Признаки лимфомы из клеток мантийной зоны. Диагностика лимфомы из клеток мантийной зоны.

Обновлено: 05.05.2024

Введение. Лимфома клеток мантийной зоны — редко встречающийся вариант В-клеточной неходжкинской лимфомы. По статистике из 100 000 человек заболевает 2-3, что составляет примерно 6 % от общего количества больных неходжкинскими лимфомами. Известно, что различные молекулярно-генетические характеристики пациентов с лимфомой мантийной зоны могут обеспечить персонифицированный подход при определении прогноза болезни и тактики лечения.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ 45 пациентов с лимфомой зоны мантии, наблюдавшихся в ГАУЗ РКОД Минздрава в период с 2015 г. по настоящее время. При анализе учитывались данные клинико-лабораторного обследования, позитронно-эмиссионная томография, цитологическое, гистологическое и иммуногистохимическое исследования биоптата опухоли и костного мозга. Проанализированы эпидемиологические данные, клинические характеристики пациентов, терапевтические подходы, непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Результаты и обсуждение. Установлено, что наиболее часто в патологический процесс вовлекается костный мозг (44 %) и селезенка (41 %). Распределение MIPI: высокий у 14 (30 %), средний у 20 (45 %), низкий у 11 (25 %). Ki67 в 4 случаях менее 30 %, в остальных более 30 %. Пациентам c 2015 по 2017 г. в первой линии проводилась химиотерапия в режиме R-CHOP с последующей поддержкой ритуксимабом. Средняя БПВ составила 20 месяцев, 8 (17 %) пациентов в статусе длительной ремиссии (с 2015 г.). С 2017 г. в первой линии терапии начали применяться режимы R-BAC (схема с высокодозным цитарабином для кандидатов на ТСК) и R-B (для пожилых и коморбидных). С 2018 г. 8 пациентам проведена аутоТСК (в 1-м позднем рецидиве) как этап консолидации лечения. На данный момент обследование на del17p и мутацию TP53 проведено 13 пациентам в федеральных центрах.

Заключение. Продемонстрирована необходимость и варианты терапии в зависимости от результатов молекулярно-генетического анализа лимфомы клеток мантийной зоны.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Введение

Лимфома клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) — это редко встречающийся вариант В-клеточной неходжкинской лимфомы. По статистике из 100 000 человек заболевает 2-3, что составляет примерно 6 % от общего количества больных неходжкинскими лимфомами. Среди впервые выявленных случаев соотношение между мужчинами и женщинами составляет 4:1, а медиана возраста — 65 лет. В Западной Европе, Скандинавии и США частота ЛКМЗ варьирует от 0,5 до 0,7 на 100 000 населения, у людей стар­ше 65 лет заболеваемость возрастает до 3,9 на 100 000 [1,2]. Таким образом, различные молекулярно-генетические характеристики у пациентов с лимфомой мантийной зоны могут обеспечить персонифицированный подход при определении прогноза болезни и тактики лечения. В этой связи основной целью данного исследования является анализ эпидемиологической ситуации в Ре­спублике Башкортостан, диагностических и терапев­тических подходов у пациентов с лимфомой зоны ман­тии в период от 2015 г. по настоящее время с оценкой возможностей внедрения новых методов диагностики и лечения ЛКЗМ.

Материалы и методы

В ретроспективный анализ были включены 45 пациен­тов с лимфомой зоны мантии, наблюдавшихся в ГАУЗ РКОД Минздрава в период с 2015 г. по настоящее время. При анализе учитывались данные клинико-лаборатор­ного обследования (100 % обследованных), позитрон- но-эмиссионная томография (100 % обследованных), цитологическое, гистологическое и иммуногистохимическое исследования биоптата опухоли и костного мозга (100 %). Проанализированы эпидемиологиче­ские данные: распределение по полу, возрасту и мест­ности проживания. Проанализированы клинические характеристики пациентов: зоны поражения, рас­пространенность, лабораторные показатели, имму- ногистохимические особенности. Проанализированы терапевтические подходы (режимы химиотерапии, ис­пользованные в дебюте заболевания и в рецидивах), не­посредственные и отдаленные результаты лечения.

Результаты и обсуждение

В основном ЛКМЗ является агрессивно протекающей лимфомой, при которой поражаются лимфатические узлы, кольцо Вальдейера, селезенка, костный мозг, пе­чень, желудочно-кишечный тракт, орбита и другие экс- транодальные органы. Лишь в 10 % случаев ЛКМЗ об­ладает индолентным течением.

Предикторами агрессивного течения являются продви­нутая стадия, В-симптомы, поражение костного мозга, наличие мутаций в генах, кодирующих синтез тяжелых цепей Ig, спленомегалия, умеренный лейкоцитоз, высо­кая активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повыше­ние р2-микроглобулина, высокий индекс пролифера­ции Ki67, ядерная экспрессия SOX11 и мутации TP53, NOTCH У, перестройки гена c-MYC [3, 4].

Из года в год лимфома клеток мантийной зоны привле­кает к себе пристальное внимание, что связано с осо­бенностью патогенеза и, как следствие, диагностики и лечения.

С целью диагностики и адекватного стадирования ЛКМЗ используются практически все методы инстру­ментального исследования. Наряду с ПЭТ/КТ крайне важны методы эндоскопического исследования: фиброларингоскопия, фибробронхоскопия, фиброгастродуоденоскопия, фиброколоносокпия, т.к. при ЛКМЗ по­ражаются любые органы и системы. Морфологическая верификация возможна благодаря иммуногистохимическому и молекулярно-генетическому методам. Современные исследования показали, что ЛКМЗ харак­теризуется гиперэкспрессией ядерного белка циклин D1 и хромосомной транслокацией t(11;14)(q13;q32). Имеет 6 морфологических вариантов: моноцитоидоподобный, с плазмоцитарной дифференцировкой, пролимфоцитоидный, классический, мелкоклеточный, бластоидный (плеоморфный).

Таким образом, основным моментом в патогене­зе ЛКМЗ считается транслокация t(11; 14)(q13; q32). Оптимальным способом определения t( 11; 14)(q13; q32) является флуоресцентная гибридизация in situ (FISH): частота выявления транслокации этим мето­дом при ЛКМЗ достигает 99 %. В результате мутаций гена CCND1, находящегося в 13-м локусе длинного плеча 11-й хромосомы, происходит гиперэкспрессия белка-регулятора клеточного цикла циклина D1. Уста­новление факта избыточной экспрессии циклина D1 является одним из основных молекулярных и иммуно­логических маркеров ЛКМЗ [3, 5-7].

ЛКМЗ характеризуется нестабильностью кариотипа и значительным количеством вторичных хромосомных аберраций. В последнее время описано большое количе­ство случаев ЛКМЗ, сопровождающихся наличием одно­родительских дисомий, способствующих инактивации генов-супрессоров опухоли. Например, одна из наибо­лее часто обнаруживаемых однородительских дисомий включает участок короткого плеча 17-й хромосомы и способствует инактивации гена TP53, кодирующий бе­лок 53, транскрипционного фактора, регулятора клеточ­ного цикла. Р53 выполняет функцию супрессора, соот­ветственно ген TP53 является антионкогеном. Известно, что пациенты с данной мутацией относятся к группе с крайне неблагоприятным прогнозом с медианой общая выживаемость (ОВ) не более 1,5 года даже после прове­дения высокодозной химиотерапии [3, 5, 7, 11-13].

В связи с такими молекулярно-генетическими осо­бенностями современные подходы к лечению ЛКМЗ меняются. И описанные выше факторы необходимо учитывать при выборе терапии. Так, если в предыду­щие десятилетия стандартом лечения считался режим R-СНОР, то основными тенденциями в терапии ЛКМЗ за последнее десятилетие являются: интенсификация индукционной терапии высокими дозами цитарабина для пациентов моложе 60 лет; проведение аутоТГСК в качестве консолидации первой ремиссии у пациентов моложе 60-65 лет; применение комбинаций средних доз цитарабина с бендамустином, платиносодержащи­ми препаратами, бортезомибом; а также добавление бортезомиба к CHOP-подобным режимам для пациен­тов старше 60-65 лет; а пациентам, у которых выявлена делеция короткого плеча хромосомы 17 или мутации TP53, применение ингибиторов тирозинкиназы Бруто­на — ибрутиниба [6, 12-16].

По результатам нашего анализа установлено, что паци­енты с лимфомой зоны мантии в Республике Башкорто­стан составляют около 7 % от общего числа пациентов с неходжкинскими лимфомами, что практически сопо­ставимо с данными по России и с мировыми данными, где на долю лимфомы зоны мантии приходится 6-7 % от об­щего числа всех неходжкинских лимфом [1]. Увеличения заболеваемости в зависимости от пола не выявлено, т. е. количество женщин и мужчин в исследуемой группе было одинаково, что, в свою очередь, отличается от данных ми­ровой статистики, где описывают, что болеют преимуще­ственно мужчины и отношение М:Ж — (2-4):1. Медиана возраста пациентов с ЛКМЗ в исследуемой группе со­ставила 64 года, что сопоставимо с данными литературы (рис. 1) [1]. Около 40 % пациентов на момент постановки диагноза имели распространенные стадии, что объясня­ется агрессивным течением ЛКМЗ.


Рисунок 1. Распределение ЛКМЗ по возрасту в Республике Башкортостан

Figure 1. MCL patients by age, Republic of Bashkortostan

Среди проанализированных случаев жители город­ской местности составили большую часть (65 % против 35 %). При изучении частоты вовлечения в патологиче­ский процесс органов и систем установлено: поражение костного мозга — у 20 (44 %), селезенки — у 18 (41 %), костей — у 4 (9 %), легких — у 3 пациентов (6 %) (рис. 2). Распределение MIPI: высокий у 14 (30 %), средний у 20 (45 %), низкий у 11 (25 %). Ki67 в 4 случаях менее 30 %, в остальных более 30 %.


Рисунок 2. Частота поражения органов и систем при ЛКМЗ в РБ

Figure 2. Incidence of lesions in organs and systems in patients with MCL in RB

Ретроспективный анализ показал, что пациентам с 2015 по 2017 г. в большинстве случаев в первой ли­нии проводилась химиотерапия в режиме R-CHOP с последующей поддержкой ритуксимабом до 2 лет. Средняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ) со­ставила 20 месяцев, 8 (17 %) пациентов в статусе дли­тельной ремиссии (с 2015 г.). С 2017 г. в первой линии терапии ЛКЗМ начали применяться режимы R-BAC (схема с высокодозным цитарабином для кандидатов на ТСК) и R-B (для пожилых и коморбидных). С 2018 г. 8 пациентам проведена аутоТСК (в 1-м позднем ре­цидиве) как этап консолидации лечения. На данный момент обследование на del17p и мутацию TP53 про­ведено 13 пациентам с ЛКМЗ в федеральных центрах. С ноября 2019 года, впервые в Республике Башкорто­стан, 2 пациентам с ЛКМЗ начали терапию ингибито­рами тирозинкиназы Брутона — ибрутинибом.

Заключение

За последние годы во всем мире значительно поменя­лись подходы к терапии пациентов с лимфомой зоны мантии. Наряду с гистологическим и иммуногистохи- мическим исследованиями опухолевых тканей в прак­тику все больше внедряется метод молекулярно-генети­ческого исследования, что дает больше возможностей в выборе тактики лечения пациентов.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсут­ствует.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Список литературы

1. Поддубная И.В., Савченко В.Г. (ред.) Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. М.; 2018.

2. Поддубная И.В., Савченко В.Г. (ред.) Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Т. 1. М.; 2018.

3. Лимфомы из клеток мантии у взрослых: Клинические рекомендации. М.; 2018.

4. Bernstein S.H., Epner E., Unger J.M., Leblanc M., Cebula E., Burack R., et al. A phase II multicenter trial of HyperCVAD MTX/Ara-C and rituximab in patients with previously untreated mantle cell lymphoma; SWOG 0213. Ann Oncol. 2013;24(6):1587-93. DOI: 10.1093/annonc/mdt070

5. Hilal T., Wang Z., Almader-Douglas D., Rosenthal A., Reeder C.B., Jain T. Rituximab maintenance therapy for mantle cell lymphoma: A systematic review and meta-analysis. Am J Hematol. 2018;93(10):1220-6. DOI: 10.1002/ajh.25226

6. Lokvenc M., Kalinova M., Forsterova K., Klener P., Trneny M., Fronkova E., et al. Cyclin D1 mRNA as a molecular marker for minimal residual disease monitoring in patients with mantle cell lymphoma. Ann Hematol. 2018;97(3):467-74. DOI: 10.1007/s00277-017-3210-8

8. Rule S., Dreyling M., Goy A., Hess G., Auer R., Kahl B., et al. Outcomes in 370 patients with mantle cell lymphoma treated with ibrutinib: a pooled analysis from three open-label studies. Br J Haematol. 2017;179(3):430-8. DOI: 10.1111/bjh.14870

9. Воробьев В.И., Гемджян Э.Г., Дубровин Е.И., Нестерова Е.С., Капланов К.Д., Володичева Е.М., и др. Риск-адаптированная интенсивная индукционная терапия, аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток и поддерживающая терапия ритуксимабом позволяют достигнуть высоких показателей 7-летней выживаемости у больных лимфомой из клеток мантийной зоны. Терапевтический архив. 2019;91(7):41-51. DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000322

10. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe E.S., Pileri S.A., Stein H., et al. (eds) WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC; 2017.

11. Romaguera J.E., McLaughlin P.W. Mantle cell lymphoma. In: Lichtman M.A., Kipps T.J., Seligsohn U., et al. (eds) Williams hematology. New York: McGraw-Hill; 2014.

13. Wang Y., Ma S. Risk factors for etiology and prognosis of mantle cell lymphoma. Expert Rev Hematol. 2014;7(2):23343. DOI: 10.1586/17474086.2014.889561

15. Malcikova J., Pavlova S., Kozubik K.S., Pospisilova S. TP53 mutation analysis in clinical practice: lessons from chronic lymphocytic leukemia. Hum Mutat. 2014;35(6):663-71. DOI: 10.1002/humu.22508

16. Воробьев В.И., Лорие Ю.Ю., Мангасарова Я.К., Кравченко С.К., Кременецкая А.М. Возможности терапии рецидивов и резистентного течения лимфомы из клеток мантийной зоны. Гематология и трансфузиология. 2011;(1):34-7.

Об авторах

Канкумашева Эльза Ильдаровна — врач-онколог

450054, Уфа, пр-т Октября, 73/1

Валиахметова Чулпан Хусаеновна — к.м.н., врачонколог, зав. онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии

Одиночные лимфомные опухоли могут появляться в любой точке тела. При этой болезни увеличиваются лимфатические узлы группами на шее, подмышками, в паху и в других местах, также увеличиваются печень, селезенка. Увеличенные узлы можно прощупать руками или найти с помощью рентгена и ультразвука (УЗИ). У больного могут появляться и такие признаки болезни, которые называются «В-симптомы»: у него поднимается температура, он быстро худеет и может сильно потеть вечером и ночью.

Диагноз

Чтобы поставить правильный диагноз, обязательно берут кусочек опухоли или увеличенного лимфатического узла для морфологического и иммуногистохимического исследования. Только после такого сложного комплексного анализа можно быть уверенным в диагнозе и провести эффективное лечение.

Для того чтобы точно узнать, есть ли увеличенные лимфатические узлы и каково их количество в тех частях тела, которые нельзя увидеть при внешнем осмотре, необходимо сделать компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Стадию болезни устанавливают по системе «Ann-Arbor», которая показывает, какие органы и лимфатические узлы затронуты болезнью.

Лечение

Когда врач-гематолог выбирает способ лечения, он учитывает стадию болезни и состояние здоровья пациента. Обычно проводят несколько курсов лекарственной терапии, включая лекарство «ритуксимаб», а в отдельных случаях применяют и лучевую терапию. Между курсами, чтобы оценить их пользу, врач может назначить контрольную компьютерную томографию. Если лечение помогает, то чтобы закрепить достигнутый результат, проводят высокодозную химиотерапию с поддержкой собственными стволовыми клетками.

Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) — злокачественная опухоль из В-лимфоцитов, клеток иммунной системы. Относится к так называемым неходжкинским лимфомам, когда злокачественная опухоль возникает не только в лимфоузлах, но и миндалинах, селезенке и других органах нашей иммунной системы.

МКЛ составляет 6-10% от всех диагностированных неходжкинских лимфом. Данный вид рака характеризуется высокой агрессивностью. Встречается чаще всего у мужчин старше 60 лет. МКЛ может поражать отдельные лимфатические узлы, селезенку, органы (костный мозг, оболочки головного мозга, желудочно-кишечный тракт), или быть генерализованной, распространяясь по всему организму с током крови.

Главной причиной развития мантийноклеточной лимфомы считают генные мутации, приводящие к повышенной экспрессии (активности) ядерного белка циклина D1, участвующего в регуляции клеточного деления. Повышение синтеза этого белка приводит к ускорению деления клеток и способствует развитию опухоли.

Симптомы лимфом из клеток мантии

Клиническая картина МКЛ не отличается от таковой при других типах лимфомы и будет зависеть от локализации и стадии процесса. На начальных этапах опухоль может протекать бессимптомно, или же могут проявляться общие симптомы:

• Необъяснимое повышение температуры тела в вечернее или ночное время.
• Снижение массы тела без видимых на то причин.
• Слабость и быстрая утомляемость.
• Усиленная потливость в ночное время.
• Кожный зуд.

Если опухоль локализуется в селезенке, наблюдается её увеличение и как следствие тяжесть в левом подреберье. О вовлечении в опухолевый процесс лимфатических узлов свидетельствует их безболезненное увеличение. Опухоль, развивающаяся в слизистой оболочке желудка или кишечника, может выглядеть как полип на начальных этапах и протекать бессимптомно. При прогрессировании опухоли появляются симптомы диспепсии, боли в животе и даже кишечная непроходимость (тошнота, рвота, задержка стула, вздутие и схваткообразные боли в животе). При поражении миндалин наблюдается увеличение их размеров, заложенность носа, нарушение глотания и дыхания. При локализации опухоли в ЦНС развиваются расстройства слуха и зрения, головные боли, парезы и параличи. По мере прогрессирования опухоли, проявления будут усиливаться, и клиническая картина будет формироваться из симптомов, характерных для пораженного органа.

Стадии мантийноклеточной лимфомы

Стадия 1 — опухолевое поражение одной группы лимфоузлов.
1Е — опухолевое поражение одного экстранодального (вне лимфатических узлов) органа.
Стадия 2 — вовлечение в опухолевый процесс двух групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы.
2Е — вовлечение одного экстранодального органа и одной группы лимфоузлов по одну сторону диафрагмы.
Стадия 3 — опухолевое поражение лимфоузлов по обе стороны диафрагмы, сочетающееся с:
3Е — поражением экстранодального органа;
3S — опухолевым поражением селезенки;
3E+S — поражением экстранодального органа и селезенки.
Стадия 4 — многофокусное поражение одного или нескольких экстранодальных органов с или без вовлечения лимфатических узлов.

Диагностика мантийноклеточной лимфомы

1) Сбор анамнеза. Уточняются наличие у близких родственников опухолевых процессов, наличие у пациента хронических заболеваний, ранее перенесенных инфекций.

2) Физикальное обследование. Обращают на себя внимание бледность кожных покровов, увеличение в размерах селезенки и лимфоузлов при пальпации.

3) Лабораторная и инструментальная диагностика.

• Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы (в том числе определение количества ретикулоцитов и тромбоцитов).
• Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, мочевая кислота, электролиты, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, ЛДГ, глюкоза).
• Общий анализ мочи.
• Коагулограмма (фибриноген, АЧТВ, протромбиновый индекс, Д-димеры).
• Иммунохимическое исследование мочи и крови с измерением концентрации b2-микроглобулина.
• Биопсия с патогистологическим и иммуногистохимическим исследованиями опухолевой ткани.
• Трепанобиопсия костного мозга с подсчетом миелограммы.
• Цитогенетическое исследование или FISH-исследование опухолевой ткани или костного мозга.
• Люмбальная пункция с цитологическим исследованием ликвора по показаниям.
• ПЦР и ИФА для диагностики инфекций.
• УЗИ органов брюшной полости.
• КТ органов шеи, грудной клетки, брюшной полости и полости малого таза.
• КТ и МРТ костей лицевого скелета и головного мозга по показаниям.
• Позитронно-эмиссионная томография (позволяет выявить распространенность опухолевого процесса).
• ФГДС и колоноскопия с обязательным проведением биопсии, даже при неимении визуальных признаков поражения.
• ЭКГ и ЭХоКГ.

Лечение мантийноклеточной лимфомы

Лечение МКЛ подбирается в каждом случае индивидуально, зависит от стадии лимфомы, ее морфологического строения, возраста и общего состояние пациента.

У пациентов с 1-2 стадией опухоли преимущественно используется комбинация химиотерапии и лучевой терапии, что дает возможность достичь ремиссии в 95% случаев.

Пациентам с 3-4 стадией до 65 лет при отсутствии противопоказаний проводится 6-8 курсов интенсивной полихимиотерапии в сочетании с препаратами из группы моноклональных антител (таргетных препаратов) и последующей аутотрансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК — трансплантация пациенту собственных гемопоэтических стволовых клеток). В течение года после проведения аутоТГСК каждые три месяца проводятся контрольные исследования, в том числе трепанобиопсия. В последующие пять лет исследования проводятся каждые 6 месяцев. В случае рецидива назначается курс таргетных препаратов или полихимиотерапия.

Пациенты с 3-4 стадией в возрасте старше 65 лет получают 6-8 курсов полихимиотерапии с последующей поддерживающей терапией таргетными препаратами. Поддерживающая терапия назначается каждые 2 месяца в течении двух лет.

Прогноз мантийноклеточной лимфомы

МКЛ является агрессивным видом рака. До недавнего времени медиана выживаемости составляла 3 года. Однако современные схемы высокодозной химиотерапии и аутоТГСК у молодых пациентов, появление большого числа эффективных альтернативных схем химиотерапии для последовательного применения при рецидивах МКЛ или при резистентности к лечению, появление новых таргетных препаратов для лечения МКЛ и развитие стратегий поддерживающей терапии привели к улучшению показателей выживаемости. В последние годы медиана выживаемости больных со впервые диагностированной МКЛ увеличилась с 3 до 6 лет.
Следует отметить, что в 15% случаев болезнь протекает благоприятно и прогноз продолжительности жизни составляет 10 лет и более.

Читайте также: