Врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников: причины и механизмы развития

Обновлено: 14.05.2024

Дефицит 21-гидроксилазы (CYP21A2) вызывает дефектное преобразование адренальных предшественников в кортизол,и в некоторых случаях в альдостерон, что иногда приводит к тяжелой гипонатриемии Гипонатриемия Гипонатриемия - снижение концентрации натрия в сыворотке до < 136 мЭкв/л (< 136 ммоль/л), обусловленное избытком воды по отношению к растворенным в ней веществам. К наиболее частым причинам. Прочитайте дополнительные сведения и гиперкалиемии Гиперкалиемия Гиперкалиемия (концентрация калия в сыворотке > 5,5 мЭкв/л [> 5,5 ммоль/л]) обычно связана со сниженной экскрецией калия почками или аномальным выходом калия из клеток. Обычно в развитии. Прочитайте дополнительные сведения . Накопленные предшественники гормонов используются в производстве андрогенов, что приводит к вирилизации. Диагноз ставят на основании измерения уровня кортизола, его предшественников и андрогенов надпочечников, иногда после введения адренокортикотропного гормона. Лечение проводят глюкокортикоидами в сочетании при необходимости с минералокортикоидами, а для некоторых новорожденных девочек с половой неоднозначностью - с хирургической реконструкцией.

Синтеза гормонов надпочечников

* Ферменты, стимулируемые адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

11β = 11β-гидроксилаза (Р-450c11); 17α = 17α-гидроксилаза (Р-450c17); 17,20 = 17,20-лиаза (Р-450c17); 18 = альдостеронсинтаза (Р-450aldo); 21 = 21-гидроксилаза (Р-450c21); ДГЭА = дегидроэпиандростерон; ДЭА = ДГЭА сульфат; 3β-HSD = 3β-гидроксистероиддегидрогеназа (3β2-HSD); 17β-HSD = 17β-гидроксистероиддегидрогеназа (17β-HSD); SCC = расщепление боковой цепи (Р-450scc); SL = сульфотрансфераза (SULT1A1, SULT1E1).

Классический дефицит 21-гидроксилазы

Выделяют 2 формы классического дефицита 21-гидроксилазы:

При обеих формах, уровни андрогенов надпочечников повышены, что приводит к вирилизации.

Сольтеряющая форма является наиболее тяжелой и составляет 70% случаев классического дефицита 21-гидроксилазы; существует абсолютный дефицит активности фермента, обуславливающий очень низкие уровни кортизола и альдостерона. Поскольку выделяется минимальное количество альдостерона, соль теряется, что приводит к гипонатриемии, гиперкалиемии, и увеличению активности ренина плазмы.

При простой вирильной форме нарушается синтез кортизола, что приводит к увеличению активности андрогенов, но активность фермента остается достаточной, чтобы поддерживать продукцию альдостерона на нормальном или незначительно сниженном уровне.

Неклассический дефицит 21-гидроксилазы

Неклассической дефицит 21-гидроксилазы является более распространенным, чем классический дефицита 21-гидроксилазы. Заболеваемость составляет от 1/1000 до 1/2000 живорожденных в европеоидных популяциях (0,1-0,2%) до 1-2% в некоторых этнических группах (например, у евреев-ашкенази). Неклассической дефицит 21-гидроксилазы вызывает менее тяжелую форму заболевания, при которой сохраняется 20 - 50% активности 21-гидроксилазы (по сравнению с 0 - 5% активности при классическом дефицита 21-гидроксилазы). Потеря солей не происходит, так как уровни альдостерона и кортизола в норме; однако, уровень андрогенов надпочечников незначительно повышен, что приводит к небольшому избытку андрогенов у детей или взрослых.

Общие справочные материалы

1. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520-534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001

2. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194-2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9

Клинические проявления

Сольтеряющая форма вызывает гипонатриемию (иногда тяжелую), гиперкалиемию и гипотонию, а также вирилизацию. Если не диагностирована и не леченная, эта форма может привести к опасной для жизни острой надпочечниковой недостаточности со рвотой, диареей, гипогликемией, гиповолемией и шоком.

При любой форме классического дефицита 21-гидроксилазы, новорожденные женского пола имеют двойственные наружные половые органы, с увеличением клитора, сращением больших половых губ, а также урогенитальным синусом, а не отдельными уретральным и вагинальным устьями. У младенцев мужского пола, как правило, гениталии развиты нормально, что может отсрочить постановку диагноза сольтеряющей формы; часто, у мальчиков болезнь выявляется лишь при плановом неонатальном скрининге. Если болезнь не обнаружена при неонатальном скрининге, мальчикам с простой вирильной формой, не могут поставить диагноз в течение нескольких лет, пока у них не начнут развиваться признаки избытка андрогенов. Признаки избытка андрогенов могут включать раннее появление волос на лобке и увеличение скорости роста у обоих полов, увеличение клитора у девочек и увеличение полового члена и более раннее огрубение голоса у мальчиков.

Дети с неклассическим дефицитом 21-гидроксилазы не имеют симптомов при рождении и, обычно, болезнь у них не проявляется до детского или подросткового возраста. У пострадавших девочек могут возникать раннее появление лобковых волос, опережение костного возраста, гирсутизм, олигоменорея и/или акне; эти симптомы могут напоминать проявления синдрома поликистозных яичников Cиндром поликистозных яичников (СПЯ) Синдром поликистозных яичников - клинический синдром, характеризующийся умеренным ожирением, нерегулярными менструациями или аменореей и признаками избытка андрогенов (например, гирсутизм, угри). Прочитайте дополнительные сведения

У пострадавших женщин, особенно с сольтеряющей формой, репродуктивная функция может быть нарушена, когда они достигают совершеннолетия; они могут иметь слияние половых губ и ановуляторные циклы или аменорею. Некоторые мальчики с сольтеряющей формой в зрелом возрасте фертильны, но у некоторых в яичках могут развиваться опухоли добавочных надпочечников (доброкачественные интратестикулярные массы, состоящие из ткани надпочечников, гипертрофированные из-за хронической стимуляции АКТГ), дисфункции клеток Лейдига, снижение тестостерона и нарушение сперматогенеза. Большинство пострадавших мальчиков с не-сольтеряющей формой, даже при отсутствии лечения, остаются фертильными, но у некоторых нарушается сперматогенез.

Врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников: причины и механизмы развития

Заболевание обусловлено врожденным дефектом биосинтеза кортикостероидов, приводящим к избыточной продукции андрогенов.
Этиология заболевания обусловлена врожденным генетически обусловленным дефектом ферментативных систем, принимающих участие в нормальном биосинтезе коры надпочечников. Это положение находит подтверждение в семейном характере проявления заболевания и наличии некоторых элементов нарушения биосинтеза кортикостероидов у родственников больных. Патогенез заболевания обусловлен недостатком ферментов (3b-дегидрогеназы, 21-гидроксилазы и 11-гидроксилазы), участвующих в биосинтезе кортикостероидов. Считают, что основную роль играет недостаток 21-гидроксилазы, что препятствует образованию кортизола в достаточных количествах. Недостаток кортизола приводит к растормажи-ваниго гипоталамо-гипофизарной системы и увеличению продукции АКТГ.

Усиление биосинтеза стероидных гормонов при этом идет по пути избыточного образования андрогенов и соответственного увеличения выделения с мочой их метаболитов (17-кетостероидов). Вместе с этим избыточная стимуляция функции коры надпочечников может приводить к поступлению в кровь дезоксикортикостерона и, возможно, некоторых стероидов, не продуцируемых надпочечниками в нормальных условиях. Избыточный синтез андрогенов приводит к неправильному формированию половых органов, т. е. возникает диссоциация между генотипом и фенотипом при развитии организма.

Обычно у детей с женским генотипическим полом появляются аномалии развития женских половых органов (гипертрофия клитора, недоразвитие влагалища, образование урогенитального синуса), которые являются результатом внутриутробной нормальной эволюции мюллеровых протоков. Ненормальное развитие половых органов часто при рождении таких детей значительно затрудняет определение истинного пола. Усиленная продукции андрогенов после рождения приводит к дальнейшей вирилизации организма (чрезмерное развитие мускулатуры, гипертрихоз, акне, огрубение голоса, нарушение или отсутствие менструаций).

гиперплазия коры надпочечников

Гиперплазия коры надпочечников у лиц с генетическим мужским полом вызывает преждевременное половое созревание у мальчиков; вначале ускоряется рост, увеличивается половой член, появляются вторичные половые признаки, появляются эрекции, половое влечение, но сперматогенез отсутствует.

В тех случаях, когда наступает недостаток 11-гидроксилазы, биосинтез кортикостероидов идет по пути образования избыточного количества минералокортикоидов. Недостаток Зр-дегидрогеназы и 21-гидроксилазы приводит к резкому снижению биосинтеза минералокортикоидов и возникновению солетеряющего синдрома в результате потери организмом натрия и хлоридов, при задержке калия. Если блокада биосинтеза кортикостероидов наступает на уровне образования прегненолона, то дети погибают от острой недостаточности коры надпочечников.

Патологическая анатомия. Анатомически обнаруживается гиперплазия надпочечников с увеличением их веса до 60—80 г. Гиперплазия диффузная и узелковая наблюдается в сетчатой зоне, пучковая и клубочковая интактны или гипоплазированы. Обращает на себя внимание несоответствие наружных половых органов, имитирующих мужские, и наличие яичников — женский псевдогермафродитизм.

В последние годы значительно возрос интерес к изучению воздействия андрогенов у женщин. Во многом это связано с ростом числа заболеваний, сопровождающихся гиперандрогенией (ГА), способствующей нарушению овуляции, привычному невынашиванию беременности или бесплодию. Таким образом, появились принципиально новые подходы к диагностике надпочечниковой ГА и решению вопроса о целесообразности использования кортикостероидных препаратов в различных клинических ситуациях.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гиперплазия, беременность, овуляция, бесплодие, андростендион, кортизол, Метипред

Таблица. Молекулярно-генетические исследования, применяемые для диагностики недостаточности 21-гидроксилазы

Андрогены играют важную роль в жизнедеятельности женского организма. Термин «андроген» в целом применим к классу C19 стероидов, которые образуются в гонадах и надпочечниках у лиц обоего пола и включают тестостерон (T), дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА-С), андростендион (A) и 5 a-дигидротестостерон (ДГТ) (см. рисунок) (1).

У женщин репродуктивного возраста приблизительно равное количество Т (25%) и А (50%) образуется в яичниках и надпочечниках, а остальная часть - на периферии, в основном в жировой ткани. Что касается так называемых D-андрогенов (дельта-андрогенов), - ДГЭА и ДГЭА-С, то около 70-80% от их общего количества продуцируется в надпочечниках, затем основная часть на периферии путем конверсии превращается в А, Т, ДГТ и эстрогены. Секреция андрогенов яичниками и надпочечниками, в дополнение к локальным внутрижелезистым механизмам, стимулируется ЛГ и АКТГ. По сравнению с другими андрогенными стероидами T и ДГТ обладают самой мощной биологической активностью. У молодых здоровых женщин ежедневная продукция Т в организме составляет примерно 300 mг (примерно 5% от таковой у мужчин), при этом около 98% этого гормона находится в связанном с белками состоянии, в основном с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и только 2% - в свободном состоянии.

Продукция андрогенов яичниками и надпочечниками варьирует в течение менструального цикла, максимальный пик отмечается в середине цикла (2).

Известно, что первичными половыми гормонами, которые синтезируются в женском организме, являются андрогены, из которых в процессе ароматизации в гранулезных клетках яичников образуются эстрогены. Ароматазная активность, ответственная за превращение андрогенов в эстрогены, активизируется уже к 20-й неделе беременности, и с этого времени концентрация эстрогенов у плодов женского пола и далее в постнатальный период у девочек выше, чем у мальчиков. В возрасте 6-7 лет у девочек происходит увеличение секреции ДГЭА, ДГЭ-С и А в надпочечниках. Эта фаза полового развития называется адренархе, затем в течение пубертатного периода уровень этих гормонов продолжает нарастать. Полагают, что андрогены надпочечникового происхождения принимают участие в активации пубертатного роста и созревания скелета, играют определенную роль в развитии полового оволосения, участвуют в половой дифференцировке мозга, контролируют циклическую регуляцию секреции гонадолиберина и половое поведение. Максимальная концентрация адреналовых андрогенов достигается в 3-м 10-летии жизни женщины.

После диссоциации андрогенов и белка-носителя свободные гормоны проникают в клетку и связываются со специфическим белком - андрогенным рецептором, производя геномный эффект. Биологическое воздействие андрогенов осуществляется практически на все ткани, при этом основными органами-мишенями являются все гормонально-зависимые структуры репродуктивной системы (4). Помимо внутригонадного действия (участие в выборе доминантного фолликула), в норме андрогены оказывают влияние на центральную регуляцию репродуктивной системы, подавляя пульсирующую секрецию гонадолиберинов и гонадотропинов (ГТ) по принципу обратной отрицательной связи. В противоположность этому ГА оказывает множественное негативное влияние, проявляющееся в подавлении роста, созревания фолликулов и образования желтого тела; угнетении пролиферации эндометрия и развитии в нем атрофических процессов; в спазме капиллярных сосудов миометрия, нарушении кровообращения с последующей гипоплазией матки; в задержке ороговения влагалищного эпителия; атрофии железистой ткани молочных желез и подавлении лактации.

Этиопатогенез и клиника

Ключевую роль в регуляции гонадной дифференцировки, развитии надпочечников и в процессах стероидогенеза играет стероидный фактор 1 (SF-1). В постнатальный период SF-1 продолжает экспрессироваться в тестикулах и в яичниках, регулируя в них процессы стероидогенеза. Генез врожденной надпочечниковой недостаточности может быть связан с мутацией в этом гене.

Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) - наследственное нарушение, вызванное ферментативными дефектами (чаще 21-гидроксилазы, реже - 11b-гидроксилазы), характеризуется снижением синтеза кортизола. За развитие недостаточности 21-гидроксилазы отвечает только один ген - CYP 21А2. Как следствие дефицита кортизола, повышается секреция АКТГ, накапливаются его предшественники, образующиеся непосредственно перед ферментативным «блоком», которые, в свою очередь, превращаются в ДГЭА и андростендион, а затем путем периферической конверсии - в тестостерон, что вызывает появление симптомов гиперандрогении.

В случае классической тяжелой формы ВГКН (полный «блок» - менее 1% активности 21-гидроксилазы) отмечается выраженная маскулиницация женских гениталий, и диагноз легко ставится при рождении девочки. Частота классической формы ВГКН в мире составляет 1 случай на 14 500 живорождений. В случае неклассической формы (НФ) ВГКН отмечается неполный «блок» - 20-50% ферментативной активности 21-гидроксилазы.

Симптомами НФ ВГКН являются: позднее менархе, гирсутизм и другие признаки ГА, появляющиеся обычно после окончания пубертатного периода или даже в возрасте 20-30 лет, например, нерегулярный менструальный цикл. В 60% случаев эта форма заболевания проявляется у взрослых женщин только с гирсутизмом, в 10% - сочетанием гирсутизма с нарушением менструального цикла и в 10% - только нарушением менструального цикла. Частота бесплодия без лечения достигает 50%. НФ ВГКН выявляется у 1-3% женщин с признаками ГА (5).

Недостаточность 21-гидроксилазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген CYP 21А2 расположен на расстоянии примерно 30000 пар нуклеотидов от функционально неактивного псевдогена CYP 21А2Р, на коротком плече 6-й хромосомы (6 р 21.3), рядом с генами, кодирующими HLA (6). Благодаря высокой гомологии последовательностей генов CYP 21А2 и CYP 21А2Р при рекомбинации возникают 2 типа мутаций: первый неравномерный кроссинговер во время мейоза, приводящий к делеции или удвоению гена CYP 21А2; замена (конверсия) между CYP 21А2 и CYP 21А2Р с переносом инактивирующей мутации с CYP 21А2Р на CYP 21А. Большинство больных с недостаточностью 21-гидроксилазы являются сложными гетерозиготными носителями. Распределение типичных мутаций при тяжелых классических формах ВГКН и при умеренных (неклассических) формах во взаимосвязи с уровнем ферментативной активности 21-гидроксилазы представлены в таблице.

В настоящее время доказано, что при тяжелых классических формах ВГКН при потере менее 1% ферментативной активности 21-гидроксилазы наиболее часто встречается мутация А/С659G; при потере 2-11% - мутация I172N; при умеренных (неклассических) формах ВГКН и потере » 20-50% активности 21-гидроксилазы - мутации Р30L, V281L, Р453S.

У гомозиготных носителей мутации CYP 21А2 развивается сольтеряющая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников. На долю полной делеции гена CYP 21А2 и делеции 8 пар нуклеотидов в 3-м экзоне приходится еще 20% больных с сольтеряющей формой. Для выявления этих мутаций используется метод блоттинга по Саузерну (метод гибридизации ДНК на твердой подложке) (7).

Большинство родителей - гетерозиготы и «несут» один нормальный и один мутантный аллель. Приблизительно в 1% случаев мутации возникают de novo, в этом случае гетерозиготным носителем может быть только один из родителей.

Иногда у одного из родителей, который считал себя здоровым, диагностируют НФ ВГКН. Гетерозиготные носители мутации здоровы, у них только несколько повышен уровень 17-гидроксипрогестерона при проведении пробы с АКТГ.

Если оба родителя являются гетерозиготными носителями какого-либо варианта мутации в гене CYP 21А2, то в 25% у них рождается гомозиготный ребенок по дефекту этого гена, в 50% - гетерозиготный носитель и в 25% - здоровый ребенок.

Если у брата или сестры больного ребенка нет признаков заболевания, то в 2/3 случаев он является носителем. Если один из родителей болен, а второй является носителем, то с вероятностью 50% ребенок несет 2 мутантных аллеля и будет болен, а в 50% - будет только носителем.

Если у половой пары, являющейся носителями мутации гена CYP 21, рождается девочка с ВГКН, то вероятность рождения второго больного ребенка составляет 1:8. В случае если один из партнеров страдает классической формой ВГКН, а генетический статус второго партнера в отношении CYP 21 не известен, то риск рождения девочки с врожденной формой АГС составляет 0,4% или 1:250. У матери с НФ ВГКН риск рождения девочки с классической формой ВГКН составляет 0,1% (1:1000) (8).

Диагностика

Имеющиеся к настоящему времени молекулярно-генетические технологии в 95% случаев позволяют выявить наиболее часто встречающиеся мутации гена CYP 21А2, и эти исследования необходимо обязательно включать в обследование больных с ГА. Для пациенток со стертой НФ ВГКН характерен нормальный базальный уровень 17-гидроксипрогестерона, слабо выраженные признаки гирсутизма и относительно невысокое повышение уровня 17-гидроксипрогестерона на фоне пробы с аналогами АКТГ. При уровне 17-гидроксипрогестерона, измеренном в утренние часы и равном 8 нг/мл, диагноз НФ ВГКН не вызывает сомнений.

Уже в течение нескольких десятков лет при высоком риске рождения ребенка с недостаточностью 21-гидроксилазы проводят пренатальную диагностику, а с 1984 г. и лечение этого заболевания. Если у плода подозревают неклассическую форму заболевания, то пренатальное лечение не показано. На смену определению уровня 17-гидроксипрогестерона в околоплодных водах и типированию HLA с последующим анализом сцепления пришло молекулярно-генетическое исследование гена CYP 21А2. Разработан механизм пренатальной диагностики и лечения классической формы ВГКН. Цель пренатального лечения - уменьшить вирилизацию у плодов женского пола и тем самым избежать или уменьшить необходимость проведения феминизирующей пластики наружных половых органов (9).

Дифференциальная диагностика НФ ВГКН с СПКЯ

НФ ВГКН часто характеризуется нарушением менструального цикла и ановуляциией, механизм которой сходен с таковым при СПКЯ. Повышенный уровень андрогенов способствует снижению ГСПС и, таким образом, некоторому повышению уровня биологически активных эстрогенов. Повышение эстрогенов стимулирует тоническое образование ЛГ, выработку андрогенов яичниками и локально подавляет рост фолликулов и овуляцию. Поэтому клиническая картина у женщин с НФ ВГКН может напоминать таковую при СПКЯ и включает постпубертатное появление гирсутизма, олигоменорею или аменорею и др. Но в отличие от СПКЯ у женщин с НФ ВГКН в анамнезе отмечается препубертатное акцелератное повышение роста (между 6 и 8 годами) с последующим замедлением роста, и в конечном счете рост оказывается невысоким. Такая характеристика динамики роста, семейный анамнез постпубертатного проявления гирсутизма, выявление умеренных признаков вирилизации являются индикаторами надпочечниковой ГА.

Дифференциальный диагноз между НФ ВГКН и СПКЯ включает измерение базального уровня (в утренние часы) 17-гидроксипрогестерона в сыворотке. Как уже отмечалось, если его показатели выше 8 нг/мл, можно ставить диагноз НФ ВГКН. Если его уровень выше нормы (от 2,5 до 3,3 нг/мл), но ниже 8 нг/мл, необходимо провести тест с АКТГ. Для этого измеряется базальный уровень 17-гидроксипрогестерона и вводится 0,25 мг синтетического аналога АКТГ в единой дозе. Через 1 час еще раз определяют уровень 17-гидроксипрогестерона, если он выше 10 нг/мл - устанавливается диагноз НФ ВГКН. Однако наиболее объективным тестом является обнаружение мутации в гене CYP 21А2 (7).

Лечение ВГНК глюкокортикостероидами впервые было предложено Wikins в начале 50-х годов прошлого века. Наряду с заместительным гормональным эффектом глюкокортикостероиды - мощные противовоспалительные средства, широко используемые при острых и хронических ВЗОМТ. Обладая иммуносупрессивным действием, глюкокортикостероиды нашли широкое применение при привычном невынашивании беременности. Молекулярные механизмы действия глюкокортикостероидов реализуются путем регуляции супрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также в негеномных эффектах, которые возникают при использовании высоких доз препаратов. В низких концентрациях (> 10-12 ммоль/л) глюкокортикостероиды реализуют свое действие только за счет так называемых геномных эффектов, для развития которых требуется 30 мин. и более. Глюкокортикостероиды подавляют синтез и секрецию АКТГ гипофизом и вторично - глюкокортикостероидов надпочечниками. Оказывают противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, иммунодепрессивное действие. Основной целью назначения заместительной терапии глюкокортикоидами (Метипред® таблетки 4 мг) у пациенток с классической формой ВГКН является восполнение недостатка кортизола и альдостерона, избегая передозировки, направленное на снижение уровня надпочечниковых андрогенов, уменьшение вирилизации, обеспечение нормального роста и репродуктивной функции. Метипред® таблетки используются в дозе 5-10 мг в 2 приема. Эффективность лечения контролируют по уровню 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона в ранние утренние часы, один раз в 3-6 месяцев. Терапия пациенток с классической формой ВГКН заключается в постоянном назначении кортикостероидов для купирования признаков гиперандрогении и восстановления регулярного менструального цикла. Однако больные с неклассической формой недостаточности 21-гидроксилазы не всегда нуждаются в медикаментозном лечении или им требуются меньшие дозы (Метипред® по 4 мг в 2 приема). Показанием для начала терапии является ускорение костного возраста, гирсутизм, нарушение менструального цикла, увеличение яичников и др. (10).

Ведение беременности

В случае наступления беременности у женщин с ГА любого генеза существенно увеличивается риск нарушения имплантации плодного яйца, нарушения кровообращения в матке, склерозирования сосудов миометрия и хориона, разрыва сосудов, образования ретрохориальных гематом, отслойки хориона, развития истмико-цервикальной недостаточности, кроме того, создаются предпосылки для внутриутробной вирилизации плода женского пола. С другой стороны, гестационный период может явиться провоцирующим стрессорным фактором, способствующим проявлению скрытой неполноценности ферментных систем стероидогенеза, в результате чего может развиться НФ ВГКН. В связи с этим нередко возникает необходимость обследования беременных женщин на наличии ГА с целью последующей коррекции имеющихся гормональных и метаболических нарушений и профилактики нарушений со стороны плода.

Следует учитывать, что выбор лабораторных маркеров ГА у беременных должен проводиться с учетом особенностей гормональной секреции в период гестации. В организме беременной метаболизм ДГЭА-С имеет ряд особенностей в связи с наличием фетоплацентарного комплекса, синтезирующего эстрогены. Помимо материнских андрогенов, фетальная зона коры надпочечников плода секретирует ДГЭА-С в количестве, на порядок превышающем его секрецию во взрослом организме, использующийся плацентой для образования эстриола.

Отсутствие корреляционной связи между повышением уровней ДГЭА-С и 17-гидроксипрогестерона не позволяет использовать уровень ДГЭА-С в качестве единственного диагностического критерия ВГКН у беременных, так как он превышает лабораторные показатели для беременных во всех триместрах беременности. При скрининговом обследовании беременных женщин отмечается повышение уровня ДГЭА-С относительно лабораторной нормы, установленной для беременных женщин: уровень ДГЭА обратно коррелирует со сроком гестации, составляя в среднем в I триместре 4,3 мкг/мл, во II - 3,2 мкг/мл, а к III триместру отмечается его снижение примерно в 2 раза от исходного уровня до 2,5 при средней норме 1,3 мкг/мл. Содержание общего Т в сыворотке крови беременных женщин в несколько раз превышает его показатели вне периода гестации: в I триместре - 3,7 нмоль/л, во II - 4,6 нмоль/л и в III - 6,35 нмоль/л.

Во время беременности глюкокортикостероиды показаны при вирилизирующей и сольтеряющей классической форме ВГКН и для профилактики вирилизации у плодов от гетерозиготных матерей с неклассической формой дисфункции.

В случае подтверждения НФ ВГКН при проведении генотипирования и выявления мутации в гене CYP 21 и женском поле плода средняя доза препарата Метипред® составляет 1 мг в сутки до конца беременности. При подтверждении мужского пола плода с помощью УЗИ или биопсии ворсин хориона в 9-11 недель или с помощью амниоцентеза в 15-18 недель прием Метипреда должен быть немедленно прекращен с целью минимизации потенциальных рисков со стороны матери и плода. Подобная тактика ведения беременности, по данным литературы, оправдана в 7 из 8 случаев у беременных с подозрением на НФ ВГКН. В настоящее время рассматриваются возможные риски неоправданного назначения кортикостероидов как по отношению к плоду, так и к матери. Риски по отношению к плоду: ряд врожденных уродств - гипертрофия межсердечной перегородки, гидроцефалия, синдром задержки развития плода, необъяснимая гибель плода (до 2%). В последствии у этих детей наблюдается задержка умственного развития, низкорослость, выраженная лабильность АД. Со стороны матери: развитие синдрома Иценко-Кушинга, гипертензия, гипогликемия, появление отечного синдрома и признаков ятрогенной ГА. Частота развития этих осложнений может достигать 10%.

Массовые обследования новорожденных на недостаточность 21-гидроксилазы позволяют выявить больных с классическими формами заболевания, угрожаемых по развитию синдрома потери соли, и уточнить диагноз у девочек с неправильным строением наружных гениталий. Это обследование в большинстве случаев позволяет выявить НФ ВГКН. В ряде штатов США проводятся обязательные массовые обследования новорожденных на недостаточность 21-гидроксилазы путем определения уровня 17-гидроксипрогестерона. К сожалению, в первые сутки жизни возможны ложноположительные результаты, особенно у маловесных и недоношенных детей, что необходимо учитывать.

Во время беременности для профилактики дистресс-синдрома из числа глюкокортикостероидных препаратов наиболее предпочтителен Метипред®. Этот препарат, быстро проходя через плаценту в биологически активных формах, обладает слабой иммуносупрессивной активностью, лишен минералокортикоидной активности и обладает более продолжительным периодом действия, чем кортизол. Биодоступность несинтетических глюкокортикостероидов плоду вторично снижается вследствие метаболизма в плаценте.

Читайте также: