Этапы прогрессии опухоли. Факторы влияющие на прогрессию опухоли.

Обновлено: 17.05.2024

6.2.1 Теория опухолевой прогрессии фоулдса применительно к меланоме кожи

Основные 6 принципов (правил) опухолевой прогрессии были сформулированы Фоулдсом в 1969 г. (Foulds, 1969) и в дальнейшем подверглись развитию в многочисленных работах зарубежных и отечественных авторов.

1. Независимая прогрессия множественных опухолей. Множественные первичные опухоли в одном организме могут возникать и развиваться независимо друг от друга. Только одна из нескольких появляющихся опухолей подвергается прогрессии в данный момент, хотя, конечно, прогрессии в это же время могут подвергаться все опухоли. Первичная опухоль не обязательно прогрессирует неуклонно; она может регрессировать, даже исчезнуть или прогрессировать.

Это первое правило опухолевой прогрессии объясняет известный клиницистам факт отсутствия ухудшения прогноза заболевания у больных с первично-множественными меланомами кожи. Кроме того, с указанным принципом полностью согласуется существование клинического и морфологического феномена частичной и полной спонтанной регрессии первичной меланомы кожи.

2. Прогрессия не зависит от степени дифференцировки опухоли. Связь прогрессии с различными характеристиками и свойствами опухоли чрезвычайно вариабельна. К примеру, высокодифференцированная опухоль может широко метастазировать, а цитологически недифференцированная опухоль может иметь слабую тенденцию к диссеминации.

Это второе правило опухолевой прогрессии объясняет клинические наблюдения возможного „неожиданного” для клиницистов широкого метастазирования первичной меланомы кожи, например при „тонкой” веретеноклеточной хорошо пигментированной опухоли II уровня инвазии по Кларку. Конечно, с одной стороны, факт такого неожиданного обширного распространения опухолевого процесса может быть обусловлен тем, что наш сегодняшний уровень знаний о причинах метастазирования первичных меланом кожи еще недостаточен. С другой стороны, не исключено, что в данном случае имеет место опухолевая прогрессия, независимо от глубины инвазии опухоли, ее клеточного строения, уровня пигментации и других известных нам признаков ее злокачественности.

3. Прогрессия не зависит от роста. Опухоли без видимого роста могут подвергаться прогрессии. С нашей точки зрения, этим третьим правилом обусловлено существование контингента больных с метастазами меланомы в лимфатические узлы и внутренние органы без клинически определяемой первичной опухоли. Одной из причин клинического отсутствия у таких пациентов меланомы кожи является ее спонтанная регрессия. Однако факт наличия последней далеко не всегда означает, что опухолевый процесс в организме хозяина достиг своего окончательного исхода. Исчезновение первичной меланомы кожи чаще всего сопровождается ее метастазированием, т.е. дальнейшей опухолевой прогрессией.

4. Прогрессия может быть постоянной или прерывистой вследствие постепенных изменений или внезапных скачков. Данный принцип опухолевой прогрессии проявляется во всем клиническом многообразии течения заболевания при меланоме кожи. Клиницистам хорошо известны наблюдения неожиданной длительной стабилизации опухолевого процесса у больных генерализованной формой опухоли. Кроме того, нам неоднократно приходилось наблюдать случаи внезапного обширного метастазирования у больных меланомой кожи через 10 и даже 18 лет после радикального хирургического излечения первичной опухоли, т.е. после длительного свободного интервала.

5. Прогрессия может следовать двумя взаимоисключающими путями развития. Большинство опухолей развивается через серии промежуточных или предшествующих поражений, пока не достигают своего конечного неопластического потенциала. Этот путь называется „непрямой опухолевой прогрессией”. Другие опухоли имеют большую часть или весь свой неопластический потенциал с самого начала. Такой путь эволюции называется „прямой опухолевой прогрессией”. Вышеописанное пятое правило опухолевой прогрессии представляется нам одним из наиболее важных, так как имеет свои многочисленные клинические и морфологические подтверждения. Прежде всего прямой и непрямой пути опухолевой прогрессии реализуются в фоновых состояниях первичных меланом кожи. Так, очевидно, что развитие опухоли на фоне врожденного или приобретенного пигментных невусов представляет собой непрямой путь прогрессии, тогда как возникновение меланом на фоне неизмененной кожи обусловлено прямой опухолевой прогрессией. Данный вывод подтверждается тем, что многие исследователи указывают на ухудшение прогноза заболевания при возникновении меланомы на фоне неизмененной кожи.

В работе Кларка с соавт. (Clark et al., 1979) отмечены различные пути опухолевой прогрессии биологических форм роста первичных меланом кожи. По мнению авторов, наличие фаз радиального и вертикального роста в лентиго-меланоме, а также в поверхностно-распространяющейся и акро-лентигинозной меланомах свидетельствует об их непрямой опухолевой прогрессии. Напротив, факт изначального вертикального роста нодулярной меланомы, т. е. отсутствие радиальной фазы распространения у этой биологической формы опухоли дает основание говорить об ее прямой опухолевой прогрессии. Клинически это подтверждается худшим прогнозом заболевания у больных с нодулярной меланомой кожи.

Наконец, по нашему мнению, различный путь опухолевой прогрессии имеет место у больных с метастазами меланомы кожи в регионарные лимфатические узлы. Так, ранее нами были опубликованы данные (Вагнер, Анисимов, 1986а, 1986б) о том, что пациенты с синхронным сочетанием первичной опухоли и ее регионарных метастазов имеют статистически достоверно худший прогноз заболевания, чем больные с метахронно развившимися регионарными метастазами после иссечения первичной опухоли.

Мы полагаем, что длительность латентного периода времени между иссечением первичной меланомы кожи и возникновением ее регионарных метастазов в значительной степени определяется направлением опухолевой прогрессии. Не исключено, что меланомы кожи с более поздним поражением регионарных лимфатических узлов развиваются путем непрямой опухолевой прогрессии. Напротив, при синхронном сочетании первичной опухоли и ее регионарных метастазов, очевидно, имеет место прямой путь опухолевой прогрессии, что, естественно, ухудшает результаты лечения больных.

6. Прогрессия не всегда достигает своей конечной точки в пределах жизни организма „хозяина”. Экспериментально первичная опухоль, трансплантированная в новый организм, продолжает последовательные клеточные изменения. Более того, некоторые запущенные первичные опухоли у человека будут развиваться и демонстрировать новые стадии прогрессии до смерти больного. Клинические комментарии к последнему принципу опухолевой прогрессии кажутся нам излишними, так как это правило подтверждено всем многолетним опытом экспериментальной онкологии по длительному пассированию ряда опухолевых штаммов.

Анисимов Валентин Вадимович хирург - онколог, специализируется на диагностике и хирургическом лечении опухолей кожи.

В совершенстве владеет визуальной диагностикой различных новообразований кожи.

Оказывает помощь при следующих проблемах:

• опухоли кожи любых локализаций
• пигментные невусы
• родинки и новообразования
• пороки развития кожи
• опухоли органов грудной полости, шеи, метастазы опухолей в регионарные лимфатические узлы.

Является Член-корреспондентом Российской академии наук, автором 90 печатных работ, 4-х усовершенствованных технологий, лауреатом Государственной премии им. проф. Н.Н. Петрова в области клинической онкологии.

О́ПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕ́ССИЯ

О́ПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕ́ССИЯ (про­грес­сия опу­хо­ли), из­ме­не­ние мор­фо­ло­ги­че­ских, био­хи­ми­че­ских, функ­цио­наль­ных и др. при­зна­ков опу­хо­ли в про­цес­се её рос­та. По­ня­тие «про­грес­сия опу­хо­ли» (tumor progression) пред­ло­жил англ. он­ко­лог Л. Фо­улдс (1902–74), раз­ра­бо­тав­ший в 1949–69 осн. по­ло­же­ния сво­ей кон­цепции О. п., со­глас­но ко­то­рой про­ис­хо­дит про­грес­си­рую­щий ста­дий­ный рост опу­хо­ли, ха­рак­те­ри­зую­щий­ся ав­то­ном­но­стью не толь­ко са­мо­го про­цес­са рос­та, но и всех др. при­зна­ков опу­хо­ли. Про­грес­сия зло­ка­честв. опу­хо­лей все­гда ба­зи­ру­ет­ся на по­яв­ле­нии но­вых кло­нов опу­хо­ле­вых кле­ток вслед­ст­вие на­ко­п­ле­ния до­пол­нит. му­та­ций ге­нов и эпи­ге­нетич. пе­ре­стро­ек и вклю­ча­ет ста­дии – пред­ра­ко­вых из­ме­не­ний; ра­ка на мес­те (carcinoma in situ, ста­дия не­ин­ва­зив­ной опу­хо­ли); ин­фильт­ри­рую­ще­го ра­ка; ме­та­ста­зи­ро­ва­ния (см. Ме­та­стаз ). Раз­ви­тию боль­шин­ст­ва зло­ка­честв. опу­хо­лей пред­ше­ст­ву­ют пре­до­пу­хо­ле­вые, или пред­ра­ко­вые (см. Пред­рак ), про­цес­сы, к ко­то­рым от­но­сят­ся дис­пла­стич. про­цес­сы, ха­рак­те­ри­зую­щие­ся дис­пла­зи­ей (не­пра­виль­ным раз­ви­ти­ем) как па­рен­хи­ма­тоз­ных, т. е. со­стоя­щих из осн. функ­цио­наль­ных эле­мен­тов внутр. ор­га­нов, так и стро­маль­ных (см. Стро­ма ) струк­тур. Осн. мор­фо­ло­гич. кри­те­рий дис­пла­стич. про­цес­сов – по­яв­ле­ние ати­пич­ных кле­ток в па­рен­хи­ме ор­га­на при со­хран­ной струк­ту­ре его тка­ни. В боль­шин­ст­ве ор­га­нов дис­пла­стич. про­цесс раз­ви­ва­ет­ся при на­ли­чии про­ли­фе­ра­ции кле­точ­ных эле­мен­тов на фо­не пред­ше­ст­вую­щей ги­пер­пла­зии в свя­зи с хро­нич. вос­па­ле­ни­ем и на­ру­ше­ни­ем ре­ге­не­ра­ции тка­ни. На ста­дии пред­ра­ко­вых из­ме­не­ний воз­ни­ка­ют пе­ре­строй­ки в функ­ции он­ко­бел­ков, фак­то­ров рос­та и др. мо­ле­кул и ге­нов, при­чём ге­не­тич. пе­ре­строй­ки мо­гут опе­ре­жать мор­фо­ло­гич. из­ме­не­ния, спо­соб­ст­вуя та­ким об­ра­зом ран­не­му вы­яв­ле­нию опу­хо­ле­во­го про­цес­са. В ре­зуль­та­те про­грес­си­ро­ва­ния дис­пла­зии воз­ни­ка­ет т. н. транс­фор­ми­ро­ван­ная (ма­лиг­ни­зи­ро­ван­ная, под­верг­шая­ся оз­ло­ка­че­ст­в­ле­нию) клет­ка, ко­то­рая не­ко­то­рое вре­мя про­ли­фе­ри­ру­ет, фор­ми­руя клон из се­бе по­доб­ных кле­ток, пи­та­ясь за счёт диф­фу­зии ве­ществ из тка­не­вой жид­ко­сти ок­ру­жаю­щих нор­маль­ных тка­ней (собств. со­су­дов опу­хо­ле­вый узел на этой ста­дии не име­ет), но не про­рас­тая в них. Cледующая ста­дия О. п. при эпи­те­ли­аль­ных зло­ка­честв. опу­хо­лях, вы­де­ляе­мая в са­мо­сто­ят. мор­фо­ге­не­тич. cтадию ра­ка на мес­те (cancer in situ), про­те­ка­ет без раз­ру­ше­ния ба­заль­ной мем­бра­ны и без об­ра­зо­ва­ния стро­мы и со­су­дов. Дли­тель­ность её мо­жет дос­ти­гать 10 и бо­лее лет. На ста­дии ин­фильт­ри­рую­ще­го ра­ка, или ста­дии ин­ва­зив­ной опу­хо­ли, ха­рак­те­ри­зую­щей­ся её ин­фильт­ри­рую­щим рос­том, раз­ви­ва­ют­ся со­су­ди­стая сеть и стро­ма опу­хо­ле­во­го уз­ла, чёт­кие гра­ни­цы с нор­маль­ной тка­нью ут­ра­чи­ва­ют­ся за счёт про­рас­та­ния в неё опу­хо­ле­вых кле­ток. Вы­де­ля­ют 3 фа­зы ин­ва­зии опу­хо­ли: 1) ос­лаб­ле­ние свя­зей ме­ж­ду клет­ка­ми опу­хо­ли и уси­ле­ние экс­прес­сии (об­ра­зо­ва­ния) др. кле­ток, обес­пе­чи­ваю­щих мо­биль­ность опу­хо­ле­вых кле­ток и их кон­такт с меж­кле­точ­ным мат­рик­сом (вне­кле­точ­ны­ми струк­ту­ра­ми тка­ни), а так­же уси­ле­ние экс­прес­сии бел­ков ин­тег­ри­нов, спо­соб­ст­вую­щих при­кре­п­ле­нию клет­ки к его ком­по­нен­там мат­рик­са (ла­ми­ни­ну, фиб­ро­нек­ти­ну, кол­ла­ге­нам); 2) вы­де­ле­ние опу­хо­ле­вой клет­кой про­те­о­ли­тич. фер­мен­тов и их ак­ти­ва­то­ров, ко­то­рые обес­пе­чи­ва­ют де­гра­да­цию меж­кле­точ­но­го мат­рик­са, ос­во­бо­ж­дая путь клет­ке для ин­ва­зии; 3) ми­гра­ция опу­хо­ле­вых кле­ток в зо­ну де­гра­да­ции с по­мо­щью хе­мо­ат­трак­тан­тов, ко­то­ры­ми яв­ля­ют­ся про­дук­ты де­гра­да­ции ла­ми­ни­на и фиб­ро­нек­ти­на. За­клю­чит. ста­дия О. п. – ме­та­ста­зи­ро­ва­ние – со­про­во­ж­дает­ся ге­но- и фе­но­ти­пи­че­ски­ми пе­ре­строй­ка­ми опу­хо­ли и объ­яс­ня­ет­ся тео­ри­ей т. н. ме­та­ста­тич. кас­ка­да, со­глас­но ко­то­рой опу­хо­ле­вая клет­ка пре­тер­пе­ва­ет цепь (кас­кад) пе­ре­стро­ек, обес­пе­чи­ваю­щих рас­про­стра­не­ние её в от­да­лён­ные ор­га­ны, где она мо­жет рас­ти в но­вом ок­ру­же­нии. В ме­та­ста­тич. кас­ка­де ус­лов­но вы­де­ля­ют 4 эта­па – фор­ми­ро­ва­ние ме­та­ста­тич. опу­хо­ле­во­го суб­кло­на; ин­ва­зия в про­свет со­су­да; цир­ку­ля­ция опу­хо­ле­во­го суб­стра­та в кро­во­то­ке (лим­фо­то­ке); осе­да­ние на но­вом мес­те с фор­ми­ро­ва­ни­ем вто­рич­ной опу­хо­ли. Ок. 30% па­ци­ен­тов с пер­вич­но ди­аг­но­сти­ро­ван­ны­ми опу­хо­ля­ми (за ис­клю­че­ни­ем ра­ка ко­жи) име­ют кли­ни­че­ски вы­яв­ляе­мые ме­та­ста­зы, а у 20% су­ще­ст­ву­ют т. н. ок­культ­ные (скры­тые) ме­та­ста­зы на мо­мент ус­та­нов­ле­ния ди­аг­но­за.

Прогноз прогрессии злокачественного роста у больных раком гортани

Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

С.Н. ШАТОХИНА, д.м.н., профессор, руководитель клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, В.И. САМБУЛОВ, д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения оториноларингологии ФУВ ГБУЗ МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, профессор кафедры оториноларингологии ФУВ ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, М.Г. ДЕДОВА, аспирант кафедры оториноларингологии ФУВ ГБУЗ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Д.М. МУСТАФАЕВ, к.м.н., научный сотрудник отделения оториноларингологии ФУВ ГБУЗ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, В.М. СВИСТУШКИН, д.м.н., профессор, руководитель отделения оториноларингологии ГБУЗ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва

Анализ современной научной литературы в области диагностики, клиники и лечения больных со злокачественными новообразованиями гортани показывает, что сохраняется целый ряд проблем, связанных прежде всего с ранней диагностикой и эффективным лечением указанной патологии.

Среди злокачественных опухолей лор-органов первое место по частоте занимает рак гортани [3]. Известно, что рак гортани, как правило, появляется на фоне предшествующих хронических деструктивных и пролиферативных тканевых изменений, в том числе некоторых доброкачественных опухолей [9]. У 30–35% больных заболевание протекает бессимптомно, что является одной из причин поздней диагностики рака [4]. Кроме того, существует значительная категория больных с хроническими воспалительными заболеваниями гортани, которые длительное время наблюдаются врачами, получая противовоспалительное лечение, при этом нередко упускается момент перехода процесса в злокачественный.

Существующие на сегодняшний день методы диагностики выявляют уже сформировавшийся патологический очаг с клиническими проявлениями, появляющимися значительно позже от истинного начала заболевания. Известно, что минимальная масса, при которой опухоль может быть визуализирована, составляет примерно 1 г (109 клеток). Вместе с тем успех лечения онкологических больных напрямую зависит от стадии заболевания [2].

Неблагоприятный исход заболевания у больных раком гортани поздних стадий связывают с прогрессией новообразования. Клиницисты понимают под прогрессией новообразования продолженный рост опухоли, т. е. приобретение опухолью более агрессивного роста, усиление степени ее инвазии и метастазирование. Согласно теории Л. Фулдса, прогрессия – это необратимое качественное изменение одного или нескольких свойств неоплазии, направленное в сторону увеличения уже имеющихся различий между нормальной и неопластической тканью. Для стадии прогрессии характерна нарастающая нестабильность генома, приводящая к хромосомным аберрациям. В организме накапливается число клеток с указанными изменениями, что приводит к ускорению пролиферации, усилению инвазивности и метастазированию. Измененный геном опухолевых клеток обеспечивает выработку белковых молекул, имеющих специфическую конформацию, которая определяет активацию многих протоонкогенов и ряда ферментов, что лежит в основе роста агрессивности соответствующих клонов клеток [1].

Несмотря на существование разнообразных экспериментальных моделей, ключевые механизмы прогрессии пока изучены далеко не полно. В частности, недостаточно выяснены условия, создаваемые лечебными факторами (химио-, лучевая терапия), которые могут приводить к появлению в опухоли более устойчивого к терапии и агрессивного злокачественного клона клеток.

В целях разработки способа выявления трансформации опухолевых клеток в более агрессивный клон в результате терапевтического воздействия нами была использована новая оригинальная технология – морфологический анализ биологических жидкостей (литос-система) [5]. Данная технология формирует особые возможности в диагностике неоплазии [6], а также позволяет установить соотношение процессов пролиферации и дегенерации в процессе опухолевого роста [7]. Основной целью настоящей работы явился поиск морфологических маркеров прогрессии злокачественного роста при моно- и комбинированной терапии больных раком гортани.

Объект, материал и методы исследования. Под динамическим наблюдением в сроки до двух лет находились 42 больных раком гортани в возрасте от 48 до 81 года. По данным гистологического и цитологического заключений, во всех случаях диагностирован плоскоклеточный рак. По стадиям заболевания: Т1N0М0 – 2 человека, Т2N0M0 – 12, Т3N0M0 – 19, Т3N1M0 – 2, Т3N2М0 – 2, Т4N0М0 – 4, Т4N2М0 – 1. Из 42 больных 22 получили только лучевую терапию, у 9 проведено комбинированное лечение (прямая ларингоскопия с удалением новообразования и последующим облучением), 11 пациентам выполнена ларингэктомия по поводу продолженного роста (все они ранее прошли полный курс лучевой терапии).

Кровь для исследования брали из локтевой вены при поступлении в стационар, после каждого этапа лечения (при лучевой терапии после каждого курса: 20–46 Гр; 69–70 Гр), далее при амбулаторном наблюдении за пациентами ежемесячно на протяжении полутора лет.
Помимо клинических и инструментальных методов исследования нами был использован специальный – метод краевой дегидратации сыворотки крови, являющийся одним из элементов диагностической технологии «литос-система» [5].

Результаты исследования. До начала лечения у наблюдаемых больных выявлялись: морфологический маркер злокачественного роста (комбинация макро- и микросферолита с одинаковой степенью анизотропии (рис. 1а) – у 25 больных и маркер дегенеративно-дистрофического процесса (макросферолит со слабой анизотропией в комбинации с высокоанизотропным микросферолитом) – у 17 больных (рис. 1б) [6, 7].

Следует отметить, что макросферолит, формирующийся при краевой дегидратации сыворотки крови, является нормальной структурой. Он имеет однотипное морфологическое строение, т. к. его образуют физиологические молекулярные структуры (рис. 2а). У онкологических больных большинство морфотипов сыворотки крови имеет дегенеративные формы, т. к. они образуются аномальными макромолекулами, продуцируемыми опухолевыми клетками, а также структурами, появляющимися в крови больных в результате разрушительного действия лучевой терапии (рис. 2 б-е).

Из 42 больных после окончания лучевой или комбинированной терапии у 33 отмечен положительный эффект лечения, а у 9 больных на фоне проводимого лечения клинически наблюдался продолженный рост опухоли. При этом у семи из девяти больных (Т2N0M0 – 2 человека, Т3N0М0 – 2, Т3N2М0 – 1, Т4N0М0 – 1, Т4N2М0 – 1) морфологически (литос-система) выявлены особые микросферолиты, которые располагались изолированно (не в комбинации с макросферолитами). Эти микросферолиты характеризовались наличием волнистых структур (рис. 3а). Они имели четкие отличия от описанных нами ранее микросферолитов с зернистой структурой (рис. 3б), которые определялись в сыворотке крови как при онкопатологии, так и у больных с различными хроническими заболеваниями [6].

«Волнистые» микросферолиты появились в процессе лучевой терапии у шести больных при СОД 46 Гр, а у одного больного – при СОД 69 Гр. Следует отметить, что у пяти из семи больных, получивших лучевую терапию, появление морфологического маркера злокачественного роста (патологическая агрегация макро-, микросферолит) совпадало с появлением клинических признаков продолженного роста опухоли, а у двух больных маркер злокачественного роста определялся на 2 месяца раньше клинических признаков. При дальнейшем наблюдении за семью больными, у которых выявлялись «волнистые» микросферолиты, у пяти наступил летальный исход в течение первого года наблюдения.

У двух из девяти больных с клинической прогрессией новообразования (Т3N0М0) отсутствие «волнистых» микросферолитов мы объясняем тем, что появление этих микросферолитов имеет транзиторный характер, и оно, по-видимому, просто не совпало с моментом очередного взятия сыворотки крови для исследования.

Считаем, что выявленный с помощью метода краевой дегидратации сыворотки крови «волнистый» микросферолит является маркером прогрессии новообразования, структура которого отражает появление в крови больного качественно новых макромолекул, вырабатываемых доминирующим более злокачественным клоном опухолевых клеток.

Наличие маркера дегенеративно-дистрофических изменений у части больных раком гортани (39%) до начала терапии можно объяснить следующим:

- гибелью клеток опухоли вследствие апоптоза и некроза, из-за воздействия иммунологических факторов и недостаточного кровоснабжения. Известно, что доля некротизированных клеток растет по мере увеличения размеров опухоли;
- инвазия опухолевыми клетками происходит за счет деградации тканей, окружающих новообразование [1];
- длительным проведением больным противовоспалительной терапии по поводу хронического ларингита. Известно, что при раке любой локализации, в том числе и раке гортани, рост злокачественной опухоли протекает на фоне значительных изменений углеводного и белкового обмена, иммунологических, метаболических, гормональных нарушений. Все это отражается в морфологической картине сыворотки крови в виде морфотипов с признаками дистрофии и дегенерации.

Таким образом, новая диагностическая технология «литос-система», основанная на процессах самоорганизации биологических жидкостей, при исследовании сыворотки крови дает интегральную картину состояния гомеостаза организма больных раком гортани до начала и в процессе лечения, позволяет выявить маркер прогрессии новообразования в результате эволюционного преобразования клонов опухолевых клеток под влиянием лучевой терапии и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

Проведенное исследование открывает новые перспективы, касающиеся дальнейшего поиска признаков доклинической стадии злокачественного роста у больных с предраковыми заболеваниями гортани, выбора оптимального вида лечения больных раком гортани с минимальным риском возможной прогрессии новообразования, выявления причин возникновения злокачественного клона.

Литература
1. Ганцев Ш.Х., Хуснутдинов Ш.М. Патология и морфологическая характеристика опухолевого роста. М.: «Медицинское информационное агентство», 2003. 208 с.
2. Клочихин А.Л., Марков Г.И., Трофимов Е.И., Чернов Н.В. Ларингэктомия – клинические аспекты предшествующей трахеотомии // Вестник оториноларингологии. 2010. №1. – С. 21–25.
3. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 2000. 480 с.
4. Унгиадзе Г.В., Вакурова Е.С. Эндоскопическая диагностика раннего рака гортани // Сибирский онкологический журнал. 2010. Приложение №2. – С. 49–50.
5. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Морфология биологических жидкостей человека. Хризостом. М., 2001, 303 с.
6. Шатохина С.Н., Шабалин В.Н. Маркеры злокачественного роста в морфологической картине биологических жидкостей организма // Вопр. онкологии. Т. 56. №3. 2010. С. 293–300.
7. Шатохина С.Н., Шабалин В.Н. Динамика морфологических маркеров неоплазии и дегенерации в сыворотке крови онкологических больных // Мед. алфавит. Современная лаборатория. 2012. №2. С. 40–43.
8. Chow K.C., Chiou S.H., Ho S.P., Tsai M.H., Chen C.L., Wang L.S., Chi K.H. The elevated serum interleukin-6 correlates with the increased serum butyrate level in patients with nasopharyngeal carcinoma // Oncol. Rep. 2003. Vol. 1. №4. P. 813–819.
9. Dreyer T., Glanz Н. Laryngeal epithelial dysplasia vs. laryngeal intraepithelial neoplasia // Рathologe. 2004. №25 (1). P. 9–13.

Изучение механизмов опухоль-промоторного действия канцерогенов окружающей среды на модели культуры клеток

Необходимым элементом опухолевого процесса является стадия опухолевой промоции. Общепринято, что опухоль-промоторная стадия канцерогенеза обусловлена негенотоксическим действием, включающим: избирательную стимуляцию пролиферации инициированных клеток, блокирование в них апоптоза и нарушение межклеточных взаимодействий. Эти эффекты могут быть смоделированы в культуре клеток, что позволяет исследовать их независимо друг от друга и изучать механизм промоции в более простой системе, чем in vivo. Знание механизма промоторного действия важно как с позиций фундаментальных исследований, объясняющих негенотоксическое действие чужеродных веществ (ксенобиотиков), так и с позиций практической медицины, дающего основу для разработки методов профилактики канцерогенеза. К опухолевым промоторам и канцерогенами принадлежат основные загрязнители окружающей среды, такие как полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), хлорированные углеводороды. Эти соединения являются активаторами Ah рецептора, и предполагается, что стадия промоции реализуется благодаря активации Ah рецептора. В предыдущих исследованиях нами впервые в мире показано, что стимуляция пролиферации и нарушение межклеточных щелевых контактов (МЩК) в клеточной культуре при действии ПАУ обусловлено действием исходной неметаболизированной молекулой канцерогена и в некоторых случаях по механизму независимым от активации Ah рецептора. Это свидетельствует о существовании до настоящего времени неизвестного механизма действия канцерогенов. Целью данного проекта является дальнейшее изучение механизмов опухоль-промоторного действия ПАУ и хлорированным углеводородам. Задачами исследования - изучение механизмов стимуляции пролиферации, механизма активации антиапоптического транскрипционного фактора NF-кB и влияние на межклеточные взаимодействия в культурах клеток с различным уровнем экспрессии Ah рецептора. В механизме пролиферативного действия будут использованы близкие по структуре канцерогенные и неканцерогенные вещества, исследован эффект на активацию различных сигнальных путей (ERK1/2, JNK). Те же соединения будут использованы для изучения механизма активации антиапоптического транскрипционного фактора NF-kВ. Будет исследовано действие веществ на адгезивные межклеточные контакты, а также на экспрессию белков, образующих МЩК– коннексины. Наши предыдущие исследования показали, что механизм реализации промоции зависит от того, экспрессируют ли клетки-мишени Ah рецептор. Поэтому планируется также исследовать изменение экспрессии Ah рецептора, цитохрома Р450 на разной стадии опухолевой трансформации: нормальных эмбриональных фибробластах крысы, спонтанно иммортализованных и иммортализованных действием вируса Раушера и трансформированных действием канцерогена. Планируемая работа даст ответ на следующие вопросы: каков механизм пролиферативного действия соединений из ряда ПАУ и хлорированных углеводородов и на какой этап передачи митогенного сигнала направлено их действие и какова роль Ah рецептора в этом процессе? Какова зависимость «структура-эффект» для веществ, относящихся к классу ПАУ в активации пролиферации и активации транскрипционного фактора NF-kB? Сопоставляя данные по стимуляции пролиферации, активации NF-kB и ранее полученные по ингибированию МЩК определить общий ли механизм в запуске этих факторов промоции? Как влияют исследуемые вещества на адгезивные межклеточные контакты? Какова регуляция экспрессии, по сравнению с нормой, Ah рецептора, цитохрома Р450 и компонентов системы передачи индукционного сигнала в клетках различной степени трансформации, потенциальных объектов действия промоторов?

Аннотация к отчету по результатам реализации проекта:

В развитии опухолей определяется как минимум три стадий: инициация, промоция и прогрессия. Согласно современным представлениям промоторная стадия канцерогенеза обусловлена негенотоксическим действием, включающим: избирательную стимуляцию пролиферации инициированных клеток, блокирование в них апоптоза и нарушение межклеточных взаимодействий. Эти эффекты могут быть смоделированы в культуре клеток, что позволяет исследовать их независимо друг от друга и изучать механизм промоции в более простой системе, чем in vivo. Знание механизма промоторного действия важно как с позиций фундаментальных исследований, объясняющих негенотоксическое действие чужеродных веществ (ксенобиотиков), так и с позиций практической медицины, дающего основу для разработки методов профилактики канцерогенеза. К опухолевым промоторам и канцерогенами принадлежат основные загрязнители окружающей среды, такие как полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Эти соединения являются лигандами Ah рецептора. Для выяснения роли Ah рецептора в реализации эффектов, связанных с промоцией, мы изучали действие ПАУ на клетки экспрессирующие (Hep G2) и не экспрессирующие (Г27) Ah рецептор. В 2010г. планировалось исследовать действие ПАУ на пролиферативную активность и на функцию транскрипционного фактора NF-kB в клетках Hep G2 и Г27. Мы показали, что бензо/а/пирен и 3-метилхолантрен стимулировали пролиферацию в обоих исследованных типах клеток. Для выяснения механизма стимуляции пролиферации при действии ПАУ мы исследовали пути передачи митотического сигнала, определяя активацию циклина Е и МАР-киназы ERK1/2. Полученные данные свидетельствуют, что ПАУ стимулируют пролиферации по «классическому» пути через активацию ERK1/2 пути. Изучение действия бензо/а/пирена, 3-метилхолантрена и бета-нафтофлавона (промотор, не принадлежащий к классу ПАУ, но являющейся лигандм Ah рецептора) на функционирование NF-kB показало, что эти соединения активируют NF-kB в обоих типах клеток. Однако в клетках гепатомы Г27 активация NF-kB намного более сильна, чем в клетках Hep G2. Показано, что в пролиферирующих клетках активация NF-kB канцерогенными ПАУ слабее, чем в покоящихся клетках. Использование ингибитора основного пути активации NF-kB через киназу IKK - PS1145 - показал, что в клетках Hep G2 бензо/а/пирен активировал NF-kB через функционирование IKK, а в клетках гепатомы Г27 по пути, не связанным с активностью киназы IKK. Обсуждается мханизм более эффективной активации NF-kB в клетках, в которых экспрессии Ah рецептора нет. Другое заявленное направление исследования - изучение механизма промоции и прогрессии в трансформированных клетках и использование экспрессии Ah рецептора и Ah рецептор – зависимых генов в качестве маркеров дифференцировки и опухолевой прогрессии. По этому направленю исследования трансформированные бензо/а/пиреном эмбриональные фибробластоподобные клетки перевиты бестимусным мышам, появились опухоли на месте перевивки для дальнейшего перевода их в культуру и изучения.

Иммунотерапия

Благодаря развитию генетики, молекулярной биологии в онкологии разрабатываются и внедряются новые методы лечения, которые помогают бороться с разными видами и стадиями рака, даже с такими видами, при которых ранее прогноз был не очень хорошим. Иммунотерапия относится к таким современным методам. Мы побеседовали с врачом-онкологом Текеевой Асият Иссаевной и выяснили, в чем заключается суть иммунотерапии, при каких локализациях опухоли она показана и по какой схеме проводят лечение.

Расскажите, пожалуйста, как в целом развивалась онкология и как появилась иммунотерапия?

Опухолевые заболевания занимают 2 место в структуре общей заболеваемости по всему миру (на первом месте — сердечно-сосудистые заболевания). До недавнего времени лечение онкологических заболеваний ограничивалось химиотерапией и таргетной терапией:

1. Таргетная терапия — целенаправленная терапия, блокирует и уничтожает белковые компоненты опухоли;
2. Химиотерапия — применение цитостатиков, которые влияют на все клетки (опухолевые, здоровые), и уничтожают их.

Более 100 лет ученые пытались подтолкнуть иммунную систему к борьбе со злокачественными заболеваниями. И только в 2000-х годах, блокирование иммунных контрольных точек – оказалась эффективной при различных вариантах рака.

Иммунные контрольные точки являются специальными белками, которые действуют на иммунную систему как тормоз, позволяя иммунитету работать, когда нужно и сколько нужно.

Лечение с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек заставляет иммунную систему бороться с раковыми клетками. С того момента, как в 2011 году ингибиторы иммунных контрольных точек показали удивительный эффект при распространенной меланоме, исследования в этой области стали развиваться необыкновенно быстро, и на сегодняшний день иммунотерапия показала свою эффективность в лечении более 12 злокачественных заболеваний.

В чем отличие этих методов?

При химиотерапии высок риск побочных эффектов. В некоторых случаях мы вынуждены прерывать лечение, останавливаться на каком-то этапы: проводить терапию бесконечно невозможно.

Таргетная терапия имеет свои особенности: кардиотоксичность, кожная токсичность. Проводится более или длительно: до признаков непереносимости данного препарата, или до признаков прогрессирования заболевания, когда нужно искать другие методы лечения.

Прорывом в онкологии стала иммунотерапия. Об эффективности иммунотерапии говорят следующие данные: при меланоме 5-летняя выживаемость раньше составляла 15%. Сегодня, когда мы имеет возможность применять иммуноонкологические препараты, этот показатель равен 60%.

В чем заключается иммунотерапия?

Иммунотерапия — это противоопухолевое лечение, которое является методом не прямого воздействия на опухоль, а опосредованного , то есть через определенные звенья нашего иммунитета .

Ответ иммунной системы на опухоль представляет собой цепь реакций, где дефект одного звеньев блокирует весь цикл. Клетки опухоли экспрессируют антигены, которые в различной степени отличают опухоль от нормальной ткани, далее эти антигены захватываются и обрабатываются антигенпрезентирующими клетками (такими как дендритные клетки), далее антиген представляется (презентуется) клеткам иммунной системы, непосредственно Т- и В-лимфоцитам. Иммунная система узнает и отвечает на эти антигены, в особенности за счет выработки цитотоксических Т-клеточных антигенспецифических реакций и развития иммунологической памяти (благодаря этой функции при повторной встрече с антигеном, иммунные клетки уничтожают этот антиген). Цитотоксические эффекторные Т-клетки перемещаются к опухоли и атакуют клетки, экспрессирующие антиген.

Однако опухолевые клетки адаптируются и меняются путем своего естественного развития, чтобы ускользнуть от иммунного ответа. Это вторая проблема, которая активно изучается.

Кто снимает этот блок?

Анти PD-1, PDL-1, CTLA-4 ингибиторы — это группа иммуноонкологических препаратов, которые снимают блок с этого «рукопожатия». Передача сигнала, который подавляет активность T-лимфоцитов, прекращается. Иммунная система снова начинает распознавать и атаковать опухоль.

Какие иммуноонкологические препараты используются в России?

На сегодняшний день в арсенале онкологов имеется несколько иммуноонкологических препаратов: пембролизумаб, ипилимумаб , ниволумаб, атезолизумаб , дурвалумаб . Данные препараты воздействуют как минимум на 3 звена иммунной системы.

1-й препарат — ипилимумаб, инактивирует сигнальный путь CTLA-4 и активирует иммунную систему. Дендритная клетка (клетка, которая презентирует иммунным клеткам и поврежденные и/или опухолевые клетки) не может передать информацию лимфоциту , п отому что Т-лимфоцит сам содержит рецептор CTLA-4 и он за блокирован белком опухоли. Когда вводится препарат, блок снимается, то есть рецептор CTLA-4 уходит с лимфоцита, лимфоцит воспринимает информацию от дендритной клетки, видит , что эта клетка -атипичная/поврежденная , и ее уничтожает.

Следующий класс препарат ов — пембролизумаб /ниволумаб , действу ю т через PD-1 — рецептор запрограммированной клеточной гибели ( рецептор преждевременной гибели клеток ) . Опухолевая клетка экспрессирует лиганд PD - L 1 (реже PD - L 2). Взаимодействие рецептора PD -1 и опухолевого PD - L 1 приводит к «ускользанию» раковой клетки от Т-лимфоцита. Что же делать? Как заблокировать этот блок? Путем введения анти- PD -1 препаратов блокируем этот рецептор на поверхности Т-лимфоцита, либо путем введения анти- PD - L 1 препарата блокируем лиганд на опухолевой клетки. Происходит разрыв данной связи и лимфоцит «распознает» чужеродную клетку и инактивирует ее.

PDL-1, CTLA-4 могут применяться одновременно: это двойная иммунная блокада (ипилимумаб+ниволумаб) . Схема является очень эффективной при меланоме , раке почки и раке легкого .

3 сигнальный путь — MSI ( микросателлитная нестабильность ) . Суть в том, что в системе ДНК каждый день происходит более 10 млн мутаций. Эти мутации — поврежденные клетки, против которых работают наши иммунные клетки. Под действием экзогенных и эндогенные факторов происходит сбой в иммунной системе, и в геноме ДНК начинают скапливаться мутации . Это и есть микросателлиты – участки ДНК, которые повторяются в избыточном количестве . Накопление микросателлитов увеличивает опухолевую нагрузку. , и тем самым появляются антигены, которые запускают иммунный ответ. Этим объясняется уровень мутационной нагрузки – чем выше микросателлитная нестабильность ( MSI - High ), тем выше вероятность ответа опухолевого процесса на иммунотерапию.

Чаще всего микросателлитная нестабильность встречается при раке желудка, колоректальном раке, раке эндометрия.

Какой препарат в каких случаях применяется?

Иммунотерапия не может назначаться вслепую и всем подряд.

На сегодняшний день показаниями к иммунотерапии являются около 12 видом онкозаболеваний. Очень важными маркерами ответа на иммунотерапию являются экспрессия PDL-1 и н аличие микросателлитной нестабильности ( MSI - H ) .

Нет лабораторных и молекулярно-генетических методов определения чувствительности к какому-то конкретному препарату. При назначении руководствуемся клиническими рекомендациями, в которых прописано, в каком случае какой препарат назначать.

По какой схеме проводится иммунотерапия при меланоме?

При меланоме не требуется определения трех предикторных маркеров. Иммунотерапия назначается в послеоперационном периоде, когда есть пораженные лимфоузлы.

При 1 линии — когда пациент приходит на прием, процесс распространенный, имеются метастазы, лечения никакого не было, в том числе хирургического — назначаем 1 линию терапии. Это первая схема, которую он вообще получает. Предпочтительно назначать комбинацию ипилимумаб + ниволумаб, потому что эффективность этой комбинации препаратов значительно выше, чем ниволумаба в монорежиме.

А при других локализациях рака?

1. При колоректальном раке (прямой кишки, ободочной кишки, сигмовидной кишки,) определяем MSI. При наличии высокого уровня микросателлитной нестабильности, пациенту показана иммунотерапи я .
2. При раке легкого определение PDL-1 экспрессии необходимо для того, чтобы выбрать тактику. Если пациент ослабленный, у него небольшой объем поражения других органов и тканей, можем назначать препарата пембролизумаб в монорежиме . Если пациент в удовлетворительном состоянии и/или имеется большая опухолевая масса, возможно проведение комбинированной иммуно- химиотерапии, независимо от уровня PD - L1
3. При раке шейки матки, заболеваемость которой неуклонно растет с каждым годом , стандартом была химиотерапия или химиолучевая терапия. Сейчас мы можем использовать иммуноонкологический пепарат ( пембролизумаб ) во второй линии химиотерапии, при наличии экспрессии PD - L1.
4. Рак молочной железы (тройной негативный) — прогноз неблагоприятный при метастатических формах. Чаще болеют женщины от 28 до 40 лет. Ассоциирован с наследственным раком. Если у молодой женщины выявлен рак молочной железы тройной негативный подтип, необходимо провести иммуногистохимическое исследование для определени я экспрессии PD - L1 и полное геномное секвенирование на выявление мутации в гене BRCA 1/2. Говоря об иммунотерапии, в 1й линии иммунохимиотерапии проводится комбинация атезолизумаб с наб-паклитакселом.

Как проводят иммунотерапию?

Первое введение длится 1 час. Это время нужно, чтобы мониторировать и контролировать нежелательные явлениям , которые могут возникнуть.

Вторые и последующие курсы иммунотерапии — вводятся в течение 30 минут. После процедуры отпускаем домой. Если нужно наблюдение, оставляем на вторые сутки.

Никакой сопроводительной терапии не требуется , если нет показаний по данным клинико-лабораторного обследования . Более того, бесконтрольное применени е антиоксидантов снижает эффективность проводимого лечения (иммунотерапии).

Как определяется эффективность?

Оценка эффективности лечения проводится каждые 3 месяца при моноиммунотерапии; комбинированной иммуно-химиотерапии – оценка эффекта каждые 2 месяца. При назначении иммунотерапии и при оценке эффекта необходимо учитывать феномен « псевдопрогрессирования », при котором вследствие активизации иммунитет а, Т- лимфоциты «инфильтируют» раковые клетки, увеличивается количество Т-лимфоцитов, и, следовательно, объем(размеры) опухоли.

К первому контролю эффективности лечения, дифференциальную диагностику между псевдопрогрессированием и истинной прогрессией возможно провести, основываясь прежде всего на инструментальной картине, а также сопоставляя с клинической картиной, данными лабораторных обследований.

Какие методы диагностики используются?

Из инструментальных методов проводятся компьютерная томография органов грудной клетки , брюшной полости, малого таза или ПЭТ/КТ. ПЭТ/КТ — универсальный метод диагностики , незаменим при диссеминированном процессе.

Сколько проводить иммунотерапию?

При метастатическом онкологическом процессе, комбинированная иммунотерапия (Ипилимумаб+Ниволумаб) проводится до 4 курсов суммарно, далее продолжается в поддерживающем монорежиме (Ниволумаб) до прогрессирования заболевания или до признаков непереносимой токсичности.

После радикального хирургического вмешательства иммунотерапия в адъювантном (профилактическом) режиме показана в течение 1 года.

Применяется ли иммунотерапия при метастатической форме рака?

Да, конечно. Иммунотерапия проводится при метастатической форме колоректального рака, гепатоцеллюлярного рака,рака желудка, немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого, при раке головы и шеи, уротелиальном раке, Лимфоме Ходжкина, раке шейки матки, при меланоме, при тройном-негативном раке молочной железы, при почечно-клеточном раке.

В каких случаях не используется иммунотерапия?

Иммунотерапия на сегодняшний день не применяется при лечении первичных опухолей головного мозга, сарком мягких тканей, рака предстательной железы, гормончувствительных опухолей молочной железы, но несмотря на это, клинические исследования ведутся, и мы очень надеемся на позитивные результаты.

Как пациенты могут попасть к вам на консультацию?

Адрес: Московская область, г. Химки, ул. Панфилова 21/2, Клиник и Лядова.

Читайте также:

  
• В бурятском лагере Эдельвейс, где заболели дети, введен карантин
  
• Возбудители иммунодефицитов. Диагностика иммунодефицитов.
  
• Как выглядеть моложе? Друзья и враги нашего имиджа
  
• Инъекция склер - виды, диагностика, лечение
  
• Компьютеры против сонной болезни