Антилейкотриеновые препараты. Зилеутон.

Обновлено: 05.05.2024

В статье обобщены современные данные о роли лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы у детей и антилейкотриеновых препаратов в терапии заболевания. Определены перспективы и ключевые показания к применению монтелукаста в терапии бронхиальной астмы у детей.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Монтелукаст, Монтелар, астма, children, bronchial asthma, antileukotriene drugs, montelukast

В свете современных представлений патогенез бронхиальной астмы многообразен [1–3]. Унификация взглядов на бронхиальную астму, подходы к ее диагностике и лечению связаны с разработкой и внедрением международного консенсуса GINA (Global Initiative for Asthma – Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы) (1995, пересмотр 2011) и Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997) (новая версия (2006) разработана в рамках Федеральной целевой программы «Дети России» 2003–2006 гг.) [3, 4].

Как известно, в основе заболевания бронхиальной астмой (БА) у детей лежит аллергическое воспаление слизистой оболочки бронхов. При этом в воспалительном процессе задействованы различные клетки организма и вырабатываемые ими биологически активные молекулы – цитокины. Одним из ключевых факторов, участвующих в патогенезе аллергического воспаления, являются лейкотриены. Их совокупность впервые была описана патофизиологами в качестве «медленно действующей субстанции анафилаксии», а впоследствии расшифрована как четыре вида синтезируемых в ходе аллергической реакции лейкотриенов (LT) – B, C, D и E. Активация фосфолипазы А под действием специфических и неспецифических стимулов приводит к отщеплению из состава клеточных мембран полиненасыщенных жирных кислот, в частности арахидоновой кислоты. Дальнейший метаболизм арахидоната происходит в двух направлениях. Под действием циклооксигеназы образуются простагландины и тромбоксаны, а под действием 5-липооксигеназы – лейкотриены (см. рисунок) [1]. В отличие от преформированных (ранее накопленных в тучных клетках) вновь синтезируемые в ходе аллергической реакции медиаторы, каковыми являются лейкотриены, высвобождаются несколько позже и играют основную роль в поддержании аллергического процесса и развития БА.

Так, у больных БА повышенный уровень лейкотриенов обнаруживается в плазме, бронхиальном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости [5]. Показана выраженная корреляция уровней LTC4 и LTD4, высвобождаемых из стимулированных лейкоцитов in vitro, и тяжести БА у детей.

Основными клетками – продуцентами лейкотриенов являются гранулоциты (в первую очередь эозинофилы), макрофаги и тучные клетки. Синтез LTC4 усиливается под воздействием интерлейкина-4, других Th2-цитокинов и снижается под действием эндотоксина. Роль лейкотриенов в патогенезе БА разнообразна. Они вызывают гиперсекрецию слизи, повышение сосудистой проницаемости, отек тканей, нейрональную дисфункцию, а также нарушают цилиарный клиренс и привлекают клетки в очаг воспаления [6]. Лейкотриены С4, D4, Е4 вызывают выраженную бронхоконстрикцию в периферических и центральных дыхательных путях (в 100–1000 раз сильнее, чем гистамин) в ответ на различные стимулы – реакцию «антиген – антитело», стимуляцию рецепторов комплемента и др.

Лейкотриен B4 – мощный хемоаттрактант для нейтрофилов. Лейкотриены являются основными медиаторами бронхиальной обструкции, вызванной физической нагрузкой и гипервентиляцией при вдыхании больными БА холодного сухого воздуха. Помимо локального действия в дыхательных путях лейкотриены обладают системными механизмами поддержания Th2-опосредованных реакций. Воздействием лейкотриенов объясняются тяжелейшие астматические проявления, связанные с ингибицией циклооксигеназы под воздействием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и многократным увеличением синтеза лейкотриенов у лиц с наследственной метаболической аномалией, известной как аспириновая триада, или аспириновая астма [1].

После определения роли лейкотриенов в развитии аллергии и БА резко возрос интерес к поиску средств контроля синтеза и действия этих медиаторов аллергии.

Для воздействия на разные звенья каскада метаболизма арахидоновой кислоты были разработаны соответствующие классы лекарственных препаратов [7]:

Многократные рандомизированные клинические исследования антилейкотриеновых препаратов показали их высокую эффективность в терапии гиперреактивности и аллергического воспаления бронхов при БА у взрослых и детей [8–11]. Наиболее востребован антагонист лейкотриеновых рецепторов – монтелукаст, уменьшающий симптомы БА у детей, обеспечивающий бронхопротективное действие, противовоспалительный эффект и предотвращающий ремоделирование дыхательных путей [12, 13]. Положительный эффект монтелукаста проявляется уже в первые сутки приема, а длительное (до 80 недель) применение у детей не вызывало тахифилаксии и возрастания частоты побочных эффектов [14]. Препарат монтелукаст применяется у детей с двух лет. Показана одинаковая эффективность базисной терапии монтелукастом и ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС) флутиказоном при нетяжелой бронхиальной астме у детей [15]. При этом монтелукаст отчетливо уменьшал количество обращений больных БА за экстренной медицинской помощью и расходы на лечение [16].

В отличие от среднетяжелой и тяжелой БА, когда однозначно рекомендуется применение в качестве базисной терапии ИГКС, при легкой форме для базисного лечения можно применять монотерапию монтелукастом [15]. В проведенных клинических исследованиях отмечено снижение частоты обострений и достоверное улучшение функции легких. При необходимости усиления терапии БА альтернативой увеличению дозы ИГКС может быть добавление к терапии антилейкотриенов [3].

Патогенез БА чрезвычайно многообразен. В ее фенотипической реализации, несмотря на общую направленность, задействованы различные патогенетические механизмы. Это дает врачам основание выделять отдельные фенотипы БА, обусловленные превалированием в патогенезе тех или иных иммунологических механизмов, влияющих на клинические проявления заболевания.

С учетом опыта клинического применения монтелукаста сформулированы современные показания к преимущественному применению данного препарата. Так, монтелукаст рекомендован пациентам с БА и сопутствующим аллергическим ринитом, во всех случаях бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой или холодным воздухом; при БА, провоцируемой вирусной (особенно риновирусной) инфекцией у детей первых лет жизни. Кроме того, показана эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных с непереносимостью аспирина и других НПВП [1, 2, 3, 17].

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в целом хорошо переносятся пациентами. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении монтелукаста, сопоставима с эффектом применения плацебо в течение как короткого, так и длительного периода лечения. Ощутимые, но достаточно редкие побочные эффекты – боли в животе, головокружение, галлюцинации [18, 19].

Следует признать, что антилейкотриеновые препараты заняли свою нишу в терапии бронхиальной астмы у детей, продемонстрировали клиническую эффективность, особенно при патогенетических вариантах заболевания. Несомненно, это позволяет говорить об их широком применении в недалеком будущем.

Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы и сезонного аллергического ринита

Индустриальный прогресс и неблагоприятная экологическая ситуация не способствуют уменьшениючастоты аллергических заболеваний, которые остаются важной проблемой системы здравоохранения. Несмотря на широкую распространенность и тяжесть клинических проявлений отдельных аллергических болезней, возможностей для их излечения сегодня не существует. Устранение контакта с аллергеном и симптоматическая терапия остаются ключевыми шагами, направленными на помощь таким пациентам.
При некоторых видах аллергии, однако, действенным способом профилактического лечения является десенситизация, хотя повсеместное применение этого метода не представляется возможным.

Лейкотриены – ключевые медиаторы аллергии и воспаления

В большинстве случаев снижению проявлений аллергических заболеваний способствуют элиминационные мероприятия, которые продолжают занимать первое место в перечне терапевтических действий. Уход от контакта с известным антигеном позволяет уменьшить проявления симптомов аллергии. В то же время их очень широкая распространенность в окружающей среде не позволяет осуществить полное ограждение от опасного триггера. Ограничительные мероприятия дают возможность сократить частоту и интенсивность возникновения симптомов. Вместе с тем для предотвращения клинических проявлений аллергии либо купирования появившихся симптомов имеется широкий спектр медикаментов, в частности антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, блокаторы лейкотриеновых рецепторов. При этом унифицированной схемы лечения какого-либо конкретного заболевания не существует – в каждом отдельном случае терапия адаптируется под симптомы пациента.
Несмотря на широкое многотысячное разнообразие аллергенов, патохимические проявления их воздействия на человеческий организм имеют весьма однообразную картину, ведущую роль в которой играет так называемый каскад арахидоновой кислоты. Образующиеся в процессе ее деградации простагландины и лейкотриены обеспечивают иммунный и воспалительный ответы.
Существует два класса лейкотриенов (LT): LTB₄, который является переносчиком гидроксильной группы, и широкая категория цистеинил-лейкотриенов (CysLT) – LTC₄, LTD₄ и LTE₄, обладающих способностью переносить аминокислотные группы. В целом лейкотриены – производные арахидоновой кислоты, образуются в результате воздействия на нее фермента 5-липоксигеназы, являются липидными медиаторами или биоактивными липидами, биологические эффекты которых осуществляются посредством связывания с G-протеиновым рецептором. Показано, что лейкотриены играют важную роль в патогенезе различных воспалительных и аллергических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, хронические обструктивные заболевания легких, аллергический конъюнктивит, атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма и др. К примеру, LTB₄ выступает хемоаттрактантом для большинства подвидов лейкоцитов, тогда как CysLT свой эффект проявляют, в частности, как бронхоконстрикторы, способствуя, таким образом, ремоделированию дыхательных путей.
Как известно, пролиферация гладкомышечных клеток бронхов и миофибробластов, субэпителиальное депонирование коллагена – это важные элементы патогенеза бронхиальной астмы, где ключевая роль отводится именно CysLT (S. Holgate et al., 2003).
В исследованиях in vitro было показано, что LTD₄ значительно усиливает пролиферативный эффект эпидермального фактора роста на гладкомышечные клетки дыхательных путей (C. Wang et al., 1993). Также пролиферативный эффект осуществляется посредством стимулирования CysLT₁-рецепторов инсулиноподобным фактором роста. Кроме того, CysLT усиливают митогенез и пролиферацию бронхиальных фибробластов (H. Yoshisue et al., 2007).
В добавок к бронхоконстрикции CysLT имеют широкий спектр провоспалительных эффектов, связанных с их воздействием на сосудистый компонент. К примеру, использование лазерной допплерографии позволило показать, что LTD₄ увеличивает общий кровоток в коже в ответ на вторичное региональное высвобождение воспалительного медиатора – гистамина. Схожие изменения кровотока были отмечены и в слизистой носа, которые сопровождались затруднением назального дыхания. Эти данные позволили ученым заявить о лейкотриен-зависимом повышении проницаемости сосудов, которое обусловливает отек дыхательных путей (H. Bisgaard et al., 1987).
В условиях эксперимента также было показано, что LTC₄ и LTD₄ усиливают секрецию слизи и ослабляют мукоцилиарный клиренс назального эпителия.
Также CysLT способны индуцировать эозинофилию в дыхательных путях, обладая возможностью тормозить апоптотический процесс эозинофилов, усиливать процесс их пролиферации в костном мозге или стимулировать их высвобождение в кровяное русло (F. Braccioni et al., 2002). Важно отметить, что пролиферативный, хемотактический и антиапоптотический эффекты, которые CysLT оказывают на эозинофилы, вызваны стимулированием CysLT₁-рецепторов (L. Fregonese et al., 2002). К слову, данные рецепторы имеются также и на тучных клетках, базофилах, моноцитах, активированных Т-лимфоцитах, что подтверждает связь между CysLT и воспалением дыхательных путей при бронхиальной астме (A. Sampson et al., 2003).
Особого внимания заслуживает индуцированный аллергией воспалительный процесс в дыхательных путях, который сопровождается их гиперчувствительностью, ограничением воздушного потока, респираторными симптомами, хронизацией, являясь при этом яркой демонстрацией патогенетических проявлений бронхиальной астмы. Вовлеченность в этот процесс множества типов клеток и воспалительных медиаторов позволяет объяснить характерную для бронхиальной астмы патофизиологическую картину (S. Wenzel et al., 2006).
Субпопуляции лимфоцитов имеют различные медиаторные профили, тем самым оказывая разные эффекты на дыхательные функции. Цитокины, генерация которых связана с T₂-хелперами, – ИЛ‑4, ИЛ‑5, ИЛ‑13 –ответственны за гиперпродукцию иммуноглобулинов Е, присутствие эозинофилов в очаге воспаления, развитие гиперчувствительности дыхательных путей (H. Kuipers et al., 2004).
Вместе с тем активация тучных клеток ассоциируется с выделением бронхоконстрикторных медиаторов – гистамина, CysLT, простагландина D₂ (S. Galli et al., 2005). При этом следует помнить, что тучные клетки имеют огромное количество рецепторов для иммуноглобулинов класса Е, которые ответственны за активацию аллергических реакций и являются важным звеном в патогенезе аллергических болезней – развитии и персистенции воспаления (S. Holgate et al., 2005). Существенно детализировав этот процесс, ученые смогли синтезировать принципиально новый класс препаратов, позволяющий прицельно воздействовать исключительно лишь на «лейкотриеновую цепь».

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов: контроль астмы и облегчение симптомов сезонной аллергии

Подготовил Виталий Мохнач

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Алергія та імунологія

Хронічна спонтанна кропив’янка (ХСК) є досить поширеним захворюванням шкіри, що спостерігається переважно в жінок молодого та середнього віку. Препарати першого ряду для лікування ХСК – антигістамінні препарати (АГП) ІІ покоління, проте близько половини пацієнтів недостатньо реагують на них. Причини такого явища вивчені замало, як і сам патогенез цього захворювання.

Патологія бронхолегеневої системи в дітей, зокрема гострі бронхіти (ГБ), є однією з 5 найпоширеніших причин звертання пацієнтів по амбулаторну допомогу. ГБ у будь-якому періоді дитинства найчастіше має вірусну етіологію. Незважаючи на чинні прості й чіткі рекомендації щодо лікування бронхітів, реальна клінічна практика показує різноманітні, часто необґрунтовані, підходи з поліпрагмазією до ведення таких пацієнтів. Особливо важливим є поширена практика призначення антибіотиків. Окрім побічних ефектів вони призводять до зростання проблеми антибіотикорезистентності, яку сьогодні Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) розцінює як загрозу національній безпеці. .

Висока поширеність алергічних захворювань (АЗ) із року в рік продовжує неухильно зростати. Останніми десятиліттями ця проблема – одна з основних для національних систем охорони здоров’я. Через свою високу актуальність АЗ все частіше стають темою багатьох конференцій, спрямованих на покращення обізнаності лікарів різних спеціальностей щодо алергопатології. Одним із таких заходів стала науково-практична конференція, організована за ініціативи МОЗ України, «Життя Без Алергії. International‑3», яка відбулася в першій декаді вересня 2021 року в онлайн-форматі. Доповідачами виступили провідні вітчизняні та світові експерти, зокрема професор алергології Віденського медичного університету Рудольф Валента (Австрія), доктор медичних наук Антонелла Мураро (Італія), професор Торстен Зубербір (Німеччина), професор Ірусен М. Елвіс (Південно-Африканська Республіка) та інші. .

В 1967 г. Ashbaugh и соавт. впервые описали синдром острого повреждения легких (СОПЛ) [1]. Авторы наблюдали 12 больных, семь из которых умерли. Клиническая картина соответствовала острому респираторному дистрессу в виде диффузного цианоза, резистентности к дотации О2, снижения комплаенса легких и обнаружения диффузных инфильтратов на обзорной рентгенограмме легких. .

Антилейкотриены в терапии бронхиальной астмы у детей: ожидаемые и реальные успехи

Ю.Л. МИЗЕРНИЦКИЙ, д.м.н., профессор, Научно-исследовательский клинический институт педиатрии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

В статье обобщены современные данные о роли лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы у детей и антилейкотриеновых препаратов в терапии этого страдания. Определены показания и перспективы к применению монтелукаста в терапии бронхиальной астмы у детей.

Относительное единство взглядов на бронхиальную астму, ее патогенез, подходы к диагностике и лечению сложилось лишь в 1990-х гг. прошлого века в связи с разработкой и внедрением международного согласительного документа GINA (1995), на основе которого в России была разработана первая Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997) [3, 8]. В свете современных представлений патогенез бронхиальной астмы очень многообразен [1, 2, 7, 8]. Однако во всех случаях в основе заболевания у детей, как доказано многочисленными исследованиями, лежит аллергическое воспаление слизистой оболочки бронхов. В нем участвуют различные клетки организма и вырабатываемые ими биологически активные молекулы -- цитокины. Число известных науке цитокинов в настоящее время уже перевалило за сотню. Одну из ключевых ролей в патогенезе аллергического воспаления играют лейкотриены (LT), совокупность которых впервые была описана в 1938 г. патофизиологами W. Fedberg и C. Kellaway в качестве «медленно реагирующей субстанции анафилаксии» (МРС-А), выделенной из яда кобры и вызывавшей в эксперименте при введении морским свинкам длительный бронхоспазм, не связанный с действием гистамина [17]. Впоследствии В. Samuelsson и соавт. природа МРС-А была расшифрована как комплекс биологически активных веществ, производных незаменимых полиненасыщенных жирных кислот -- лейкотриенов, синтезируемых главным образом из арахидоновой кислоты, входящей в состав клеточных мембран. Активация фосфолипазы А под действием специфических и неспецифических стимулов приводит к распаду клеточных мембран лейкоцитов. Образующаяся арахидоновая кислота под действием фермента 5-липоксигеназы превращается в 5-гидроксиэйкозотетраеновую кислоту (5-HPETE), которая, в свою очередь, конвертируется, с одной стороны, в LTB4, а с другой -- в LTC4 → LTD4 → LTE4, вместе образующие семейство цистеиниловых лейкотриенов (собственно МРС-А) [1, 2, 7, 9]. Другим (альтернативным) путем метаболизма арахидоновой кислоты является ее превращение под действием циклооксигеназы в простагландины и тромбоксаны. В отличие от преформированных (ранее накопленных в тучных клетках), вновь синтезируемые в ходе аллергической реакции медиаторы, каковыми являются лейкотриены, высвобождаются несколько позже и играют основную роль в поддержании аллергического процесса. Лейкотриены играют при бронхиальной астме исключительно важную роль. У больных бронхиальной астмой повышенный уровень лейкотриенов обнаруживается в плазме, бронхиальном секрете, бронхоальвеолярной лаважной жидкости [9, 15]. Показана выраженная корреляция уровней LTC4 и LTD4, высвобождаемых из стимулированных лейкоцитов in vitro, и тяжести бронхиальной астмы у детей.

Основными клетками-продуцентами LT являются гранулоциты (в первую очередь эозинофилы), макрофаги и тучные клетки. Синтез LTC4 усиливается под воздействием интерлейкина-4, Th2-цитокинов и снижается под действием эндотоксина. Роль LT в патогенезе бронхиальной астмы разнообразна: они вызывают гиперсекрецию слизи, повышение сосудистой проницаемости, отек тканей, нейрональную дисфункцию, а также нарушают цилиарный клиренс и привлекают клетки в очаг воспаления [29]. Лейкотриены C4, D4, E4 вызывают выраженную бронхоконстрикцию в периферических и центральных дыхательных путях (в 100—1 000 раз сильнее, чем гистамин) в ответ на различные стимулы -- реакцию антиген — антитело, стимуляцию рецепторов комплемента и др. Лейкотриен B4 является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов. Лейкотриены являются основными медиаторами бронхиальной обструкции, вызванной физической нагрузкой и гипервентиляцией при вдыхании больными бронхиальной астмой холодного сухого воздуха. Помимо локального действия лейкотриенов в дыхательных путях, они обладают такими системными механизмами, как поддержание Th2-опосредованных реакций. Воздействием лейкотриенов объясняются тяжелейшие астматические проявления, связанные с ингибицией циклооксигеназы под воздействием нестероидных противовоспалительных средств и многократным увеличением синтеза лейкотриенов у лиц с наследственной метаболической аномалией, именуемой аспириновой триадой или аспириновой астмой [2, 5, 6].

После расшифровки роли лейкотриенов в патогенезе аллергии и бронхиальной астмы резко возрос интерес к поиску средств контроля синтеза и действия этих медиаторов аллергии. Синтезирован не один десяток препаратов, влияющих на различные звенья метаболического каскада арахидоновой кислоты [24], в частности:

Многочисленные рандомизированные клинические исследования антилейкотриеновых препаратов, в т. ч. и оригинального препарата монтелукаста, показали высокую их эффективность в терапии гиперреактивности и аллергического воспаления бронхов при различных клинико-патогенетических вариантах бронхиальной астмы у взрослых и детей [4, 12, 20, 26, 30]. Особую популярность приобрел антагонист лейкотриеновых рецепторов — оригинальный препарат монтелукаст, уменьшающий симптомы бронхиальной астмы у детей, обеспечивающий бронхопротективное действие, противовоспалительный эффект и предотвращающий ремоделинг дыхательных путей [18, 25]. Положительный эффект монтелукаста проявляется уже в первые сутки приема, а длительное (до 80 нед.) его применение у детей не вызывало тахифилаксии и возрастания частоты побочных эффектов [21]. Монтелукаст начинает действовать уже через 15 мин, а клинический эффект проявляется уже после однократной принятой внутрь дозы [16]. Показана одинаковая эффективность базисной терапии монтелукастом и ингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС) флутиказоном при нетяжелой бронхиальной астме у детей [23]. При этом монтелукаст отчетливо уменьшал количество обращений больных БА за экстренной медицинской помощью и снижал расходы на лечение [27]. Причем отмечен отчетливый синергичный эффект при сочетанном применении монтелукаста и ИГКС [19]. Подобная комбинированная терапия тем более целесообразна, что доказано отсутствие влияния глюкокортикостероидов на ингибирование синтеза LT у больных с БА [11].

В отличие от среднетяжелой и тяжелой БА, при которых однозначно рекомендуется применение в качестве базисной терапии ИГКС, при легкой форме заболевания для базисного лечения может быть с успехом применена монотерапия монтелукастом [23]. При этом в проведенных клинических исследованиях отмечено снижение частоты обострений и достоверное улучшение функции легких. Также при необходимости усиления терапии бронхиальной астмы альтернативой увеличению дозы ИГКС может быть добавление в комплекс лечения антилейкотриенов [8].

В связи с многообразным патогенезом бронхиальная астма является очень многоликой болезнью. В фенотипической ее реализации, несмотря на общую направленность, принимают участие самые разнообразные патогенетические механизмы. Это обосновывает стремление врачей выделить отдельные клинические варианты (фенотипы) бронхиальной астмы, обусловленные превалированием в патогенезе тех или иных иммунологических и других механизмов и накладывающие свой отпечаток на клинические проявления заболевания.

В этой связи, с учетом опыта клинического применения монтелукаста, сформулированы современные показания к преимущественному применению данного препарата. Так, монтелукаст рекомендован пациентам с бронхиальной астмой и сопутствующим аллергическим ринитом, во всех случаях бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой или холодным воздухом, при бронхиальной астме, провоцируемой вирусной (особенно риновирусной) инфекцией у детей первых лет жизни [2, 4, 7, 8, 13]. Также показана эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств при т. н. аспириновой астме [2, 5]. При этом заболевании блок циклооксигеназы нестероидными противовоспалительными препаратами вследствие наследственного метаболического дефекта приводит к многократному усилению синтеза лейкотриенов, что клинически реализуется анафилактическим шоком, тяжелейшими приступами бронхиальной астмы. Классическая аспириновая триада включает бронхиальную астму, полипоз носа, непереносимость не только аспирина, но и других нестероидных противовоспалительных препаратов [2, 5].

В целом антагонисты лейкотриеновых рецепторов хорошо переносятся пациентами. Степень их эффективности можно оценить уже в первые 2--3 нед. базисной терапии. В то же время следует помнить, что для больных БА характерна индивидуальная чувствительность к антилейкотриеновым препаратам -- около ⅓ из них не реагирует на терапию [19]. Среди больных аспириновой астмой также встречаются пациенты, не чувствительные к антилейкотриеновым препаратам [28]. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении монтелукаста, сопоставима с таковой для плацебо как в течение короткого, так и длительного периода лечения. Из наиболее существенных нежелательных эффектов следует отметить боли в животе, головокружение, галлюцинации [14, 22]. Однако подобные реакции редки.

Конечно, как бы мы ни надеялись на антилейкотриеновые препараты, внедрение их в широкую медицинскую практику не решит всех проблем при лечении БА. Однако следует признать, что в настоящее время антилейкотриеновые препараты заняли свою очерченную нишу в терапии бронхиальной астмы у детей, показали свою клиническую эффективность, особенно при определенных клинико-патогенетических вариантах заболевания, что определяет хорошую перспективу их применения в педиатрии в ближайшем будущем.

Антилейкотриеновые препараты. Зилеутон.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст, побилукаст, верлукаст, циналукаст, иралукаст, томелукаст и др.)

Цистеиниловые лейкотриены (лейкотриены С4, D4 и Е4) — биологически активные вещества, являющиеся наиболее важными медиаторами аллергического воспаления и оказывающие различные негативные эффекты на дыхательную систему, что приводит к нарушению бронхиальной проходимости. Лейкотриены (ЛТ) — жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты под действием 5-ЛО и имеющие в 5-м положении гидроксигруппу, а в 6-м положении — несколько боковых серосодержащих цепей. В состав боковых цепей могут входить глутатион (ЛТС4), цистеинилглицин (ЛТД4) или цистеин (ЛТЕ4). В настоящее время идентифицированы следующие ЛТ: ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4. Первым образуется ЛТА4, затем ЛТВ4 и ЛТС4. ЛТС4 быстро выделяется во внеклеточную среду, где под действием глутамилтрансфераз превращается в ЛТД4, из которого под влиянием аминопептидаз или карбоксипептидаз в плазме крови, лейкоцитах и тканях в конечном итоге образуется ЛТЕ4. Превращение ЛТС4 в ЛТД4 происходит в течение 3—5 мин, поэтому в первые 15 мин синтеза ЛТД4 является основным ЛТ, в то время как образование ЛТЕ4 — процесс более медленный. ЛТЕ4 — конечный метаболит, он в значительных количествах выводится с мочой и желчью.

ЛТ индуцируют стойкий бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, увеличивают проницаемость мелких сосудов, вызывают инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов и т.д. ЛТ действуют на бронхи через ЦЛТ1-рецепторы.

Механизм действия

ЛТ действуют в нескольких направлениях – инактивируют антагонисты ЛТ-рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст), блокируют ЦЛT1-рецепторы, а также ингибируют 5-ЛО (зилеутон).

ЛТ являются конкурентными селективными антагонистами ЦЛТ1-рецепторов, по отношению к которым они обладают высоким сродством, ингибируя эффекты цистеиниловых ЛТ С4, Д4 и Е4. Монтелукаст, зафирлукаст и др. не действуют на ЛТ-рецепторы II типа (ЦЛТ2), рецепторы к простагландинам и тромбоксанам, холинергические и гистаминовые рецепторы. Вызываемые ими спазм гладкой мускулатуры бронхов, повышенная проницаемость сосудов, гиперсекреция слизи, замедление мукоцилиарного транспорта, хемотаксис эозинофилов и эозинофильная инфильтрация, гиперреактивность бронхов, гиперплазия их гладкомышечных клеток устраняются или предотвращаются блокаторами ЦЛТ1. ЛТ оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого антигенной провокацией. Эти ЛС ослабляют как ранний (аллергическую реакцию немедленного типа), так и поздний (через 4—8 ч после воздействия аллергена) астматический ответ. Они позволяют предупреждать приступы БА, вызванные антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом. Терапевтический эффект монтелукаста достигается после первой дозы и поддерживается на протяжении 24 ч. Терапевтический эффект зафирлукаста развивается в течение первых дней приема ЛС 2 раза в сутки.

Фармакокинетика

Все антогонисты ЛТ-рецепторов являются ЛС для приема внутрь. Монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон всасываются быстро и достаточно полно. Монтелукаст и зафирлукаст почти полностью связываются с белками плазмы, зилеутон — на 93%. Антогонисты ЛТ-рецепторов метаболизируются в печени, имеют средний период полуэлиминации. Экскреция антогонистов ЛТ-рецепторов происходит преимущественно с желчью.

Место в терапии

Антилейкотриеновые лекарственные средства показаны для лечения различных форм БА, в том числе у детей: атопической, аспириновой, астмы физического усилия.

Зафирлукаст рекомендован для применения взрослым пациентам в качестве лекарственного средства первой линии терапии легкой персистирующей БА, в комбинированной терапии БА средней степени тяжести в сочетании с β2 адреномиметиками или ксантиновыми производными, для длительной терапии БА и профилактики астмы физического усилия, как альтернатива ингаляционным препаратами у больных с плохой техникой проведения ингаляций, которым предпочтительнее прием лекарственного средства внутрь.

Использование блокаторов ЛТ-рецепторов позволяет улучшить контроль за течением БА и уменьшить частоту приступов заболевания. В тоже время противовоспалительное действие лекарственных средств этой группы значительно уступает по выраженности глюкокортикостероидов. Применение антагонистов ЛТ-рецепторов является альтернативой увеличения доз ингаляционных гормональных препаратов при недостаточном контроле за БА. Эти лекарственные средства могут применяться совместно со средними и высокими дозами ингаляционных гормонов. Кроме того, антагонисты ЛТ-рецепторов используются в лечении аспиринового варианта БА.

Переносимость и побочные эффекты

Препараты группы блокаторов ЛТ-рецепторов хорошо переносятся. Наименее токсичным из них является монтелукаст, при назначении которого больным с БА даже в дозах 200 мг в сутки в течение 22 недель и 900 мг в сутки в течение 1 недели, что в 20—90 раз больше обычных доз, клинически значимых нежелательных явлений не наблюдается. Тем не менее, при приема препарата возможно развитие следующих побочных эффектов:

головная боль (> 1% случаев);
боли в животе (> 1% случаев применения монтелукаста) и желудочно-кишечные расстройства (при использовании зафирлукаста и др.);
аллергические реакции (редко): крапивница, ангионевротический отек, сыпь;

Во время терапии зафирлукастом в редких случаях возможно повышение уровня трансаминаз сыворотки крови. В случае возникновения клинических признаков, указывающих на дисфункцию печени (вялость, утомляемость, апатия, тошнота, рвота, боли в правом подреберье, увеличение печени, желтуха и зуд), препарат следует отменить. Данные явления проходят после отмены лекарственного средства; Нередко зафирлукаст вызывает развитие фарингита и гриппоподобных симптомов, а у пожилых пациентов способен повышать восприимчивость к респираторным инфекциям.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями к использованию антагонистов ЛТ-рецепторов являются гиперчувствительность к препарату и его компонентам, а также детский возраст (для монтелукаста — до 6 лет, для зафирлукаста — до 7 лет).

С осторожностью назначаются лекарственные средства этой группы у больных с печеночной недостаточностью, циррозом печени.

Применение антагонистов лейкотриеновых рецепторов у беременных нежелательно (степень тератогенности — категория С), в связи с отсутствием данных о безопасности их использования у беременных женщин.

Антилейкотриеновые препараты нового поколения: перечень лучших

Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс средств, уменьшающих воспалительные процессы, которые имеют инфекционную или аллергическую этиологию.

Для того чтобы понимать принцип действия подобных препаратов, стоит разобраться в том, что представляют собой лейкотриены.

Лейкотриены

Являются медиаторами воспалительных процессов. По своей химической структуре они являются жирными кислотами, которые образованы арахидоновой кислотой.

Лейкотриены принимают участие в процессе развития бронхиальной астмы. Так же как и гистамин, они являются медиатором аллергических реакций немедленного типа. Гистамин способен вызвать стремительный, но кратковременный спазм бронхов, а лейкотриены вызывают отсроченный и более продолжительный спазм.

Как классифицируются антилейкотриеновые препараты?

В настоящее время классифицированы следующие лейкотриены: A₄, B₄, C₄, D₄, E₄.

Синтез лейкотриенов происходит из арахидоновой кислоты. Она под воздействием 5-липоксигеназы переходит в лейкотриен A₄. После этого происходит каскадная реакция, в результате которой образуются следующие лейкотриены B₄-C₄-D₄-E₄. Конечный продукт такой реакции – ЛТЕ₄.

Установлено, что ЛТЕ₄, D₄, E₄ способны вызывать бронхоконстрикторный эффект, повышать секрецию слизи, могут способствовать развитию отечности, тормозить мукоцилиарный клиренс.

B₄, D₄, E₄ имеют хемотаксическую активность, то есть могут привлекать нейтрофилы и эозинофилы в зону воспалительного процесса.

Ученые доказали, что лейкотриены продуцированы макрофагами, тучными клетками, эозинофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами, которые принимают непосредственное участие в реакции воспалительного характера. Антилейкотриеновые препараты при бронхиальной астме часто применяют.

После того как клетки вступили в контакт с аллергеном и произошло охлаждение дыхательных путей либо после физической нагрузки, активируется синтез ЛТ. То есть синтез начинается, когда увеличивается осмолярность бронхиального содержимого.

Четыре группы препаратов

В настоящее время известно всего четыре группы антилейкотриеновых препаратов:

«Зилеутон», являющийся прямым ингибитором 5-липооксигеназы.
Препараты, являющиеся ингибиторами ФЛАП, предупреждающими процесс связывания данного белка с арахидоновой кислотой.
«Зафирлукаст», «Побилукаст», «Монтелукаст», «Пранлукаст», «Верлукаст», являющиеся антагонистами рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов.
Препараты, являющиеся антагонистами рецепторов лейкотриена В₄.

Наиболее исследованными являются антилейкотриеновые препараты первой группы и средства третьей группы. Рассмотрим представителей этих групп немного подробнее.

«Зилеутон»

«Зилеутон» является обратимым ингибитором 5-липооксигеназы. Он способен угнетать процесс образования сульфидопептидных ЛТ и ЛТ В₄. Препарат может оказывать бронхорасширяющее воздействие длительностью до пяти часов. Также он способен предупредить возникновение бронхиального спазма, который является следствием воздействия холодного воздуха или "Аспирина".

Многочисленные исследования доказывают, что «Зилеутон», назначенный пациентам, страдающим от бронхиальной астмы в течение от одного до шести месяцев, способен снизить потребность больного в ингаляции β2-адреномиметиков и глюкокортикоидов. Однократный прием «Зилеутона» предупреждает возникновение чихания и затрудненное носовое дыхание у тех пациентов, которые страдают аллергическим ринитом после введения аллергена назально.

Шестинедельная терапия с применением «Зилеутона» больных атопической астмой показывала значительный результат. Медики отмечают качественное понижение уровня эозинофилов и нейтрофилов. Также снижался фактор некроза опухоли в жидкости лаважа бронхоальвеолярного типа после теста аллергеном. Вот чем уникальны антилейкотриеновые препараты, механизм действия именно на этом основан.

«Зилеутон» характеризуется достаточно коротким сроком, в течение которого происходит его полувыведение. Это предполагает, что препарат следует принимать достаточно часто, до четырех раз в сутки. Помимо этого, «Зилеутон» способен понижать клиренс теофиллина. Это обязательно нужно учитывать, если предполагается параллельный прием теофиллина и «Зилеутона». То есть дозу первого следует снизить. Если «Зилеутон» назначается на длительный срок, то следует осуществлять контроль уровня печеночных ферментов.

Но есть антилейкотриеновые препараты нового поколения, перечень их представлен ниже.

Средства, которые являются антагонистами сульфидопептидных лейкотриенов, представляют собой высокоселективные конкуренты и обратимые блокаторы рецепторов ЛТ D₄. К таким препаратам относятся «Пранлукаст», «Зафирлукаст», «Монтелукаст».

«Аколат» («Зафирлукаст»)

«Зафирлукаст», он же «Аколат», является наиболее изученным препаратом данной группы антилейкотриеновых веществ. Он также обладает активностью бронхорасширяющей направленности. Эффект держится довольно продолжительное время, до пяти часов. «Зафирлукаст» способен предупреждать процесс развития астматической реакции в случае ингаляции аллергеном. Его эффективность доказана и при профилактике спазма бронхов, который провоцируется холодным воздухом, аспирином, физической нагрузкой, поллютантами. Данный лекарственный препарат, а также препарат «Монтелукаст» способны усиливать бронхолитическую активность β2-адреномиметиков.

«Аколат» («Зафирлукаст») обладает хорошей всасываемостью, пик его концентрации в крови достигается по истечении трех часов после его приема. Период его полувыведения немного продолжительней, чем у «Зилеутона», и составляет 10 часов. Помимо этого, он не оказывает влияния на клиренс теофиллина. Принимать данный препарат следует либо за час до приема пищи, либо по истечении двух часов после него, так как еда значительно уменьшает его способность всасывания. Средство переносится пациентами довольно хорошо.

Заключение

Антилейкотриеновые препараты при аллергии можно использовать для детей, однако не ранее, чем они достигнут двухлетнего возраста. При помощи этих медикаментов у детей лечат рецидивирующий бронхит, аллергический ринит, легкую бронхиальную астму.

Большое количество людей страдают бронхиальной астмой - для них ингаляционные бронхолитики являются скорой помощью для снятия приступа. Эти средства всегда должны быть у таких пациентов под рукой.

В статье рассматривается эндогенная форма бронхиальной астмы. Приводятся ее характерные признаки, симптомы, способы диагностики и лечения. Дается характеристика различных вариантов приступов удушья и приводится перечень необходимых действий. .

Иммунная система любого взрослого человека ослаблена, и поэтому 50% населения страдает дефицитом защитной функции. Основными причинами этого процесса являются загрязненная окружающая среда и неправильное питание. Употребляя во время еды вареную .

В природе существуют вещества, способные подавлять клеточный и гуморальный иммунитет в животном организме, осуществляемый T-лимфоцитами. Это позволило успешно проводить пересадку органов и лечить заболевания, связанные с нарушениями иммунной .

При заболеваниях, сопровождающихся спазмами бронхов, врачи назначают таблетки "Сингуляр". Отзывы пациентов свидетельствуют, что это средство предотвращает приступы удушья. Препарат предназначен как для лечения взрослых, так и для детей. В .

"Монтелукаст" имеет абсолютно сбалансированный состав, и поэтому рекомендован к использованию не только при лечении взрослых, но и пациентов младшей возрастной категории (от 2 лет). Данное название является международным. Аналогов, обладающих теми же фармакологическими свойствами, достаточно много - вопрос лишь в цене.

Антиретровирусные препараты помогают улучшить состояние пациентов, зараженных ВИЧ. Подобрать подходящее средство поможет врач.

Появление воспалительных процессов в ответ на действие патологического фактора является адекватной реакцией организма. Воспаление – комплексный процесс, который развивается на местном или общем уровне, возникающий в ответ на действие чужеродных агентов. Основная задача развития воспалительной реакции направлена на устранение патологического влияния и восстановление организма. Медиаторы воспаления являются посредниками, принимающими непосредственное участие в этих процессах.

Гистамин - вещество, выполняющее важные функции в организме человека. В частности, он вызывает иммунную реакцию на проникновение аллергена. Более подробно на эту тему читайте в статье.

Наш организм синтезирует такие стероидные гормоны, как глюкокортикоиды. Они продуцируются корой надпочечников, и их применение в основном связано с лечением надпочечниковой недостаточности. В наше время используют не только природные глюкокортикоиды, но и их синтетические аналоги – ГКС. Что это в медицине?

Читайте также: