Антиэстрогены и их эффекты. Тамоксифен

Обновлено: 25.06.2024

Представления о гормональной чувствительности опухолей были значительно расширены в связи с открытием стероидных рецепторов в опухолевых клетках разного происхождения. Гормоны не могут "завести" деление опухолевых клеток иначе как от взаимодействия с соответствующим рецептором. Открытие рецепторов привело к новому, весьма продуктивному в онкологии направлению - созданию антигормонов (антиэстрогенов, антиандрогенов, антипрогестинов).

Гормоны могут стимулировать рост опухолей или вызывать их регрессию. Гормональная зависимость опухолевых клеток разных органов не одинакова. Почти 100% опухолей предстательной железы чувствительны к антиандрогенной терапии, но лишь одна треть больных раком молочной железы чувствительна к антиэстрогенному лечению.

Эндогенные эстрогены - основная мишень эндокринной терапии рака молочной железы. Разнообразны лишь пути контроля их действия: либо это антиэстрогены, которые прерывают связь циркулирующих эстрогенов с рецепторами, либо это ароматазные ингибиторы, которые мешают синтезу эстрогенов из андростендиона, либо это манипуляции на гипофизе или группа LH-RH аналогов, опосредованно угнетающих функцию яичников, либо это хирургическое или лучевое выключение яичников или надпочечников, также имеющих целью снизить биосинтез эстрогенов в этих железах, либо это применение андрогенов, являющихся прямыми антагонистами эстрогенов, или прогестинов, подавляющих уровень эстрогенов.

Эстрогены, диффундируя через плазменную мембрану, соединяются с ядерным эстрадиоловым рецептором, внося в белок, из которого он состоит, стероидную структуру; затем происходит димеризация 2-х комплексов и соединение с элементом эстрогенного ответа в ДНК. Эти события являются причиной мобилизации других белков, называемых коактиваторами, которые формируют транскрипционный комплекс в ДНК. Таким образом, эстроген-индуцированные белки регулируют пролиферацию опухолевых клеток молочной железы. Под влиянием эстрогенного контроля сами клетки синтезируют и секретируют свои собственные факторы роста, которые оказывают стимулирующее аутокринное или паракринное действие. В регуляторном "оркестре" пролиферации опухолевых клеток, дирижером которого являются эндогенные эстрогены, участвуют трансформирующие факторы роста a и b , инсулиноподобные факторы роста 1 и 2, фактор роста тромбоцитарного происхождения катепсин D, фибробластный фактор роста, циклины и т.д.

Наличие или отсутствие стероидных рецепторов стало не только фактором, определяющим показания к эндокринной терапии у больных раком молочной железы; этот феномен является прогностическим в отношении жизни у больных с операбельным РМЖ наряду с констатацией регионарных метастазов в лимфоузлах.

стероидные рецепторы положительны, подмышечных метастазов нет;

стероидные рецепторы отрицательны, подмышечных метастазов нет;

стероидные рецепторы положительны, в регионарных лимфоузлах метастазы;

стероидные рецепторы отрицательны, в регионарных лимфоузлах метастазы.

Назначать гормоны без определения рецепторов гораздо дороже для онкоучреждений и даже вредно больным с низкой и не известной врачам гормоночувствительностью опухоли.

Андрогены в развитии рака предстательной железы играют роль, похожую на ту, что приписывается эстрогенам при раке молочной железы.

Дигидротестостерон соединяется с андрогенными рецепторами, находящимися в ядрах простатических клеток. В норме генная регуляция, связанная с андрогенами, характеризуется тремя процессами.

После образования комплекса андрогена, андрогенного рецептора и зоны андрогенного ответа ДНК инициируется благодаря транскрипционному влиянию позитивных генов новый раунд синтеза ДНК и пролиферации недифференцированных и инволютивных клеток простаты (инициация).

Когда простата приобретает нормальный размер в присутствии высокого уровня андрогенов, вступает в "игру" транскрипция тормозных генов, приводящая к сохранению определенного лимита клеток и синтеза ДНК. Этот вид регуляции называется негативным.

Когда секреция андрогенов прекращается или уменьшается, начинают функционировать так называемые андроген-репрессированные гены, вследствие чего наблюдается физиологическая гибель клеток - апоптоз. Клинически это проявляется атрофией ткани.

Опухолевая трансформация эпителиальных клеток простаты связана с извращением андрогенного контроля со стороны позитивных, негативных и андроген-репрессорных генов. Когда отмечается делеция негативного типа генной регуляции (нет механизма ограничения числа клеток и их физиологической смерти), в опухоли есть клоны клеток андроген-чувствительные и андроген-независимые. При дальнейшем прогрессировании отмечается нарушение генов позитивной регуляции (инициация клеточного деления). В этой ситуации опухоль становится андроген-независимой.

Принятые в клинической практике лечения рака простаты гормональные воздействия направлены на подавление эндогенных андрогенов: антиандрогены, связывающие андрогенные рецепторы и мешающие их взаимодействию с зоной андрогенного ответа ДНК, орхэктомия или RH-LH аналоги, прерывающие синтез андрогенов в яичках, эстрогены, прямые антагонисты андрогенов, и т.д. Поэтому при прогрессировании опухолей на фоне кастрационного уровня тестостерона бессмысленно менять эндокринные препараты - опухоль простаты превратилась в андрогеннезависимую.

Эталонным антиэстрогеном остается тамоксифен. Остановимся кратко на его адъювантной и лечебной роли.

Адъювантное применение тамоксифена в течение 5 лет у больных РМЖ с положительными рецепторами в менопаузе уменьшает число смертей на 17-21% по сравнению с контролем. "Соревнуются" за первое место для адъювантной терапии у больных в менопаузе другие антиэстрогены - ралоксифен, идоксифен, фазлодекс, а также ингибиторы ароматазы - аримидекс, летрозол и экземестан.

Адъювантная терапия тамоксифеном у менструирующих больных с положительными рецепторами менее активна, чем у пациенток в менопаузе: смертность по сравнению с контролем уменьшается на 6%. Для адъювантной терапии менструирующих больных прибегают одновременно с назначением тамоксифена к кастрации или использованию его совместно с аналогами RH-LH.

У диссеминированных больных РМЖ в менопаузе эффектом или длительной стабилизацией отвечают от 33 до 50% больных. Тамоксифен - незаменимый препарат у пациенток РМЖ в возрасте старше 80 лет. Отягощенные многими неопухолевыми болезнями, такие женщины часто не могут перенести ни операцию, ни облучение, ни химиотерапию. Тамоксифен может продлить их жизнь, привести к ремиссии, даже полной, и при наличии только первичной опухоли и при диссеминации.

Тамоксифен применяют также для лечения РМЖ у мужчин, а также больных раком тела матки, раком яичников, меланомой, раком поджелудочной железы, карциноидными опухолями, мезотелиомой, раком почки, раком предстательной железы, глиальными опухолями, астрацитомами. Описан эффект тамоксифена при десмоидах и гемангиоэндотелиомах.

Перспективными новыми антиэстрогенами являются: а) ралоксифен, примененный в программах профилактики остеопорозов у здоровых женщин в менопаузе; препарат сократил заболеваемость РМЖ на 50%; б) идоксифен, проявляющий активность при РМЖ при резистентности к тамоксифену; в) фазлодекс - стероидный антиэстроген, захватывающий большее число рецепторов, чем тамоксифен.

Относительно новым направлением в эндокринной терапии рака является ингибиция ароматазы - фермента, отвечающего за синтез эстрона из андростендиона. Основное место синтеза эстрогенов у менструирующих женщин - яичники. При менопаузе функция яичников прекращена, и главным источником эстрона становятся жировая клетчатка, печень, мышцы и раковые опухоли молочной железы. У менструирующих женщин и в менопаузе синтез эстрона катализируется ароматазой. Но у менструирующих он контролируется по законам обратной связи LH и FSH. Эти гормоны гипофиза "работают" синхронно и отвечают за постоянный баланс "сырья " (андростендиона) и "наработчика" (ароматазы).

Низкий уровень эстрогенов стимулирует экспрессию гипофизом гонадотропинов, которые подстегивают синтез андростендиона в тека клетках и ароматазы в гранулярных клетках. Таким образом, ингибиторы ароматазы не активны у менструирующих больных РМЖ. У пациентов в менопаузе ось гипоталамус-гипофиз-яичники разорвана, и подавление ароматазы прерывает предпоследнюю стадию эстрогенного синтеза и значительно снижает циркуляцию эндогенных эстрогенов (более чем на 80%) и их пагубное влияние на рост РМЖ.. К ингибиторам ароматазы последнего поколения, селективным и мало токсичным, относят нестероидные летрозол и аримидекс и стероидный экземестан или аромазин.

Летрозол подавляет ароматазную активность во много раз сильнее, чем другие ингибиторы. Например, эта активность подавляется летрозолом в 170 раз выше, чем от наиболее доступного по ценам и не очень селективного аминоглютетимида. Вместе с тем, показатели степени ароматазного подавления не могут считаться надежными прогностическими критериями клинической противоопухолевой активности, которая от аминоглютетимида всего на 7% ниже, чем от летрозола. Тем не менее, ремиссии от летрозола дольше, чем от аминоглютетимида, смертность на 16% меньше, а сроки жизни на 8 месяцев больше. Летрозол вытеснил прогестины на 3 линию лечения диссеминированного РМЖ у женщин в менопаузе и по показателям непосредственного эффекта, и по меньшей токсичности.

Летрозол нашел применение и как неоадъювантное средство 1-й линии эндокринной терапии у больных с относительно небольшим опухолевым процессом. При первичной опухоли >3 см и отсутствии отдаленных метастазов удалось добиться уменьшения объема опухоли на 87%.

Для аримидекса также доказаны преимущества по сравнению с мегейсом при лечении РМЖ в менопаузе. На 10% больше от первого препарата была 2-х летняя выживаемость, на 5 месяцев длительнее была медиана выживаемости при меньшей токсичности. Аримидекс оказался активным при резистентности к тамоксифену и аминоглютетимиду. Известны также исследования роли неоадъювантного применения аримидекса. Первичная опухоль уменьшается в среднем на 80-88%.

Проводятся широкие сравнительные исследования 1-й линии адъювантной роли аримидекса и тамоксифена. Пока установлена большая токсичность тамоксифена.

Следует остановиться еще на одном вопросе, касающемся сравнения летрозола и аримидекса. Завершенных прямых сравнительных клинических исследований нет. Сравнение летрозола с мегейсом выявило разницу в непосредственной эффективности в пользу летрозола и его лучшую переносимость и не установило различий в выживаемости больных. Сравнение аримидекса с мегейсом выявило разницу в средней продолжительности жизни и выживаемости в пользу аримидекса, а также его лучшую переносимость, чем мегейса, и не установило различий в непосредственной эффективности 2-х препаратов.

В онкологии есть трудные вопросы, связанные с близкими эффектами в отношении опухоли таксола и таксотера, тамоксифена и торемифена, доксорубицина и эпирубицина и т.д. Будущее, возможно, более рельефно покажет преимущества того или иного ингибитора ароматазы.

Антиандрогены касодекс, флутамид, андрокур, анандрон связывают андрогенные рецепторы в ядрах клеток мишеней, прерывая взаимодействие андрогенов с рецепторами и комплекса андроген-рецептор с ДНК. Комплекс антиандроген-андрогенный рецептор не способен, в отличие от комплекса андроген-андрогенный рецептор, стимулировать транскрипцию андроген регулируемых генов.

Антиандрогены + орхэктомия или + применение аналогов LH-RH гормонов обуславливает полную андрогенную блокаду - метод выбора для лечения больных с диссеминированным раком простаты. Результаты применения гормонов на более ранних этапах болезни пока противоречивы.

Оригинальной является концепция прерывистой эндокринной терапии. Тактика сохранения чувствительных к андрогенам клонов опухолевых клеток позволяет сделать болезнь хронической, более продолжительной и менее злокачественной, более длительное время чувствительной к гормонам.

Особое место в эндокринотерапии опухолей принадлежит аналогу соматостатина - сандостатину. Этот пептидный гормон подавляет секрецию многих гормонов и ферментов и в результате способен оказывать противоопухолевый эффект при опухолях островкового аппарата поджелудочной железы, раке этого органа, карциноидах, медуллярном раке щитовидной железы.

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Гарин А.М. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей.

2. Stewart A.J., Westley B.R., May F.E.B. Modulation of the proliferative response of breast cancer cells to growth factors by estrogen. Br.j.Canc. 1992; 66:640-648.

3. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Молекулярные маркеры прогноза и лекарственной чувствительности рака молочной железы. В кн. "Новое в терапии рака молочной железы". Ред. Переводчикова Н.И., 1998, стр. 19-23.

4. Osborne C.K., Arteaga C.L. Autocrine and paracrine growth regulation of breast cancer: clinical implication. Br. Canc. Res. Treat. 1990,158:3-11.

5. Osborne K. Recent changes in the adjuvant treatment of breast cancer. In "Breast Cancer Perspectives on Data and Developments" San Antonio 1999, 31-34.

7. Dixon J.M., Love G.D.B., Tucher S., et.al. Letrоzole as primary medical therapy for locally advanced and large operable breast cancer. Proc. ASCO 1998, ab. 104.

8. Jonat W., Howell A., Blomqist C. et.al. A randomized trial comparing two doses of the new selective aromatase inhibitor anastrazole with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Eur. J.Canc. 1996, 32:A:404-412.

9. Dixon M.J., Renshow L., Bellamy C., et.al. Arimidex as neoadjuvant therapy causes large reduction in tumor volume in postmenopausal women with large operable breast cancer. Proc. ASCO 1999, ab. 345.

10. Nabholtz J.M. Results of a North American first-line trial comparing "Arimidex" with tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Satel. Symp. Astra Zeneca ECCO 10, 1999.

11. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. М., 1999.

12. Горбунова В.А., Орел Р.Ф., Егоров Г.Н. Редкие опухоли АПУД системы (карциноиды) и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (клиника, диагностика, лечение). М., 1999.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO).
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Тамоксифен (Tamoxifen)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества:

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Тамоксифен

Таблетки от белого с желтоватым до белого с кремово-желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне таблетки гравировка "10".

1 таб.
тамоксифена цитрат	15.2 мг,
что соответствует содержанию тамоксифена	10 мг

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный - 40 мг, лактозы моногидрат - 40 мг, повидон К30 - 7 мг, магния стеарат - 1 мг, натрия гликолат крахмальный - 10 мг.

30 шт. - банки полимерные (1) с контролем первого вскрытия - пачки картонные.
100 шт. - банки полимерные (1) с контролем первого вскрытия - пачки картонные.

Таблетки от белого с желтоватым до белого с кремово-желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне таблетки гравировка "20".

1 таб.
тамоксифена цитрат	30.4 мг,
что соответствует содержанию тамоксифена	20 мг

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный - 100 мг, лактозы моногидрат - 103.1 мг, повидон К30 - 14 мг, магния стеарат - 2.5 мг, натрия гликолат крахмальный - 20 мг.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Тамоксифен обладает комбинированным спектром фармакологического действия - как антагониста, так и агониста эстрогена в различных тканях. У пациентов с раком молочной железы в клетках опухоли тамоксифен главным образом проявляет антиэстрогенное действие, препятствуя связыванию эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами. Тамоксифен, а также некоторые его метаболиты конкурируют с эстрадиолом за места связывания с цитоплазматическими рецепторами эстрогена в тканях молочной железы, матки, влагалища, передней доли гипофиза и опухолях с высоким содержанием эстрогена. В противоположность рецепторному комплексу эстрогена рецепторный комплекс тамоксифена не стимулирует синтез ДНК в ядре, а угнетает деление клетки, что приводит к регрессии опухолевых клеток и их гибели.

Фармакокинетика

После приема внутрь тамоксифен хорошо всасывается из ЖКТ. C max в сыворотке достигается в пределах от 4 до 7 ч после приема однократной дозы. C ss в сыворотке крови обычно достигается через 3-4 недели. Связывание с белками плазмы - 99%. Метаболизируется в печени с образованием нескольких метаболитов. Выведение тамоксифена из организма имеет двухфазный характер с начальным T 1/2 от 7 до 14 ч и с последующим медленным терминальным T 1/2 в течение 7 дней. Выделяется главным образом в виде конъюгатов, в основном, с калом; в небольших количествах выводится с мочой.

Показания активных веществ препарата Тамоксифен

Рак молочной железы у женщин в менопаузе, рак грудной железы у мужчин после кастрации, рак почки, меланома (содержащая эстрогенные рецепторы), рак яичников; рак предстательной железы при резистентности к другим лекарственным средствам.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - арганулоцитоз, нейтропения; очень редко - панцитопения.

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперкальциемия (особенно у пациентов с метастазами в кости в начале терапии).

Со стороны обмена веществ: очень часто - задержка жидкости в организме; часто - увеличение концентрации триглицеридов в плазме; очень редко - значительное повышение плазменной концентрации триглицеридов, иногда в сочетании с панкреатитом; частота неизвестна - увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; частота неизвестна - депрессия, спутанность сознания, светобоязнь, сонливость.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения (иногда обратимое, включая катаракту, ретинопатию, изменения роговицы); редко - нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва (в т.ч. с развитием слепоты).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - судороги ног, транзиторные ишемические атаки, тромбоэмболия, в т.ч. тромбоэмболия легочных артерий (риск развития тромбоэмболических осложнений повышается при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами), тромбоз глубоких вен нижних конечностей; нечасто - инсульт.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение активности печеночных трансаминаз, жировая дистрофия печени; нечасто - цирроз печени; очень редко - холестаз, гепатит, желтуха, некроз клеток печени, печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - крапивница, алопеция, реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек); редко - васкулит; очень редко - системная красная волчанка, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, буллезный пемфигоид.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия; очень редко - оссалгия.

Со стороны половой системы: очень часто - вагинальное кровотечение, выделения из влагалища, нарушение менструального цикла (включая аменорею у женщин в предменопаузальном периоде); часто - зуд в области гениталий, увеличение фиброидов матки, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия, гиперплазия, полипы, редко эндометриоз); нечасто - рак эндометрия; редко - поликистоз яичников, саркома матки (чаще злокачественная смешанная опухоль Мюллера), полипоз влагалища, снижение либидо у мужчин, импотенция у мужчин.

Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара (вследствие антиэстрогенного эффекта тамоксифена); редко - боль в области пораженных тканей (особенно в начале терапии); очень редко - поздняя кожная порфирия; частота неизвестна - повышение температуры тела, повышенная утомляемость. В начале лечения возможно местное обострение болезни - увеличение размера мягкотканных образований, иногда сопровождающееся выраженной эритемой пораженных участков и прилегающих областей (обычно проходит в течение 2 недель).

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к тамоксифену; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

С осторожностью: почечная недостаточность, сахарный диабет, заболевания глаз (в т.ч. катаракта), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболическая болезнь (в т.ч. в анамнезе), гиперлипидемия, лейкопения, тромбоцитопения, гиперкальциемия, сопутствующая терапия непрямыми антикоагулянтами.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Тамоксифен ингибирует лактацию.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять при почечной недостаточности.

Применение у детей

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов тамоксифена по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм тамоксифена.

Особые указания

В период терапии необходимо периодически контролировать показатели свертывания крови, содержание кальция в крови, картину крови (лейкоциты, тромбоциты), показатели функции печени, АД, проводить осмотр у окулиста.

Женщины, получающие терапию тамоксифеном, должны регулярно проходить гинекологическое обследование.

У пациентов с гиперлипидемией в процессе лечения необходимо контролировать концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Не следует применять тамоксифен в сочетании с препаратами, содержащими гормоны, особенно эстрогены.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими влияние на свертывающую систему крови, необходима коррекция дозы тамоксифена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения тамоксифена пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антикоагулянтами производными кумарина повышается риск усиления антикоагулянтного действия; с цитостатиками - возможно повышение риска тромбообразования.

При одновременном применении с аллопуринолом возможно гепатотоксическое действие; с аминоглутетимидом - уменьшение концентрации тамоксифена в плазме, по-видимому, вследствие повышения его метаболизма.

У пациентов, получающих тамоксифен, возможно пролонгирование нервно-мышечной блокады, вызванной атракурием.

При одновременном применении бромокриптина возможно усиление допаминергического действия бромокриптина.

У пациентов, получающих тамоксифен, при применении варфарина возникает риск развития угрожающей клинической ситуации: возможны пролонгирование протромбинового времени, гематурия, гематома.

При одновременном применении с митомицином повышается риск развития гемолитико-уремического синдрома.

Эстрогены могут уменьшать терапевтический эффект тамоксифена.

Препараты, снижающие выведение кальция (например, диуретики тиазидового ряда), могут увеличивать риск развития гиперкальциемии.

Совместное применение тамоксифена и тегафура может способствовать развитию активного хронического гепатита и цирроза печени.

Одновременное применение тамоксифена с другими гормональными препаратами (особенно, эстрогенсодержащими контрацептивами) приводит к ослаблению специфического действия обоих препаратов.

Возможно снижение плазменной концентрации и клинического эффекта тамоксифена при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет, бупропион, антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина).

Не следует применять тамоксифен одновременно с анастразолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Tamoxifen

Этот документ, предоставленный Lexicomp ® , содержит всю необходимую информацию о препарате, включая показания, способ применения, побочные эффекты и случаи, при которых необходимо связаться с вашим поставщиком медицинских услуг.

Торговые наименования: США

Торговые наименования: Канада

APO-Tamox; Nolvadex D; TEVA-Tamoxifen

Предупреждение

Данный препарат может повышать риск развития очень тяжелых, иногда смертельно опасных побочных эффектов, таких как инсульт, тромбы, рак эндометрия или рак матки.

Для чего используется этот лекарственный препарат?

Применяется для лечения рака молочной железы.
Препарат применяется для уменьшения вероятности возникновения рака молочной железы у людей с повышенным риском развития данного заболевания. Он может уменьшать вероятность возникновения рака в другой молочной железе после развития рака в одной молочной железе.
Данный лекарственный препарат можно применять и по другим показаниям. Проконсультируйтесь с врачом.

Что необходимо сообщить врачу ПЕРЕД приемом данного препарата?

Если у вас аллергия на данный препарат, любые его составляющие, другие препараты, продукты питания или вещества. Сообщите врачу о вашей аллергии и о том, как она проявлялась.
При кровяных тромбах или кровяных тромбах в прошлом.
Если вы получаете лечение каким-либо из следующих препаратов: анастрозол, летрозол или варфарин.
Если Вы принимаете какой-либо из этих лекарственных препаратов: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампин или зверобой.
Если Вы кормите ребенка грудью. Не кормите грудью во время лечения данным лекарственным препаратом или в течение 3 месяцев после приема последней дозы.

Данный список лекарств и заболеваний, которые могут неблагоприятно сочетаться с приемом данного препарата, не является исчерпывающим.

Расскажите своему врачу и фармацевту о всех лекарственных препаратах, которые вы принимаете (как рецептурных, так и безрецептурных, натуральных препаратах и витаминах), а также о своих проблемах со здоровьем. Вам необходимо удостовериться, что прием данного препарата безопасен при ваших заболеваниях и в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые вы уже принимаете. Не начинайте и не прекращайте прием какого-либо лекарственного препарата, а также не меняйте дозировку без согласования с врачом.

Что мне необходимо знать или делать, пока я принимаю данный препарат?

Сообщите всем обслуживающим Вас медицинским работникам о том, что Вы принимаете этот препарат. Это врачи, медсестры, фармацевты и стоматологи.
Выполняйте анализы крови в соответствии с указаниями врача. Проконсультируйтесь с лечащим врачом.
Этот лекарственный препарат может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов. Сообщите всем обслуживающим Вас медицинским работникам и сотрудникам лабораторий о том, что Вы принимаете этот препарат.
Во время лечения этим препаратом регистрировались случаи уменьшения численности клеток крови. Выраженное снижение численности клеток крови может приводить к кровотечениям, инфекциям или анемии. Немедленно обратитесь к врачу при появлении симптомов инфекции, таких как высокая температура, озноб или боль в горле; любом необъяснимом образовании кровоподтеков или кровотечении; либо при сильной усталости или слабости.
Немедленно свяжитесь с врачом, если у Вас наблюдаются признаки тромбоза, такие как боль или чувство стеснения в груди; кашель с кровью; одышка; отек, ощущение тепла, онемение, изменение цвета или боль в ноге или руке; затрудненные речь или глотание.
Данный лекарственный препарат может повышать риск развития катаракт или необходимость проведения хирургической операции по удалению катаракты. Проконсультируйтесь с врачом.
Вы нуждаетесь в проведении регулярных обследований молочных желез. Ваш врач скажет Вам, с какой частотой нужно проходить это обследование. Также необходимо проводить самообследование молочных желез в соответствии с указаниями Вашего врача. Проконсультируйтесь со своим врачом.
Регулярно проходите гинекологическое обследование. Ваш врач скажет Вам, с какой частотой нужно проходить это обследование.
Во время применения данного препарата диагностировались другие злокачественные новообразования. Неизвестно, возникали ли другие злокачественные новообразования под влиянием данного препарата. Если у вас возникнут какие-либо вопросы, проконсультируйтесь с врачом.
Данный препарат может препятствовать наступлению менструации в течение некоторого времени. Это не является методом контрацепции.
Возможно неблагоприятное воздействие данного препарата на плод. Перед началом приема данного препарата вы пройдете тест на беременность, чтобы подтвердить, что вы НЕ беременны.
Если Вы можете забеременеть, в период лечения и в течение некоторого времени после получения последней дозы этого препарата необходимо применять негормональное противозачаточное средство, например презервативы. Узнайте у лечащего врача, как долго следует применять противозачаточные средства. Если вы забеременеете, немедленно обратитесь к лечащему врачу.

О каких побочных эффектах мне следует немедленно сообщать лечащему врачу?

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ. В редких случаях у некоторых пациентов прием данного препарата может повлечь серьезные, а иногда и смертельно опасные побочные эффекты. Немедленно свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если у вас присутствуют следующие признаки или симптомы, которые могут быть связаны с серьезными побочными эффектами:

Признаки аллергической реакции, такие как сыпь, крапивница, зуд, покрасневшая и отечная кожа с волдырями или шелушением, возможно в сочетании с лихорадкой, свистящее или хрипящее дыхание, стеснение в груди или горле, затрудненное дыхание, глотание или речь, необычная хриплость, отечность в области рта, лица, губ, языка или горла.
Симптомы повышения уровня кальция, такие как слабость, спутанность сознания, усталость, головная боль, тошнота, рвота, запор или боль в костях.
Признаки инфекции мочевыводящих путей, в т. ч. кровь в моче, чувство жжения или болевые ощущения при мочеиспускании, частые или немедленные позывы к мочеиспусканию, жар, боль в нижней части живота или в области таза.
Слабость на 1 стороне тела, затрудненная речь или мышление, проблемы с сохранением равновесия, обвисание одной стороны лица или нечеткость зрения.
Изменение зрения.
Уплотнение в молочной железе или повышенная чувствительность груди.
Депрессия.
Отек рук или ног.
Любое изменение на коже.
Сильная головная боль.
Кашель.
Необычные ощущения жжения, онемения или покалывания.
Лечение данным препаратом в редких случаях сопровождалось нарушениями со стороны печени. В их числе несколько случаев рака печени. Иногда эти нарушения со стороны печени приводили к смерти. При появлении симптомов нарушений со стороны печени, таких как потемнение мочи, повышенная утомляемость, отсутствие аппетита, тошнота или боли в животе, посветление кала, рвота, пожелтение кожи или глаз, немедленно обратитесь к своему врачу.
Если Вы женщина и у Вас имеется боль при мочеиспускании, боль или ощущение давления в области таза, а также изменения месячных (менструаций), например отсутствие месячных, вагинальное кровотечение, которое не является обычным, или выделения из влагалища, немедленно свяжитесь с врачом.
У некоторых мужчин при приеме этого препарата отмечались нарушения половой функции. К ним относилось снижение интереса к сексу и отсутствие эрекции. Если при приеме этого лекарственного препарата у Вас возникли сексуальные нарушения, немедленно обратитесь к своему врачу.

Каковы некоторые другие побочные эффекты данного лекарственного препарата?

Любое лекарство может иметь побочные эффекты. Однако у многих людей побочные эффекты либо незначительные, либо вообще отсутствуют. Свяжитесь с лечащим врачом или обратитесь за медицинской помощью, если эти или любые другие побочные эффекты вас беспокоят или не проходят:

Приливы.
Запор, диарея, рвота или тошнота.
Увеличение или потеря веса.
Чувство головокружения, усталости или слабости.
Боли в спине, костях, суставах или мышцах.
Нарушения сна.
Тревожность.

Данный список возможных побочных эффектов не является исчерпывающим. Если у вас возникли вопросы касательно побочных эффектов, свяжитесь со своим врачом. Проконсультируйтесь с врачом относительно побочных эффектов.

Вы можете сообщить о развитии побочных эффектов в национальное управление здравоохранения.

Как лучше всего принимать этот лекарственный препарат?

Применяйте данный препарат в соответствии с предписаниями врача. Прочитайте всю предоставленную Вам информацию. Строго следуйте всем инструкциям.

Все формы выпуска:

Принимайте этот препарат вместе с пищей или независимо от приема пищи.
Продолжайте принимать этот лекарственный препарат в соответствии с указаниями Вашего врача или другого медицинского работника, даже если у Вас хорошее самочувствие.
Если вы способны забеременеть, начните применение этого препарата во время менструации (месячных). В случае сомнений относительно времени начала лечения проконсультируйтесь с врачом.

Следует проглотить целиком, запивая некоторым количеством воды или другого напитка.

Используйте только мерную емкость, которая входит в комплект с жидким препаратом.

Что делать в случае пропуска приема дозы лекарственного препарата?

Примите пропущенную дозу как только сможете.
Если пришло время принять следующую дозу, не принимайте пропущенную дозу и затем вернитесь к обычному графику приема препарата.
Не следует принимать одновременно 2 дозы или дополнительную дозу.
Если Вы пропустили прием препарата и не уверены в том, что нужно делать, свяжитесь с лечащим врачом.

Как мне хранить и (или) выбросить этот лекарственный препарат?

Хранить при комнатной температуре в сухом месте. Не хранить в ванной.

Храните при комнатной температуре. Не помещайте в холодильник или морозильник.
Хранить в сухом месте. Не хранить в ванной.
Храните в первичном контейнере.
Крышка должна быть плотно закрыта.
Выбросьте все неиспользованные порции препарата через 90 дней после вскрытия упаковки.

Не подвергайте воздействию тепла и света.
Храните все лекарственные препараты в безопасном месте. Храните все лекарственные препараты в месте, недоступном для детей и домашних животных.
Утилизируйте неиспользованные лекарственные препараты или препараты с истекшим сроком годности. Не выливайте в туалет или канализацию без соответствующих указаний. Если у вас есть вопросы относительно утилизации лекарственных препаратов, проконсультируйтесь с фармацевтом. В вашем регионе могут действовать программы утилизации лекарственных препаратов.

Общие сведения о лекарственных препаратах

Если состояние вашего здоровья не улучшается или даже ухудшается, обратитесь к врачу.
Не следует давать кому-либо свое лекарство и принимать чужие лекарства.
К некоторым лекарственным препаратам могут прилагаться другие информационные листки для пациента. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, медсестрой, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
К препарату прилагается отдельная инструкция для пациентов. Внимательно прочитайте эту информацию. Перечитывайте ее каждый раз при пополнении запаса препарата. Если у Вас есть вопросы, касающиеся данного лекарственного препарата, проконсультируйтесь с врачом, фармацевтом или другим работником здравоохранения.
Если вы считаете, что произошла передозировка препарата, немедленно позвоните в токсикологический центр или обратитесь за медицинской помощью. Будьте готовы сообщить или показать, какой препарат вы приняли, в каком количестве и когда это произошло.

Использование информации потребителем и ограничение ответственности

Авторское право

Три преимущества торемифена или Тренд современной гормонотерапии

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Е.И. БОРИСОВА, к.м.н., С.Л. ГУТОРОВ, д.м.н., Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва

Внедрение торемифена в клиническую практику существенно расширяет возможности современной эндокринотерапии люминальных субтипов рака молочной железы. Торемифен демонстрирует как минимум равную эффективность с тамоксифеном, но при этом имеет более благоприятный спектр побочных эффектов, включая тромбоэмболические осложнения. Данные преимущества позволяют значительно снизить частоту нерационального прекращения терапии. Перспективной представляется также возможность безопасного применения высоких доз торемифена, включая изучаемые режимы предоперационной терапии.

Исторически второй (после тамоксифена) селективный модулятор рецепторов эстрогена (РЭ) торемифен был введен в рутинную практику лечения рака молочной железы (РМЖ) в 1997 г. При гормонозависимых формах РМЖ оба препарата демонстрируют сравнимую эффективность. Спектр показаний к самостоятельному применению, вне зависимости от состояния функции яичников, включает метастатические формы и адъювантную терапию. Помимо этого, изучаются возможности их применения в качестве предоперационной эндокринотерапии. В данном обзоре приведена попытка иллюстрации ряда преимуществ, свойственных торемифену, потенциально влияющих на выбор препарата.

Как и тамоксифен, торемифен имеет свойства как агониста, так и антагониста эстрогенов, причем эти свойства по-разному проявляются в различных тканях. В частности, в молочной железе преобладает антагонистическое действие, в костной ткани и эндометрии -- агонистическое. Механизм этого явления до конца не изучен, однако предполагается, что он обусловлен рядом факторов, включающих различную экспрессию РЭα или РЭβ в тканях (например, в костной ткани есть оба типа рецепторов, а в матке -- преимущественно РЭα), а также наличием различных корегуляторов (коактиваторов или косупрессоров), с которыми РЭ взаимодействуют под влиянием препарата. Экспрессия коактиваторов варьирует не только в различных тканях, но и зависит от фенотипических различий между индивидами, обуславливая различный эффект лечения [1]. Помимо лечебного эффекта, эти свойства ответственны за развитие ряда побочных эффектов при применении селективных модуляторов РЭ.

Редкими, но принципиально важными с точки зрения опасности для жизни, особенно при длительном приеме препарата, являются ассоциированные c раком эндометрия тромбоэмболические осложнения. Поэтому после внедрения в клиническую практику тамоксифена не прекращались попытки разработки новых препаратов этой группы, направленные на уменьшение нежелательных эффектов. Цель -- сохранить высокую противоопухолевую эффективность, усовершенствовать позитивные свойства тамоксифена (профилактика остеопороза, влияние на липидный обмен) и при этом снизить частоту гиперплазии эндометрия, маточных кровотечений, рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений.

Ряд препаратов (идоксифен, дролоксифен) не оправдали надежд и не вошли в клиническую практику. Некоторые (ралоксифен, оспемифен, базедоксифен) разрешены только для лечения постменопаузальных симптомов и остеопороза. Торемифен оказался единственным, кроме тамоксифена, препаратом этой группы, одобренным к применению в лечении РМЖ.

По данным предклинических исследований, торемифен из всей группы селективных модуляторов РЭ обладает лучшим эстрогенным/антиэстрогенным соотношением [2].

По структуре торемифен отличается от тамоксифена наличием атома, хлора стабилизирующего молекулу, и является уже активной формой лекарства, в то время как противоопухолевый эффект тамоксифена реализуется его метаболитами. Это приводит к немаловажным различиям в механизме действия, в частности к снижению зависимости лечебного эффекта торемифена от конверсии при помощи цитохрома Р450.

При связывании с РЭ наибольшую активность проявляют два метаболита тамоксифена: 4-гидрокситамоксифен и 4-гидроксил-N-десметилтамоксифен. В связи с этим концентрация в плазме тамоксифена и его метаболитов зависит от изофермента CYP2D6 системы цитохрома Р450. При исследовании европеоидного населения США было установлено, что около 6% имели сниженную активность CYP2D6. Значение полиморфизма CYP2D6 при проведении адъювантной гормонотерапии были изучены в протоколах BIG 1-98 и ATAC, однако погрешности методик генетических исследований не позволили сделать однозначных выводов. Более тщательный подход позволил установить австрийской группе ABCSG-8 связь между полиморфизмом CYP2D6 и частотой рецидивов рака молочной железы в течение первых 5 лет приема тамоксифена [3]. Кроме того, активность тамоксифена может снижаться при параллельном приеме ингибиторов CYP2D6 включая антидепрессанты и противовирусные препараты [4].

Сравнимая лечебная эффективность тамоксифена и торемифена в первой линии лечения диссеминированного РМЖ в постменопаузе была продемонстрирована в 5 рандомизированных исследованиях [5]. Для увеличения статистической мощности результатов был проведен их метаанализ, включивший 1 421 больную, из них 725 получили торемифен (40--60 мг в сутки) и 696 -- тамоксифен (20--40 мг в сутки). Результаты лечения в группах торемифена и тамоксифена были статистически эквиваленты по всем параметрам. Объективный эффект был достигнут в 24,0 и 25,3% соответственно (р = 0,675), медиана продолжительности лечения -- 4,9 и 5,3 мес. (р = 0,762), медиана общей выживаемости составила 31,0 и 33,1 мес. (р = 0,758) [6].

Эти результаты были подтверждены более поздним анализом базы данных Cochrane, включившим 2 061 больную (1 226 получали торемифен и 835 -- тамоксифен), в 7 рандомизированных исследованиях. Здесь также не было выявлено статистически значимых различий между торемифеном и тамоксифеном по частоте объективного эффекта (25,85 vs. 26,9%), времени без прогрессирования (6,1 мес. vs. 5,8 мес. соответственно) и общей выживаемости (27,8 мес. vs. 27,6 мес. соответственно) [7].

Таким образом, в общей популяции больных оба препарата равно эффективны с примерно одинаковым спектром побочных эффектов.

Тем не менее был выявлен ряд преимуществ торемифена: в частности, безопасное применение высоких доз торемифена (200 или 240 мг) у больных, включенных в два из вышеперечисленных исследований. При отсутствии значимого влияния на характер осложнений было показано увеличение (статистически недостоверное) частоты достижения объективного эффекта при применении последних в сравнении со стандартными дозами торемифена и тамоксифена [5, 8].

В сравнительном исследовании, включившем 114 больных, было установлено значительно более короткое время до реализации полного эффекта торемифена (91 vs. 169 дней, р < 0,05). При этом частота объективного эффекта в группах торемифена и тамоксифена была одинакова (26,3 vs. 28,1%), так же, как и его длительность (155,0 vs. 154,5 дней) [9].

С точки зрения выбора препарата, инициирующего лечение, эти данные представляются важными в случаях, где необходимо максимально быстрое достижение клинического эффекта. Помимо этого, они открывают реальные перспективы применения высоких доз торемифена в предоперационном лечении. Последнее диктует необходимость проведения клинических исследований.

Представляют интерес данные сравнительной эффективности торемифена с ингибиторами ароматазы в первой линии лечения метастатических форм. У 451 больной диссеминированным РМЖ в постменопаузе было проведено прямое сравнение эффективности стандартной (60 мг) и высокой (240 мг) доз торемифена с тамоксифеном (20 мг) и летрозолом (2,5 мг). Статистически достоверных различий в частоте достижения объективного эффекта, стабилизации, медианах длительности эффекта в обеих группах торемифена и группе летрозола не получено. В свою очередь, достоверно ниже была эффективность тамоксифена, однако интерпретировать эти данные следует с осторожностью, т. к. в этом исследовании все пациенты ранее получали тамоксифен в адъюванте. Лечебный эффект (объективный/стабилизация болезни) составил для торемифена 60 мг 33/50%, торемифена 240 мг -- 41/55%, тамоксифена -- 26/46%, летрозола -- 35/52% соответственно. Медиана длительности ответа -- 12,1 мес., 13,3 мес., 8,6 мес. и 12,8 мес. соответственно [10]. В этом исследовании была продемонстрирована как минимум равная эффективность торемифена и ингибитора ароматазы.

Эффективность торемифена в суточной дозе 120 мг была изучена у прогностически неблагоприятных больных, имеющих прогрессирование на фоне или в течение 12 мес. после адъювантного приема ингибиторов ароматазы. В первой линии лечения метастатической болезни торемифен индуцировал объективный эффект у 7,7% и длительную стабилизацию (> 6 мес.) у 36,5%, что позволило контролировать опухоль у 46,2% больных [11].

Высокая эффективность торемифена (120 мг) при неблагоприятном прогнозе была подтверждена результатами исследования Hi-FAIR, включившего 91 больную в постменопаузе и резистентную к нестероидным ингибиторам ароматазы. При медиане наблюдения 16,9 мес. торемифен имел статистически достоверное преимущество над экземестаном в медиане выживаемости без прогрессирования (7,3 мес. vs. 3,7 мес., р = 0,045). Также у получавших торемифен были выше частота достижения объективного эффекта (10,8 vs. 2,2%), контроль болезни (41,3 vs. 26,7%) и общая выживаемость (32,3 vs. 21,9 мес.), однако, статистическая мощность исследования не позволила достичь достоверности [12]. Последнее расширяет спектр возможных вариантов проведения эндокринотерапии последующих линий, позволяя, при прочих равных условиях, существенно отсрочить назначение химиотерапии.

Несмотря на сходство механизмов реализации противоопухолевого эффекта, высокие дозы торемифена были исследованы при исходной или приобретенной резистентности к тамоксифену. У 102 больных, из которых 28 были исходно рефрактерны к тамоксифену, 43 имели ранее эффект тамоксифена с последующим прогрессированием, и у 31 с прогрессированием болезни на фоне адъювантной гормонотерапии тамоксифеном была изучена эффективность торемифена в дозе 200 мг/сут. [13]. Объективный эффект был невысок, составив 5%, с медианой времени до прогрессирования 10,9 мес. Тем не менее с учетом стабилизации на срок более 6 мес. контроль за заболеванием составил 18%, что является существенным для этой группы больных. Достижение контроля роста опухоли позволило статистически значимо улучшить выживаемость у этих больных (р = 0,02).

В 2002 г. были представлены обобщенные результаты, включившие анализ 366 больных из различных клинических протоколов, имевших прогрессирование на фоне приема тамоксифена, и в последующем получавших торемифен в дозах от 129 до 240 мг/сут. Объективный эффект был достигнут у 10,1%; с учетом длительной стабилизации контроль болезни составил 26,5% [14].

Сравнимые данные были представлены в более поздней публикации, где у 146 больных при прогрессировании на фоне тамоксифена и ранее получавших химиотерапию, объективный ответ составил 11,5%, а контроль заболевания -- 35,6% [15]. Помимо этого, имеются описания случаев достижения лечебного эффекта высоких доз торемифена при прогрессировании на фоне терапии ингибиторами ароматазы и фулвестрантом [16].

Представленные данные позволяют утверждать, что торемифен является адекватной альтернативой тамоксифену в первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы в подгруппах относительно благоприятного прогноза. В более сложных случаях, особенно при прогрессировании на фоне или в ранние сроки после адъювантной эндокринотерапии или при резистентности к ингибиторам ароматазы, скорее перспективны более высокие дозы торемифена (120 и 240 мг/сут). Необходимо подчеркнуть, что их применение в сравнении со «стандартной» -- 60 мг/сут -- не приводит к клинически значимому увеличению частоты и характера относительно редких осложнений [8, 10]. Тем не менее для определения таргетной популяции больных, где высокие дозы торемифена наиболее перспективны, необходимы дополнительные исследования с учетом характеристик и сроков прогрессирования болезни, варианта люминального субтипа опухоли и ряда других параметров.

Сравнительная эффективность применения торемифена и тамоксифена в адъювантном лечении к настоящему времени представлена результатами 3 крупных рандомизированных исследований у женщин в пери- и постменопаузе: IBCSG (1 035 больных, 60 мг торемифена vs. 20 мг тамоксифена в течение 5 лет); FBCG (1 480 больных, 40 мг торемифена vs. 20 мг тамоксифена в течение 3 лет); NAFTA (1 813 больных, 60 мг торемифена vs. 20 мг тамоксифена в течение 5 лет) [17--20].

В 2011 г. результаты были обобщены метаанализом, включившим 3 709 больных. Не установлено различий эффективности торемифена и тамоксифена в медианах безрецидивной (RR = 1,05, 95% CI, 0,95--1,17, р = 0,43) и общей выживаемости (RR = 1,07, 95% CI, 0,97--1,19, р = 0,99) [21].

Трудно объяснимым представляется отсутствие до настоящего времени рандомизированных исследований II--III фазы применения торемифена в пременопаузе. Тем не менее опубликовано интересное ретроспективное исследование, выполненное в Китае, в котором были оценены результаты адъювантной гормонотерапии при раннем РМЖ у женщин в пременопаузе. В группах сравнения представлены результаты лечения 212 больных, получавших торемифен и 240 -- тамоксифен. При медиане наблюдения 57,3 мес. общая выживаемость составила 100% в группе торемифена и 98,4% -- в группе тамоксифена. Безрецидивная выживаемость была статистически значимо выше в группе торемифена, составив 97,2 vs. 90,4%, р = 0,02. Различий в спектре побочных явлений за период наблюдения в обеих группах не выявлено [22].

Доступен и ретроспективный анализ результатов лечения женщин в пременопаузе с операбельным гормонозависимым РМЖ, включивший 1 847 больных, получивших торемифен 60 мг (396 больных) или тамоксифен 20 мг (1 451 больная) в течение не менее 5 лет после оперативного лечения [23]. Не отмечено различий между группами по выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (p = 0,364) медианы которых достигнуты не были. 5-летняя выживаемость без прогрессирования составила 87,0 vs. 85,0%, общая выживаемость -- 94,3 vs. 93,5% соответственно. Побочные эффекты были сравнимы в обеих группах, кроме нарушения регулярности менструального цикла, которое достоверно чаще отмечалось при применении тамоксифена (10,0 vs. 6,3%, p = 0,025).

При сравнимой эффективности торемифена и тамоксифена в адъювантном лечении представляют практический интерес различия в спектре их осложнений. Последние, с учетом современных тенденций к увеличению длительности терапии, могут оказать влияние на рациональный выбор препарата.

Как указано выше, побочные эффекты как торемифена, так и тамоксифена характерны для группы селективных модуляторов РЭ и в основном отличаются незначительно. К наиболее часто встречаемым относятся приливы, потливость, тошнота, выделения из влагалища, головокружение. Ряд исследователей не отметили различий в частоте основных побочных эффектов обоих антиэстрогенов [5, 22]. В обзоре Mustonen с соавт., 2014 приведены 2 исследования, в которых отмечено значительное повышение частоты досрочного прекращения приема тамоксифена в сравнении с торемифеном -- данные метаанализа Gershanovich с соавт. (19,6 vs. 13,7%, p = 0,007), и рандомизированное исследование Pyrhonen с соавт. (20 vs. 14%, p = 0,011 соответственно). Однако при более пристальном изучении авторы объясняют эти различия причинами, не имеющими отношения к переносимости препарата (нарушением протокола, потерей наблюдения за больным и пр.), частота же досрочного прекращения лечения, обусловленная побочными эффектами препаратов, существенно не различалась [24].

При изучении влияния торемифена на липидный обмен выявлено дополнительное его преимущество. Прием торемифена в сравнении с тамоксифеном приводит к более выраженному снижению уровня триглицеридов. Кроме того, если на фоне тамоксифена уровень холестерол-липопротеинов высокой плотности снижается, то торемифен значимо повышает их уровень, оказывая дополнительное антиатерогенное воздействие [25].

Сравнительные исследования продемонстрировали позитивное влияние торемифена на плотность костной ткани, позволяющее предотвращать развитие остеопороза у женщин в постменопаузе. Аналогичные результаты были изучены при исследовании тамоксифена как по данным денситометрии, так и по костным биохимическим маркерам, включая пиридинолин, деоксипиридинолин и аминотерминальные пропептиды проколлагена I типа [26].

Тромбоэмболические осложнения, возникающие при длительном приеме селективных модуляторов РЭ, хотя и встречаются нечасто, но представляют реальную опасность жизни больного. В сравнении с тамоксифеном в 2 крупных ретроспективных анализах было показано, что при приеме торемифена статистически значимо реже развивались тромбоэмболические осложнения в целом, в том числе цереброваскулярные осложнения, в частности инсульт [27, 28].

При длительном приеме тамоксифена отмечено увеличение частоты выявления рака эндометрия в 2,29 раза по сравнению с контрольной группой. Учитывая редкость этого осложнения, нет однозначных сравнительных исследований, которые позволили бы оценить снижение риска при приеме торемифена. По данным Pukkala с соавт., полученным на основании изучения историй 38 000 больных раком молочной железы в Финляндии, значительно реже регистрировались случаи рака эндометрия, ассоциированного с лечением торемифеном, чем тамоксифеном. Отношение рисков составило 2,9; 95% ДИ: 0,3--3,9 vs. 0,9; 95% ДИ: 0,3--3,9 [29].

При проведении 3-летнего исследования, направленного на изучение гинекологических осложнений гормонотерапии торемифеном и тамоксифеном, у 167 женщин в постменопаузе отмечено, что пролиферация эндометрия чаще отмечалась при приеме тамоксифена (от 20,4 до 46,8%), чем торемифена (от 20,0 до 32,2%), р < 0,0001 [30].

В заключение можно сказать, что торемифен демонстрирует как минимум равную эффективность с тамоксифеном при диссеминированном РМЖ и в адъювантном лечении. Ограничение применения торемифена у больных в пременопаузе выглядит нелогичным и может объясняться только отсутствием необходимых для официальной регистрации данного показания рандомизированных исследований. Необходимо подчеркнуть несколько более благоприятный в сравнении с тамоксифеном спектр побочных эффектов. При этом торемифен имеет очевидное преимущество в плане частоты тромбоэмболических осложнений, что представляется несомненно значимым. Не исключено, что дальнейшие исследования подтвердят большую безопасность торемифена в плане риска развития рака эндометрия. Это представляется важным для клинической практики, т. к. позволяет сократить частоту нерационального прекращения терапии эффективным препаратом. Также перспективным является возможность применения высоких доз торемифена в отдельных клинических ситуациях, включая изучаемые режимы предоперационной терапии.

Читайте также: