
Снижение артериального давления.

Дозировка определяется лечащим врачом. Большие дозы от 250 до 600 миллиграмм в сутки используются для лечения тяжелых, психотических состояний, малые - от 6,25 до 50 миллиграмм в сутки для - пограничных невротических расстройств. Назначается внутрь после еды, обычно три раза в день.

Для поддерживающего лечения клозапин используется редко. В основном его применение ограничивается только снятием острого болезненного состояния, как только это достигнуто, его заменяют на другой нейролептик - более "мягкий".

Этот препарат применяется врачами психиатрами. Врачи других специальностей его используют редко, лишь в исключительных случаях.

В итоге отметим основные преимущества клозапина: выраженное антипсихотическое действие (самое сильное из всех применяемых нейролептиков), быстрое наступление лечебного действия, оказывает лечебное действие при отсутствии эффекта от приема других нейролептиков, хорошая переносимость.

Основные недостатки: побочные эффекты хоть и редки, но возможны очень опасные для жизни (агранулоцитоз), и поэтому есть необходимость регулярно сдавать анализ крови на весь период приема препарата, ограничение оборота этого лекарства государством (можно приобрести лишь по специальным рецептам, лишь в крупных клиниках есть возможность выписывать эти рецепты).

По всем вопросам о клозапине, лечении психических расстройств, пожалуйста, обращайтесь к нам. У нас большой опыт приема этого препарата. Мы обладаем возможностью выписывать его: наши врачи обладают опытом и достаточной квалификацией, у нас есть бланки специальных рецептов.

Карбамазепин (Carbamazepine) инструкция по применению

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Карбамазепин

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный (аэросил) 960 мкг, крахмал картофельный 96.64 мг, повидон К30 14.4 мг, полисорбат 80 1.6 мг, тальк 3.2 мг, магния стеарат 3.2 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.

Противоэпилептическое средство (производное дибензазепина), оказывающее также нормотимическое, антиманиакальное, антидиуретическое (у больных с несахарным диабетом) и анальгезирующее (у больных с невралгией) действие.

Механизм действия связан с блокадой потенциал зависимых Na+-каналов, что приводит к стабилизации мембраны нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование Na+-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Снижает высвобождение возбуждающей нейромедиаторной аминокислоты глутамата, повышает сниженный судорожный порог и т.о. уменьшает риск развития эпилептического приступа. Увеличивает проводимость для К+, модулирует потенциалзависимые Са2+-каналы, что также может обусловить противосудорожное действие препарата. Корректирует эпилептические изменения личности и, в конечном счете, повышает коммуникабельность больных, способствует их социальной реабилитации. Может назначаться в качестве основного терапевтического лекарственного средства и в сочетании с др. противосудорожными лекарственными средствами. Эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов (обычно неэффективен при малых приступах - petit mal, абсансах и миоклонических приступах).

У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Влияние на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависит от дозы и весьма вариабельно.

У больных несахарным диабетом приводит к быстрой компенсации водного баланса, снижает диурез и чувство жажды.

Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7-10 дней, может быть обусловлено угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

Фармакокинетика

Абсорбция - медленная, но достаточно полная (прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема C max достигается через 12 ч. Равновесные концентрации препарата в плазме достигаются через 1-2 недели.

Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют около 30% от концентрации карбамазепина. Связь с белками плазмы у детей - 55-59%, у взрослых - 70-80%. В спинномозговой жидкости (далее СМЖ) и слюне создаются концентрации пропорционально количеству несвязанного с белками активного вещества (20-30%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация в грудном молоке составляет 25-60% от таковой в плазме. Метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути с образованием главных метаболитов: активного - карбамазепин-10,11-эпоксида и неактивного конъюгата с глюкуроновой кислотой. Образуется также и малоактивный метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. Может индуцировать собственный метаболизм. Концентрация карбамазепина-10,11-эпоксида составляет 30% от концентрации карбамазепина. T 1/2 разового приема 25-65 ч (в среднем около 36 ч), после повторного приема - 12-24 ч. У пациентов, получающих дополнительно другие противосудорожные препараты T 1/2 в среднем 9-10 ч. Выводится в виде неактивных метаболитов с мочой (70%) и калом (30%). Нет данных о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста. Данных по фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока недостаточно.

Показания препарата Карбамазепин

Эпилепсия (исключая абсансы, миоклонические или вялые припадки) - парциальные приступы со сложной и простой симптоматикой, первично и вторично генерализованные формы приступов с тоникоклоническими судорогами, смешанные формы приступов (монотерапия или в сочетании с другими противосудорожными препаратами); идиопатическая невралгия тройничного нерва, невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе, идиопатическая языкоглоточная невралгия, алкогольный абстинентный синдром, лечение аффективных расстройств, полидипсия и полиурия при несахарном диабете, болевой синдром при диабетической полинейропатии.

Профилактика фазнопротекающих аффективных нарушений (маниакально-депрессивный психоз, шизоаффективные расстройства и т.п.).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
F10.3	Абстинентное состояние
F25	Шизоаффективные расстройства
F31	Биполярное аффективное расстройство
G40	Эпилепсия
G50.0	Невралгия тройничного нерва
G52.1	Поражения языкоглоточного нерва
G63.2	Диабетическая полиневропатия
N25.1	Нефрогенный несахарный диабет

Режим дозирования

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, вместе с небольшим количеством жидкости.

Эпилепсия. В тех случаях, когда это возможно, карбамазепин следует назначать в виде монотерапии. Лечение начинают с применения небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта.

Присоединение карбамазепина к уже проводящейся противоэпилептической терапии следует проводить постепенно, при этом дозы применяемых лекарственные средства не меняют или, при необходимости корректируют.

Для взрослых начальная доза составляет 100-200 мг 1-2 раза в день. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального лечебного эффекта (обычно 400 мг 2-3 раза в день, максимально - 1.6-2 г/сут.).

Детям от 3 лет - в начальной дозе 20-60 мг/сут., постепенно повышая на 20-60 мг через день.

У детей старше 3 лет - в начальной дозе 100 мг/сут., дозу повышают постепенно, каждую неделю на 100 мг. Поддерживающие дозы: 10-20 мг/кг в сут. (в несколько приемов): для 4-5 лет - 200-400 мг (в 1-2 приема), 6-10 лет - 400-600 мг (в 2-3 приема), для 11-15 лет - 600-1000 мг (в 2-3 приема).

При невралгии тройничного нерва в первый день назначают 200-400 мг/сут., постепенно повышают не более чем на 200 мг/сут. вплоть до прекращения болей (в среднем 400-800 мг/сут), а затем уменьшают до минимальной эффективной дозы.

При болевом синдроме нейрогенного генеза начальная доза - 100 мг 2 раза в сут. в первый день, затем дозу увеличивают не более чем на 200 мг/сут., при необходимости повышая ее на 100 мг каждые 12 ч до ослабления болей. Поддерживающая доза - 200-1200 мг/сут. в несколько приемов.

При лечении больных пожилого возраста и больных с повышенной чувствительностью начальная доза - 100 мг 2 раза в день.

Синдром алкогольной абстиненции : средняя доза - 200 мг 3 раза в день; в тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить до 400 мг 3 раза в день. В начале лечения при тяжелых явлениях абстиненции рекомендуется назначать в сочетании с седативно-снотворными лекарственными средствами (клометиазол, хлордиазепоксид).

Несахарный диабет : средняя доза для взрослых - 200 мг 2-3 раза в день. У детей доза должна быть уменьшена в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.

Диабетическая невропатия, сопровождающаяся болями : средняя доза - 200 мг 2-4 раза в день. При профилактике рецидивов аффективных и шизоаффективных психозов - 600 мг/сут. в 3-4 приема.

При острых маниакальных состояниях и аффективных (биполярных) расстройствах суточные дозы - 400-1600 мг. Средняя суточная доза - 400-600 мг (в 2-3 приема). При остром маниакальном состоянии дозу повышают быстро, при поддерживающей терапии аффективных расстройствах - постепенно (для улучшения переносимости).

Побочное действие

Со стороны центральной нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, головная боль, парез аккомодации, тремор, тики, нистагм, орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, дизартрия, хореоатетоидные расстройства, периферический неврит, парестезии, мышечная слабость и парез.

Со стороны психической сферы: галлюцинации, депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, возбуждение, дезориентация, активация психоза. Аллергические реакции: крапивница, эксфолиативный дерматит, эритродермия, волчаночноподобный синдром, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема. Возможны муль-тиорганные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными покаг зателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться и другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка). Очень редко - асептический менингит с миоклонусом, анафилактическая реакция, ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия; агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроци-тарная аплазия, мегалобластическая анемия, острая перемежающаяся порфирия, ретику-лоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы (далее ЖКТ): тошнота, рвота, сухость во рту, диарея или запор, боль в животе, глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны печени: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (обычно не имеет клинического значения), повышение активности щелочной фосфатазы и "печеночных" трансаминаз, гепатит (гранулематозный, холестатического, паренхиматозного (ге-патоцеллюлярного) или смешанного типа); печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы (далее ССС): нарушения внутрисердечной проводимости; снижение или повышение артериального давления; брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с обмороками, коллапс, усугубление или развитие застойной сердечной недостаточности, обострение ишемической болезни сердца (в т.ч. появление или учащение приступов стенокардии), тромбофлебит, тромбоэмболический синдром.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: отеки, увеличение массы тела, гипонатриемия, повышение уровня пролактина (может сопровождаться галактореей и гинекомастией); снижение уровня L-тироксина (свободного Т4, ТЗ) и повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) (обычно не сопровождается клиническими проявлениями), нарушения кальциево-фосфорного обмена в костной ткани (снижение концентрации Са2+ и 25-ОН-холекальциферола в плазме крови); остеомаляция; гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, расстройства половой функции/импотенция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия или судороги.

Со стороны органов чувств: нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, конъюнктивит; гипер- или гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.

Прочие: нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, алопеция.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к карбамазепину и сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (трициклические антидепрессанты) или к любому другому компоненту препарата, острая перемежающаяся порфирия (в т.ч. в анамнезе), одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (далее ингибиторы МАО) и в течение 2 недель после их отмены, нарушение костномозгового кроветворения, атриовентрикулярная блокада, беременность и период лактации.

С осторожностью. Гипонатриемия разведения, пожилой возраст, прием алкоголя, угнетение костномозгового кроветворения на фоне приема медикаментов (в анамнезе); гиперплазия предстательной железы, повышение внутриглазного давления, выраженная сердечная недостаточность, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность.

При наступлении беременности (при решении вопроса о назначении карбамазепина в период беременности) необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные ее осложнения, особенно в первые 3 месяца беременности. Известно, что дети, рождающиеся у матерей с эпилепсией, предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития.

Противоэпилептические лекарственные средства усиливают дефицит фолиевой кислоты, часто наблюдающийся во время беременности, что может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей (до и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты). С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин К1. Карбамазепин проникает в грудное молоко, следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. Матери, принимающие карбамазепин, могут кормить своих детей грудью при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций).

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Перед началом лечения необходимо провести общий анализ крови (включая подсчет тромбоцитов, ретикулоцитов), общий анализ мочи, определить уровень железа, концентрации электролитов и мочевины в сыворотке крови. Впоследствии эти показатели следует контролировать в течение первого месяца лечения еженедельно, а затем - ежемесячно. При назначении пациентам с повышенным внутриглазным давлением необходим его периодический контроль. Непрогрессирующая асимптоматическая лейкопения не требует отмены, однако, лечение следует прекратить при появлении прогрессирующей лейкопении или лейкопении, сопровождающейся клиническими симптомами инфекционного заболевания.

Сведения о возможном влиянии лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: угнетение дыхания, гиперрефлексия сменяющаяся на гипорефлексию, гипотермия, угнетение моторики ЖКТ, усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Промывание желудка, назначение активированного угля (поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию на 2-3 сут. и повторному появлению симптомов интоксикации), симптоматическая терапия. Неэффективны форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ (диализ показан при сочетании тяжелого отравления и почечной недостаточности). У детей может возникнуть потребность в обменном переливании крови. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах.

Лекарственное взаимодействие

Карбамазепин усиливает активность микросомальных ферментов печени и может снижать эффективность препаратов, метаболизирующихся в печени. Одновременное назначение карбамазепина с ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению его концентрации в плазме крови. Совместное применение с индукторами CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина и снижению его концентрации в плазме крови, напротив, их отмена может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и приводить к повышению его концентрации.

Условия хранения препарата Карбамазепин

Препарат хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Читайте также: